張雙喜 陳小明 王維瓊

廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東佛山 528300

酒精性肝硬化（alcoholic Liver cirrhosis，ALC）是指長(zhǎng)期大量飲酒或酗酒所致的酒精性肝病的一種臨床表現(xiàn)。近年來(lái)，特別是南方地區(qū)，飲酒人群呈不斷上升之勢(shì)，長(zhǎng)期大量飲酒及嚴(yán)重酗酒者還可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死或肝功能衰竭；由于飲酒人群的不斷增加，我國(guó)酒精性肝硬化發(fā)生率也呈逐年上升的趨勢(shì)，據(jù)報(bào)道，酒精性肝硬化發(fā)病率占其他原因的肝硬化上升為24.0%[1-2]；而酒精性肝硬化失代償患者出現(xiàn)腹水最重要的原因之一，是肝細(xì)胞大量壞死纖維化，不能把食物中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有效轉(zhuǎn)化成人體需要的白蛋白，造成血清白蛋白下降，血清白蛋白/血清球蛋白比例倒置，最后引起腹水的形成。祖國(guó)醫(yī)學(xué)在肝病防治方面具有其特色之處，本研究以加味五子衍宗丸口服治療酒精性肝硬化失代償患者，觀察其對(duì)酒精性肝硬化失代償患者血清白蛋白、球蛋白及兩者之間比例的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 一般資料 選取2011年1月～2014年10月期間在廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院消化內(nèi)科住院的酒精性肝硬化失代償?shù)幕颊吖?6例納入統(tǒng)計(jì)。其中男44例，年齡38 ～ 73歲；平均年齡48.6歲，女22例，40 ～ 75歲，平均年齡49.6歲；使用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為兩組，治療組33例，其中男23例，年齡38～73歲，女10例，年齡41～74歲；病程3.3～9.8年；對(duì)照組33例，男21例，年齡41～72歲；女12例，年齡40～75歲，病程3～10年。兩組患者治療前的年齡、性別、體重、身高、酒精性肝硬化病程、肝功能、凝血功能等指標(biāo)之間經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALC的診斷符合2010年《酒精性肝病指南》有關(guān)酒精性肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）自愿加入本試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排出其他如病毒性、藥物性、自身免疫性等肝硬化失代償患者、血清白蛋白＜25g/L或＞35 g/L者、合并自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合癥及急性上消化道出血者。

1.2 方法

對(duì)照組：囑患者注意休息，高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食，口服葡醛內(nèi)酯0.2 tid、維生素C 0.2 tid、復(fù)方丹參片0.87 tid、螺內(nèi)酯20mg tid、速尿20mg bid等保肝護(hù)肝利尿藥。

治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予加味五子衍宗丸中藥內(nèi)服，所有患者每三個(gè)月定期復(fù)查肝功能，觀察兩組的2年內(nèi)患者血清蛋白變化情況。加味五子衍宗丸是筆者經(jīng)過(guò)多年臨床經(jīng)驗(yàn)擬定而成，具體組方為：五味子15g、車前子30g、菟絲子15g、赤芍20g、枸杞子 15g、覆盆子 30g、丹參 30g、棉陳 25g、甘草 5g、大黃 15g、虎杖 25g、澤瀉 30g。每日 1劑，水煎200mL分兩次口服。

1.3 觀察指標(biāo)

每3個(gè)月定期門診復(fù)查肝功能、血常規(guī)、腹部B超，比較兩組患者血清蛋白情況。

肝功能血清蛋白檢測(cè)儀器：東芝T TBA2000FR全自動(dòng)生化分析儀，試劑廠家：寧波美康生物科技有限公司；血清總蛋白：采用雙縮脲法；血清白蛋白及球蛋白：采用溴甲酚綠法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s ）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清白蛋白變化情況

經(jīng)過(guò)加味五子衍宗丸治療2年，治療組治療后血清白蛋白明顯增高，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.485，P＜0.05）。對(duì)照組治療后變化不明顯，治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.376，P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后血清球蛋白變化情況

治療組治療后血清球蛋白明顯降低，治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.152，P＜0.05）。對(duì)照組治療后變化不明顯，治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.735， P ＞ 0.05）。見(jiàn)表 2。

表1 兩組患者治療前后血清白蛋白變化情況比較（ ± s，g/L）

表1 兩組患者治療前后血清白蛋白變化情況比較（ ± s，g/L）

組別 對(duì)照組（n=33） 治療組（n=33）治療前 24.50±1.34 23.60±1.78治療后 24.80±1.35 31.02±1.83 t 0.376 1.485 P 0.862 0.000

表2 兩組患者治療前后血清球蛋白變化情況比較（ ± s，g/L）

表2 兩組患者治療前后血清球蛋白變化情況比較（ ± s，g/L）

組別 對(duì)照組（n=33） 治療組（n=33）治療前 46.20±1.14 45.60±1.28治療后 45.50±1.27 36.02±1.96 t 0.735 2.152 P 0.613 0.002

