杜升華，周吉，江國防

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鄰亞甲基醌和3-氯吲哚啉酮[4+1]環(huán)加成合成螺環(huán)吲哚啉酮

杜升華1, 2，周吉2，江國防2

(1. 湖南化工研究院有限公司，湖南 長沙，410014；2. 湖南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長沙，410082)

以3-氯吲哚啉酮與鄰亞甲基醌中間體為原料，在堿性條件下通過Michael加成/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，高收率、高非對映選擇性地構(gòu)建雙雜環(huán)螺環(huán)化合物。其中，鄰亞甲基醌中間體通過磺?；〈椒釉跓o機(jī)堿作用下原位生成獲得，在溫和、簡易操作條件下與3-氯吲哚啉酮作用一步制備含有苯并呋喃和吲哚啉酮這2種重要雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物。通過條件篩選，在最優(yōu)條件下獲得目標(biāo)產(chǎn)物。為了驗(yàn)證此方法的實(shí)用性，進(jìn)行克級規(guī)模試驗(yàn)。研究結(jié)果表明：在最優(yōu)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物收率高達(dá)92%，非對映選擇性r大于20:1；擴(kuò)大底物用量，收率和非對映選擇性仍很高；此方法普適性廣，對于多種類型的磺?；〈椒右约斑胚徇孜锿瑯舆m用。

3-氯吲哚啉酮；鄰亞甲基醌中間體；Michael加成/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)；螺環(huán)吲哚啉酮化合物

含有吲哚啉酮模塊的螺環(huán)產(chǎn)物由于其在天然產(chǎn)物和化學(xué)中間體合成中的重要作用，近年來受到了人們的青睞[1?3]。許多生物活性分子含有這種骨架結(jié)構(gòu)并顯示出多種多樣的生物活性，如圖1中化合物A具有良好的抗細(xì)菌活性[4]，化合物B是一類重要的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[5]，而化合物C則具有抗腫瘤活性[6]。基于含有吲哚啉酮模塊的螺環(huán)產(chǎn)物的重要性，迫切需要發(fā)展高效、溫和的方法以構(gòu)建這種骨架結(jié)構(gòu)。3-氯吲哚啉酮由于其在特定條件下容易異構(gòu)從而同時具有親電與親核性，因此，其被廣泛應(yīng)用于各類取代以及加成反應(yīng)中以構(gòu)建具有吲哚啉酮骨架結(jié)構(gòu)的衍生物[7?9]。近年來，LI等[10]運(yùn)用3-氯吲哚啉酮構(gòu)建螺環(huán)吲哚啉酮并取得了一系列成果。鄰亞甲基醌中間體是一類化學(xué)性質(zhì)極其活潑的去芳香性反應(yīng)中間體，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、藥物化學(xué)和材料化學(xué)中。該中間體由于其結(jié)構(gòu)特殊，存在電荷分離的極限共振式，在熱力學(xué)驅(qū)動力下，利于恢復(fù)芳香性而具有較高的反應(yīng)活性，能夠與各種取代的烯烴發(fā)生分子間Diels-Alder反應(yīng)、與各種親核試劑發(fā)生親核加成和環(huán)化反應(yīng)[11?16]以及自身聚合反應(yīng)，生成含各種取代基的雜環(huán)化合物，這些化合物在天然產(chǎn)物的合成中具有重要作用[17?19]。CAO 等[20?26]對吲哚相關(guān)雜環(huán)化合物的合成進(jìn)行了研究，本文作者在此基礎(chǔ)上運(yùn)用堿性條件下原位生成的鄰亞甲基醌中間體與3-氯吲哚啉酮發(fā)生Michael加成/環(huán)化串聯(lián)的[4+1]環(huán)加成反應(yīng)，以高收率高非對映選擇性地構(gòu)建同時含有苯并呋喃與吲哚啉酮骨架結(jié)構(gòu)的雙雜環(huán)螺環(huán)產(chǎn)物。

圖1 具有生物活性的螺環(huán)吲哚啉酮分子

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)原理

運(yùn)用原位生成的鄰亞甲基醌中間體與3-氯吲哚啉酮反應(yīng)構(gòu)建螺環(huán)吲哚啉酮產(chǎn)物的原理如圖2所示?；酋；〈椒釉跓o機(jī)堿作用下原位生成鄰亞甲基醌中間體，其與3-氯吲哚啉酮底物發(fā)生Michael加成/環(huán)化串聯(lián)的[4+1]環(huán)加成反應(yīng)，從而高收率、高非對映選擇性地構(gòu)建含有雙雜環(huán)的螺環(huán)產(chǎn)物。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

