南方周末特約撰稿 湯波

更多的臨床數(shù)據(jù)證明，基因療法有可能成為治愈重型β地中海貧血的新希望。

現(xiàn)年22歲的美國女孩萬達·西哈納（Wanda Sihanath）在孩提時代被確診患有β地中海貧血，她每個月需要接受一次輸血治療，如果不出意外，她終生都需要接受這種療法。2014年，西哈納接受了一種新的基因療法，醫(yī)生將來自西哈納自身的、經(jīng)過基因改造的造血干細胞移植回她的體內，很快產(chǎn)生了積極效果，西哈納已經(jīng)有4年不再依賴輸血治療了，而西哈納只是22名接受這種基因療法臨床試驗并得到顯著改善的患者之一。這項臨床試驗結果已發(fā)表在2018年4月份的《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

擺脫輸血治療

β地中海貧血癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳血液病，全球發(fā)病率在1/10萬人以上，已確診的患者約有28.8萬人。該病在歐洲希臘和土耳其等地中海地區(qū)的發(fā)病率較高，其他地區(qū)也有發(fā)病。根據(jù)癥狀輕重，β地中海貧血癥可以分為重型、中間型和輕型地中海貧血，其中重型地中海貧血患者如果不及時治療，會引起嚴重貧血，脾腫大和嚴重的骨骼畸形等癥狀，嚴重時危及生命。據(jù)2016年3月發(fā)布的《中國地中海貧血藍皮書》，我國重型和中間型地中海貧血患者在30萬人左右，“地貧”基因攜帶者超過3000萬人，涉及近3000萬家庭1億人口。

地中海貧血的主要病因是編碼血紅蛋白的基因發(fā)生突變。成人血紅蛋白由兩條α鏈珠蛋白和兩條β鏈珠蛋白聚合而成，而一旦編碼β鏈珠蛋白的兩個基因都發(fā)生突變，導致β鏈珠蛋白以及血紅蛋白合成不足，則引發(fā)β地中海貧血。

目前重型β地中海貧血主要治療手段是骨髓移植，需要找到配型一致的骨髓捐獻者，一般是同胞兄弟姐妹，但是也存在移植排斥反應等問題。如果沒有合格的骨髓供體，則需要終生輸血治療，患者一般需要一個月左右輸血一次，長期輸血治療則可能面臨輸血相關鐵毒性和感染等風險。

萬達·西哈納正是屬于重型β地中海貧血患者，她參與的這項基因治療臨床試驗由美國藍鳥生物（BluebirdBio）公司發(fā)起，在美國西北大學芝加哥Ann＆Robert H. Lurie兒童醫(yī)院血液學負責人亞歷克西斯·湯普森（Alexis Thompson）教授領導下進行。

這是一項國際多中心的臨床I/II期試驗，包括兩個獨立的臨床試驗，一個是2013年8月啟動、名為HGB-204的試驗，共招募了18名年齡在12-35歲之間的患者，在全球六個地點進行：美國4個中心，澳大利亞和泰國各1個中心；另一個HGB-205試驗包括4名患者，在巴黎Necker兒童醫(yī)院進行，旨在評估β地中海貧血基因治療方案LentiGlobin BB305的安全性和有效性。

藍鳥生物公司先從患者骨髓中分離出一種CD34陽性造血干細胞，利用一種病毒載體將正常的β鏈珠蛋白基因插入到患者的造血干細胞中，在實驗室篩選和培養(yǎng)這種基因改造過的干細胞，然后將其移植回患者體內。

這些受試的患者都是重型β地中海貧血患者，每年至少需要接受8次輸血治療，或者每年至少接受每公斤體重100毫升紅細胞的注射。在移植之前，患者均接受了化療，這是干細胞移植之前的標準程序。干細胞移植后，經(jīng)過15個月到42個月的后續(xù)觀察，共有15名患者完全擺脫輸血至少一年以上，萬達·西哈納是其中之一，已接近4年不需輸血，而另外7名患者的年平均輸血量則減少了70%以上，而且患者對這種基因改造的干細胞移植表現(xiàn)出較好的耐受性，所有不良反應都與化療相關，沒有出現(xiàn)與干細胞移植相關的嚴重不良反應。

這是基因治療領域又一項重大突破?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》還專門配發(fā)了由哈佛醫(yī)學院兒科副教授亞歷山德拉·比菲（Alessandra Biffi）博士撰寫的社論，她寫道，“這種潛在的治愈性治療以及其他β地中海貧血基因療法的大規(guī)?？尚行匝芯亢统杀竟芾恚瑸榛蛑委熃鐜砹肆钊伺d奮的挑戰(zhàn)?！?/p>