2.3 兩組患者治療前后血清白蛋白（A）/血清球蛋白（G）變化情況

治療組治療后A/G比例，明顯降低，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.956，P＜0.05）。對(duì)照組治療后變化不明顯，治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.482，P ＞ 0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 血清白蛋白（A）/血清球蛋白（G）（ ± s）

表3 血清白蛋白（A）/血清球蛋白（G）（ ± s）

組別 對(duì)照組（n=33） 治療組（n=33）治療前 0.53±0.05 0.52±0.04治療后 0.55±0.04 0.86±0.02 t 0.482 1.956 P 0.937 0.001

3 討論

酒精會(huì)導(dǎo)致肝病和肝硬化。飲酒導(dǎo)致的肝纖維化、肝硬化的機(jī)制包括細(xì)胞因子的作用，氧化應(yīng)激的發(fā)生以及乙醇的有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生[4]。無(wú)疑過(guò)量飲酒是導(dǎo)致酒精性肝病的重要原因[5]。近年有研究認(rèn)為：酒精（乙醇）對(duì)肝臟的損傷是多種機(jī)制綜合形成的結(jié)果：包括乙醇對(duì)肝細(xì)胞膜所造成的損傷；肝細(xì)胞不能氧化還原，脂肪酸、甘油三酯合成和堆積，可以形成脂肪肝，加上乳酸的形成增加，促進(jìn)膠原產(chǎn)物合成，造成纖維化形成；乙醇經(jīng)酶的作用轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛會(huì)對(duì)肝細(xì)胞造成多種毒性，包括肝細(xì)胞膜的損害、蛋白質(zhì)合成障礙，肝細(xì)胞出現(xiàn)炎癥變性壞死，導(dǎo)致酒精性肝炎的發(fā)生；由于乙醛會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞抗原改變，引起肝細(xì)胞自身免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞的損害；乙醇的高代謝還可以引起肝細(xì)胞缺氧，加重肝細(xì)胞的損害。

酒精性肝硬化是由于長(zhǎng)期大量飲酒或酗酒導(dǎo)致廣泛肝細(xì)胞炎癥、水腫，逐漸造成肝細(xì)胞變性、壞死，出現(xiàn)大量纖維化組織增生，形成肝細(xì)胞小結(jié)節(jié)，肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及肝小血管破壞變形，隨著這種損害越來(lái)越加重，最后導(dǎo)致肝硬化的形成；酒精性肝硬化早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為全身乏力、胃納差、上腹脹悶不舒、甚至腹瀉等消化道癥狀，如果失治或繼續(xù)大量飲酒，加重肝臟細(xì)胞及肝內(nèi)血管進(jìn)一步遭到損害，加重肝纖維化，出現(xiàn)失代償癥狀，表現(xiàn)為面色晦暗，全身皮膚、雙眼鞏膜黃染、腹脹腹痛、尿少而黃、納差等，出現(xiàn)肝掌、頸胸部蜘蛛痣、肝臟或大或小，脾臟增大、腹部膨隆，腹壁靜脈顯露，雙下肢水腫等體征，部分患者合并有酒精性腦病、酒精性心肌炎、慢性胰腺炎、酒精戒斷綜合征、消化道出血、肝性昏迷等特異性臨床表現(xiàn)，生化指標(biāo)出現(xiàn)血清白蛋白下降、血清球蛋白上升，血清白蛋白與血清球蛋白出現(xiàn)倒置，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肝纖維化等指標(biāo)的升高等。

酒精性肝硬化失代償屬于中醫(yī)“鼓脹”“積聚”“黃疸”等范疇，多因酒食不節(jié)、濕熱疫毒、情志所傷及他病如黃疸、脅痛等轉(zhuǎn)化而來(lái)。在肝硬化的病機(jī)中，其病位在肝，涉及脾、腎。情志不疏、肝氣郁結(jié)，氣機(jī)不暢，則血流瘀阻不通，日久造成氣滯血瘀，脈絡(luò)瘀阻而形成肝硬化；“肝木克脾土”，肝病傳脾，脾主運(yùn)化，升清降注，運(yùn)化失職，則水濕停阻中焦；“子病及母”，肝病反轉(zhuǎn)傷腎，腎主氣化，通調(diào)水道，氣化失職則水濕停滯，造成鼓脹及水腫的發(fā)生；寒濕阻遏，濕熱藴蒸以及氣機(jī)郁滯，膽失疏泄膽汁外泄肌膚，而發(fā)為黃疸，最終形成肝硬化一系列臨床癥狀。