以5-甲氧基-2-[苯基(磺?；?甲基]-苯酚(1a)與3-氯吲哚啉酮(2a)為模型底物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)方程式為

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。在空氣中，向反應(yīng)瓶中依次加入磺酰烷基取代苯酚1，3-氯吲哚啉酮2，碳酸鈉以及1,2-二氯乙烷(DCE)，置于溫度為50 ℃的水浴鍋中反應(yīng)36~72 h，利用薄層色譜分析法檢測反應(yīng)完全之后進(jìn)行柱層析分離。在所用淋洗液中，乙酸乙酯與石油醚體積比為2:1。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，將油泵抽干后即得目標(biāo)螺環(huán)產(chǎn)物6-甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3′-吲哚啉]-2′-酮(3aa)。

1.3 分析儀器

分析儀器為：BRUKER DRX 400核磁儀；Applied Biosystems Mariner System 5303 HRMS。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

首先，以碳酸鉀為堿，在二氯甲烷中，于室溫下反應(yīng)36 h，以39%的分離收率以及非對映異構(gòu)體比例r1:1獲得目標(biāo)產(chǎn)物螺環(huán)吲哚啉酮3a。當(dāng)選用堿性較強(qiáng)的碳酸銫以及氫氧化鈉時，體系較雜且非對映選擇性差，但使用碳酸鈉時非對映異構(gòu)體比例r能達(dá)到12:1，因此，選取碳酸鈉為最佳堿。當(dāng)溫度升高至40 ℃時，產(chǎn)物非對映選擇性r大于20:1。隨后，在40 ℃篩選一系列常用有機(jī)溶劑，在甲苯、乙腈以及氯代溶劑中，非對映選擇性r都大于20:1，但甲苯和乙腈中反應(yīng)活性不太理想，因此，選擇沸點(diǎn)較高的1,2二氯乙烷作為最佳溶劑進(jìn)一步篩選。繼續(xù)提高溫度，發(fā)現(xiàn)當(dāng)溫度高于50 ℃時，非對映選擇性r變小而且反應(yīng)體系較雜，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物分離收率低，在50 ℃能得到最高的分離收率95%以及非對映異構(gòu)體比例r大于20:1。因此，最優(yōu)條件為：以DCE為溶劑在50 ℃反應(yīng)36 h。

圖2 運(yùn)用原位生成的鄰亞甲基醌中間體與3-氯吲哚啉酮反應(yīng)構(gòu)建螺環(huán)吲哚啉酮產(chǎn)物的原理

Fig. 2The principle of usinggenerated-quinone methides intermediates to react with 3-chloroindolinone to construct spirocyclic porphyrinone products

2.2 磺?；〈椒拥孜锿卣?/h3>

在確定了最佳條件后，對反應(yīng)底物中的磺酰基取代苯酚底物1的范圍進(jìn)行拓展，如圖3所示。首先，對磺?；〈椒悠S位上的不同取代芳基進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不論是電子效應(yīng)還是位阻效應(yīng)對反應(yīng)的影響都很小，最終都能高產(chǎn)率的得到對應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物3aa，3ba，3ca，3da，3ea，3fa和3ga。隨后，改變苯酚骨架結(jié)構(gòu)分別為萘酚底物1h以及雙甲氧基取代底物1i，反應(yīng)能正常進(jìn)行，并以高收率和高非對映選擇性獲得對應(yīng)產(chǎn)物3ha和3ia。但在苯酚苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)后時反應(yīng)基本不能發(fā)生，其原因可能是當(dāng)苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)后不利于鄰亞甲基醌中間體生成，導(dǎo)致無法獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

2.3 3-氯吲哚啉酮底物拓展

為了進(jìn)一步考察底物的普適性，對反應(yīng)底物中的3-氯吲哚啉酮底物2的底物范圍進(jìn)行拓展，如圖4所示。首先，在吲哚5位分別引入給電子基團(tuán)甲基和吸電子基團(tuán)溴和氯，反應(yīng)都能順利進(jìn)行并獲得較高收率和高非對映選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物(3ab，3ac和3ad)。同樣，在吲哚4位以及6位引入吸電子的鹵素原子，也能獲得目標(biāo)產(chǎn)物(3ae，3af，3ag和3ah)。最后，同時變化磺?；〈椒拥孜锖?-氯吲哚啉酮底物取代基，不同底物也可以成功組合反應(yīng)，以中等到較高的收率獲得螺環(huán)吲哚啉酮3bf和3ih。需指出的是：在這些底物中，鹵素的引入為進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)化提供了可能的反應(yīng)位點(diǎn)。但由于化合物2本身性質(zhì)較活潑，導(dǎo)致其他強(qiáng)吸電子基團(tuán)和給電子基團(tuán)取代的底物和7位取代的底物目前無法合成。