推進臨床試驗

不過，這只是早期臨床試驗結果，受試患者的觀察期并不長，而且前期的臨床試驗只是針對年齡在12-35歲之間的患者，而很多患者在12歲之前就已經(jīng)被確診。

好在藍鳥生物公司已經(jīng)啟動了該基因療法的兩項臨床III期試驗，分別于2016年7月和2017年7月啟動，共招募35名依賴輸血治療的重型β地中海貧血患者，受試者年齡則放寬到50歲之內，包括兒童和成年人，預計到2021年結束。后續(xù)的臨床試驗主要考察β地中海貧血基因治療方案LentiGlobin BB305的長期有效性，是否對12歲以下兒童和35歲以上的成年人的安全性和有效性，以及進一步觀察前期臨床試驗中的受試患者的療效是否可以持續(xù)，能持續(xù)多長時間。

早在2015年2月，藍鳥生物公司獲得了美國FDA的突破性藥物地位認證，一旦該公司的β地中海貧血基因治療方案LentiGlobin BB305臨床試驗獲得成功，將很快得到美國FDA的上市批準，成為第一種遺傳性血液病的基因治療產(chǎn)品。

不過，這一基因療法較高的成本則是患者必須面對的。因為該療法尚處于臨床早期，評估其治療費用還為時尚早。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的報告，目前已批準的干細胞移植治療癌癥的費用在35萬美元到80萬美元之間。2017年8月和10月，美國FDA批準了兩種分別治療急性淋巴白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤的嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T），前者治療費用為47.5萬美元，后者治療費用為37.5萬美元，而美國AveXis公司開發(fā)的I型脊髓性肌萎縮癥基因療法也正在進行臨床III期試驗，預計治療費用在70萬美元左右。

目前重型β地中海貧血可以通過輸血治療和排鐵治療得到有效的控制，不過據(jù)《中國地中海貧血藍皮書》顯示，傳統(tǒng)的終生輸血排鐵治療一生約需花費480萬元，約折合75萬美元。2016年英國一項研究報告顯示，英國重型β地中海貧血患者的50年輸血治療費用為72萬美元，與中國費用接近。如果藍鳥生物公司的β地中海貧血基因治療方案LentiGlobin BB305能通過一次性造血干細胞移植實現(xiàn)β地中海貧血的治愈或者大幅減少輸血次數(shù)，其療效和成本應該都具有較強的競爭力。

基因療法崛起

其實，早在2010年，《自然》雜志就報道了法國巴黎-笛卡爾大學的瑪麗娜·卡維扎娜-卡爾沃（Marina Cavazzana-Calvo）博士和菲利普·勒鮑奇博士（Philippe Leboulch）領導的國際團隊采用相同基因療法，成功讓一位18歲的男性重型β地中海貧血患者擺脫輸血治療3年以上，這是第一個通過基因治療取得良好療效的患者。不過，由于臨床樣本量較少，一些專家批評說，這是一起偶然事件，該基因療法是不可重復的。這一次更多的臨床數(shù)據(jù)證明基因療法有可能成為治愈重型β地中海貧血的新希望，卡爾沃和勒鮑奇均參與最近的臨床試驗，而且都是最近發(fā)布的《新英格蘭醫(yī)學雜志》論文的共同通訊作者。

LentiGlobin BB305除了治療β地中海貧血之外，還可以治療鐮刀型細胞貧血病。鐮刀型細胞貧血病是由于基因突變，引起構成血紅蛋白的β鏈珠蛋白中的一個氨基酸（N端第六個氨基酸從正常的谷氨酸變成纈氨酸）發(fā)生改變，結構變異的血紅蛋白因此喪失結合氧的能力，導致紅細胞變成鐮刀型，患者因此貧血，常有嚴重而劇烈的骨骼、關節(jié)和腹部疼痛的感覺，目前沒有治愈方法。據(jù)藍鳥生物公司在美國血液學會第59屆年會上公布了LentiGlobin基因治療用于嚴重鐮刀型細胞貧血病的臨床I/II期試驗初步結果。截止到2017年11月，已治療了10名患者，其中9名患者的初步數(shù)據(jù)已獲取，有2名患者在移植基因改造過的自體造血干細胞之后，體內產(chǎn)生了大量正常的抗鐮狀血紅蛋白。該臨床I/II期試驗預計到2020年8月結束，需要招募30名左右的嚴重鐮刀型細胞貧血病患者。研究人員希望LentiGlobin基因療法能大大緩解患者的疼痛感覺以及其他癥狀，并讓患者活得更久。

值得一提的是，中國、意大利和希臘等其他國家的科學家也在加快遺傳性血液病的基因治療研究。中國深圳市免疫基因治療研究院張隆基教授團隊已開發(fā)出治療重型β地中海貧血患者的基因療法，根據(jù)其在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫公布的臨床I/II期試驗方案，張隆基教授團隊計劃從2017年12月期開始到2020年底結束，共招募20名β地中海貧血患者，患者年齡4-70歲，以評估該基因療法的安全性和有效性。廣州南方醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院南方醫(yī)院李春富教授也正在開展類似的基因治療臨床試驗。

正如前面所提到的，近兩年來多項基因療法已獲準上市，基因療法正在成為治療一些遺傳病、癌癥等疾病的主要手段，基因治療時代似乎已經(jīng)到來。