古代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”、“五臟之傷，窮必及腎”。肝為將軍之官，以血為本，以氣為用，體陰而用陽(yáng)，需要?dú)庋餐︷B(yǎng)，脾胃功能失調(diào)，則不能化生水谷精微，氣血化生無(wú)源加上腎水不足導(dǎo)致肝木失去氣血濡養(yǎng)，造成肝氣有余，反轉(zhuǎn)橫逆侵犯脾胃、傷及腎氣，循環(huán)往復(fù)，最終造成肝陰不足；肝火旺而易升，肝陽(yáng)上亢也可造成肝陰不足，陰血虧虛，肝失所養(yǎng)。肝腎同源，盛衰互依，肝陰不足，日久必累及腎水，腎水不足，水不涵木則肝木失養(yǎng)，日久而漸成肝硬化。孫建光認(rèn)為：肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)是肝硬化的重要病機(jī)[6]。中醫(yī)藥認(rèn)為人體免疫功能低下是人體正氣不足造成，與腎功能不足，腎精虧損有關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：補(bǔ)腎中藥能改善人體的免疫功能，提高免疫力，通過(guò)補(bǔ)腎健脾等治法可以減輕肝功能損傷[7]。酒精性肝硬化在代償期實(shí)證居多，失代償期虛證居多，但不能截然分開(kāi)，氣結(jié)、血瘀、濕阻始終貫穿疾病的每一個(gè)階段，最終導(dǎo)致肝、脾、腎的功能障礙。本虛標(biāo)實(shí)是肝硬化基本病機(jī)，因此，中醫(yī)藥治療肝硬化始終是早期疏肝理氣、健脾祛濕、后期滋肝補(bǔ)腎、活血化瘀、利水消腫等，基于以上理論上的依據(jù)和臨床證據(jù)，本研究以扶正祛邪，標(biāo)本兼顧為法則組方加味五子衍宗丸，以五子衍宗丸為基本方，輔以丹參、赤芍、虎杖、大黃、綿陳、澤瀉等，經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐證明，具有滋肝養(yǎng)腎、活血化瘀、清熱解毒利水的作用。五子衍宗丸是唐代道教的《懸解錄》記錄的著名補(bǔ)腎良方。五子衍宗丸由五味子、枸杞子、菟絲子、覆盆子、車前子五味組成，具有填精補(bǔ)髓、疏利腎氣、種嗣衍宗作用[8]。臨床藥理研究表明五子衍宗丸有保護(hù)肝細(xì)胞功能的作用、能明顯防止肝臟及血清甘油三脂的升高，有效地防止脂肪肝的發(fā)生，還能明顯減少乙醇所致的肝壞死，促進(jìn)肝臟損傷的修復(fù)，保護(hù)肝功能的作用[9]；實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)五味子能夠顯著降低過(guò)氧化反應(yīng)，增加肝臟的抗氧化作用以及防止過(guò)量的自由基產(chǎn)生和堆積，且具有明顯的增強(qiáng)免疫功能作用，枸杞子能抑制肝臟中過(guò)氧化脂質(zhì)的形成，從而促進(jìn)肝細(xì)胞新生，發(fā)揮其對(duì)肝臟的保護(hù)作用[10-11]；丹參可以改善微循環(huán)、恢復(fù)肝細(xì)胞功能、減少肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)抗凝、抗炎和提高免疫功能等作用，起到抑制膠原產(chǎn)物合成、促進(jìn)膠原產(chǎn)物降解的目的[12]；制大黃具有活血化淤，疏通肝絡(luò)氣血；赤芍能改善肝臟微循環(huán)、抑制肝間質(zhì)細(xì)胞的增生及減輕肝臟炎癥反應(yīng)的作用[13]；茵陳具有保護(hù)肝細(xì)胞膜，防止肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及改善肝臟微循環(huán)，抑制葡萄糖醛酸酶活性，增強(qiáng)肝臟解毒的功能，藥理研究發(fā)現(xiàn)虎杖具有抗氧化應(yīng)激及抗炎作用[14-15]；澤瀉具有利水消腫的作用。

筆者近幾十多年來(lái)，運(yùn)用加味五子衍宗丸治療肝硬化失代償期及慢性重癥肝炎患者，臨床實(shí)踐證明，加味五子衍宗丸具有確切的抑制乙肝病毒復(fù)制、緩解和逆轉(zhuǎn)肝纖維化、護(hù)肝降酶退黃等作用[16-17]。本研究表明，加味五子衍宗丸治療酒精性肝硬化腹水能夠疏通肝臟血液循環(huán)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，黃疸消退、從而促使肝纖維化緩解，甚至逆轉(zhuǎn)，提高血清白蛋白、降低血清球蛋白水平，逆轉(zhuǎn)A/G比例，最終達(dá)到緩解臨床癥狀，提高生存率，改善生活質(zhì)量；對(duì)于其他原因如病毒、藥物、免疫等引起的肝硬化失代償期的患者，也存在同樣的治療作用，而對(duì)于其能提高患者血清白蛋白，降低球蛋白水平是否提示加味五子衍宗丸具有促進(jìn)正常肝細(xì)胞再生能力，還需要得到病理細(xì)胞學(xué)的證實(shí)確定，因此，值得臨床進(jìn)一步研究和探討。

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