2.4 克級規(guī)模試驗(yàn)

當(dāng)使用模型底物1a(1.326 g, 3.6 mmol)和2a (0.503 g, 3.0 mmol)反應(yīng)時，同樣能以92%的收率和大于20:1的非對映選擇性獲得對應(yīng)螺環(huán)吲哚啉酮產(chǎn)物3aa (0.947 g)。

2.5 產(chǎn)物3aa相對構(gòu)型的確定

將10 mg產(chǎn)物3aa溶于0.5 mL二氯甲烷和0.5 mL甲苯混合溶劑中，向其中緩慢加入5 mL正己烷，完畢后將體系靜置于陰涼處，4 d后析出透明針狀固體。通過單晶衍射分析確定3aa相對構(gòu)型如圖6所示，其對應(yīng)的CCDC編號為1487826，具體晶體參數(shù)可通過網(wǎng)址www.ccdc.com.ac.uk/data_request/cif免費(fèi)獲得。

表1 條件優(yōu)化

a. 反應(yīng)條件：磺酰烷基取代苯酚1a(0.24 mmol)，3-氯吲哚啉酮2a(0.20 mmol)，堿(0.48 mmol)，溶劑(3.0 mL)，36 h；b.據(jù)1H NMR分析確定；c. 分離后的產(chǎn)率；d. 反應(yīng)時間為12 h。

圖3 磺?；〈椒拥孜锿卣?/p>

2.6 反應(yīng)機(jī)理

以模型底物反應(yīng)為例，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出可能的反應(yīng)機(jī)理為：首先，在無機(jī)堿作用下，吲哚啉酮2a異構(gòu)為烯醇式對原位生成的鄰亞甲基醌中間體進(jìn)行共軛加成得到中間體I，緊接著發(fā)生親核取代反應(yīng)實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)，得到目標(biāo)產(chǎn)物螺環(huán)吲哚啉酮3aa。凈結(jié)果為[4+1]環(huán)加成反應(yīng)。

2.7 產(chǎn)物數(shù)據(jù)表征

1) 6-甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3aa)：65 mg，收率為95%，淺黃色固體，熔點(diǎn)為108~109oC，比移值f(即組分的遷移距離與展開劑的遷移距離之比)為0.60 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.68(單峰，1H)，7.54(雙峰，耦合常數(shù)=7.4 Hz，1H)，7.29(td峰，耦合常數(shù)分別為7.7 Hz和1.1 Hz，1H)，7.22~7.10(多重峰，4H)，7.00(td峰，耦合常數(shù)分別為7.9 Hz和1.1 Hz，3H)，6.69(雙峰，耦合常數(shù)=7.8 Hz，1H)，6.59(雙峰，耦合常數(shù)=2.2 Hz，1H)，6.55(dd峰，耦合常數(shù)=8.2，2.3 Hz，1H)，5.09(單峰，1H)，3.82(單峰，3H)。

13C NMR(100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為175.0，161.5，161.2，141.4，135.2，130.6，128.9，128.6，128.3，128.0，125.2，124.4，123.2，119.9，110.4，107.3，96.8，91.8，58.5和55.6。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C22H18NO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為344.120 8，在相對分子質(zhì)量為344.120 7處找到實(shí)際峰。

圖4 3-氯吲哚啉酮底物的拓展

圖5 克級規(guī)模試驗(yàn)

2) 6-甲氧基-3-(4-甲基苯基)-3H-螺環(huán)[苯并呋 喃-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ba)：70 mg，收率為97%，白色固體，熔點(diǎn)為98~99℃，f為0.65 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.64(單峰，1H)，7.53(雙峰，耦合常數(shù)=7.4 Hz，1H)，7.29(三重峰，耦合常數(shù)=7.7 Hz，1H)，7.13(三重峰，耦合常數(shù)=7.5 Hz，1H)，7.04~6.93(多重峰，3H)，6.90(雙峰，耦合常數(shù)=8.0 Hz，2H)，6.69(雙峰，耦合常數(shù)=7.8 Hz，1H)，6.63~6.47(多重峰，2H)，5.06(單峰，1H)，3.82(單峰，3H)，2.24(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為174.9，161.5，161.1，141.3，137.6，132.0，130.6，129.0，128.8，128.7，125.2，124.5，123.2，120.1，110.3，107.2，96.8，91.8，58.2，55.6和21.1。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C23H20NO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為358.136 5，在相對分子質(zhì)量為358.136 2處找到實(shí)際峰。

圖6 產(chǎn)物3aa相對構(gòu)型的確定

圖7 反應(yīng)機(jī)理

3) 6-甲氧基-3-(3-甲基苯基)-3H-螺環(huán)[苯并呋喃- 2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ca)：70 mg，收率為97%，無色油狀液體，f為0.65(正己烷與乙酸乙酯體積比為 2:1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.60(單峰，1H)，7.53(雙峰，耦合常數(shù)= 7.4 Hz，1H)，7.29(三重峰，耦合常數(shù)=7.7 Hz，1H)，7.14(三重峰，耦合常數(shù)=7.5 Hz，1H)，7.08~6.96(多重峰，3H)，6.85(單峰，1H)，6.78(雙峰，=7.1 Hz，1H)，6.70(雙峰，=7.8 Hz，1H)，6.67~6.50(多重峰，2H)，5.06(單峰，1H)，3.82(單峰，3H)，2.19(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為174.7，161.5，161.1，141.3，137.9，135.1，130.6，129.5，128.7，128.7，128.1，126.0，125.3，124.5，123.2，120.0，110.2，107.3，96.8，91.8，58.5，55.6和21.4。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C23H20NO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為358.136 5，在相對分子質(zhì)量為358.136 6處找到實(shí)際峰。

4) 6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3da)：70 mg，收率為94%，橙色油狀液體，f為0.45(正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.73(單峰，1H)，7.53(雙峰，耦合常數(shù)=7.4 Hz，1H)，7.29(三重峰，=7.7 Hz，1H)，7.13(三重峰，=7.5 Hz，1H)，6.95(dd峰，=15.3，8.4 Hz，3H)，6.74~6.62(多重峰，3H)，6.62-6.48(多重峰，2H)，5.04(單峰，1H)，3.82(單峰，3H)，3.69(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為 175.0，161.4，161.1，159.2，141.3，130.6，130.0，128.6，126.9，125.1，124.5，123.2，120.3，113.7，110.3，107.2，96.8，91.8，57.9，55.6和55.1。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C23H20NO4[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為374.1314，在相對分子質(zhì)量為374.131 2處找到實(shí)際峰。

5) 6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-3H-螺環(huán)[苯并呋喃- 2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ea)：72 mg，收率為96%，無色油狀液體，f為0.55 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2:1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.78(單峰，1H)，7.55 (雙峰，耦合常數(shù)=7.5 Hz，1H)，7.33(三重峰，耦合常數(shù)=7.6 Hz，1H)，7.11(三重峰，耦合常數(shù)=7.6 Hz，1H)，6.85(dd峰，耦合常數(shù)分別為=15.3，8.6 Hz，3H)，6.72~6.60(多重峰，3H)，6.62~6.48(多重峰，2H)，5.08(單峰，1H)，3.85(單峰，3H)，3.73(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為175.2，161.3，161.2，159.1，141.5，130.5，130.2，128.4，126.7，125.0，124.4，123.1，120.2，113.4，110.1，107.1，96.6，91.7，57.9，55.6和55.2。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C23H20NO4[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為374.131 4，在相對分子質(zhì)量為374.131 8處找到實(shí)際峰。

6) 6-甲氧基-3-(4-三氟甲基苯基)-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3fa)：73 mg，收率為90%，白色固體，熔點(diǎn)為65~66℃，f為0.65 (正己烷與乙酸乙酯體積比為2/1)。1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.54 (單峰，1H)，7.50~7.39(多重峰，3H)，7.33(三重峰，耦合常數(shù)=7.7 Hz，1H)，7.16(三重峰，耦合常數(shù)=7.7 Hz，3H)，6.96(雙峰，耦合常數(shù)= 8.1 Hz，1H)，6.72(雙峰，耦合常數(shù)=7.8 Hz，1H)，6.64-6.52(多重峰，2H)，5.14(單峰，1H)，3.83(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為174.2，161.5，161.5，141.0，139.6，130.9，130.3，130.0，129.4，128.2，125.2(四重峰，耦合常數(shù)= 3.7 Hz)，125.1，124.5，123.5，119.1，110.4，107.6，96.9，91.4，58.2和55.6。

19F NMR (376 MHz，CDCl3)化學(xué)位移為?62.57。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C23H17F3NO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為412.1082，在相對分子質(zhì)量為412.108 1處找到實(shí)際峰。

7) 3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ga)：71 mg，收率為97%，白色固體，熔點(diǎn)120~121℃，f為0.70 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.76(單峰，1H)，7.53(雙峰，耦合常數(shù)=7.4 Hz，1H)，7.30(三重峰，耦合常數(shù)=7.7 Hz，1H)，7.14(三重峰，=7.6 Hz，1H)，7.04~6.92(多重峰，3H)，6.85(三重峰，耦合常數(shù)=8.6 Hz，2H)，6.71 (雙峰，耦合常數(shù)= 7.8 Hz，1H)，6.63~6.50(多重峰，2H)，5.06(單峰，1H)，3.82(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為174.8，162.5(雙峰，耦合常數(shù)C-F=245.0 Hz)，161.4，161.3，141.2，130.9(雙峰，耦合常數(shù)C-F=3.2 Hz)，130.8，130.6(雙峰，耦合常數(shù)C-F=8.1 Hz)，128.4，125.1，124.5，123.4，119.8，115.2(雙峰，耦合常數(shù)C-F= 21.2 Hz)，110.3，107.4，96.8，91.7，57.8和55.6。

19F NMR (376 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移為?114.14。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C22H17FNO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為362.111 4，在相對分子質(zhì)量為362.111 3處找到實(shí)際峰。

8) 3'-苯基-3'H-螺環(huán)[吲哚啉-3,2'-萘酚[1,2-b]呋喃]-2-酮(3ha)：68 mg，收率為94%，黃色固體，熔點(diǎn)為165~166oC，f為0.75 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為8.01 (td峰，耦合常數(shù)分別為=7.1，3.6 Hz，1H)，7.92(單峰，1H)，7.90~7.83(多重峰，1H)，7.55~7.44(多重峰，4H)，7.25~7.13(多重峰，6H)，7.10(dd峰，耦合常數(shù)分別為9.5 Hz和5.5 Hz，1H)，7.04(dd峰，耦合常數(shù)分別為7.7 Hz和1.5 Hz，2H)，6.64(三重峰，耦合常數(shù)= 7.3 Hz，1H)，5.34(單峰，1H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為174.7，155.9，141.3，135.6，134.7，130.6，129.4，129.1，128.4，128.0，128.0，126.4，125.8，124.4，123.3，122.5，121.8，121.5，121.0，120.7，110.5，91.6和60.0。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C25H18NO2[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為364.125 9，在相對分子質(zhì)量為364.125 8處找到實(shí)際峰。

9) 5,6-雙甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ia)：69 mg，收率為92%，黃色固體，熔點(diǎn)為134~135 ℃，f為0.45 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.72 (單峰，1H)，7.55 (雙峰，耦合常數(shù)=7.4 Hz，1H)，7.31(三重峰，耦合常數(shù)=7.7 Hz，1H)，7.24~7.11(多重峰，4H)，7.04(雙峰，耦合常數(shù)=6.7 Hz，2H)，6.69(dd峰，耦合常數(shù)分別為17.3 Hz和7.4 Hz，3H)，5.14(單峰，1H)，3.90(單峰，3H)，3.80(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為176.8，156.3，152.1， 146.2，143.1，137.2，132.5，130.8，130.7，130.3，129.9，126.3，125.1，119.6，112.2，110.8，97.3，93.4，61.4，58.8和58.0。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C23H20NO4[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為374.131 4，在相對分子質(zhì)量為374.131 4處找到實(shí)際峰。

10) 6-甲氧基-5'-甲基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃- 2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ab)：65 mg，收率為90%，無色油狀液體，f為0.55 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.70(單峰，1H)，7.43(雙峰，耦合常數(shù)=7.4 Hz，1H)，7.18(三重峰，耦合常數(shù)=7.7 Hz，1H)，7.10(三重峰，耦合常數(shù)=7.5 Hz，1H)，7.09~6.92(多重峰，3H)，6.88(單峰，1H)，6.78(雙峰，耦合常數(shù)=7.1 Hz，1H)，6.68(雙峰，耦合常數(shù)=7.8 Hz，1H)，6.59~6.48(多重峰，2H)，5.06(單峰，1H)，3.82(單峰，3H)，2.26(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3) 化學(xué)位移分別為172.8，161.6，161.8，143.9，135.8，130.4，130.0，129.7，128.7，126.5，125.4，124.5，123.1，119.8，110.0，107.3，96.9，91.7，58.8，55.5和21.0。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C23H20NO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為358.136 5，在相對分子質(zhì)量為358.136 6處找到實(shí)際峰。

11) 5'-溴-6-甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ac)：80 mg，收率為95%，紅色油狀液體，f為0.60 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.26(單峰，1H)，7.30(雙峰，耦合常數(shù)=8.5 Hz，1H)，7.24~7.12(多重峰，4H)，7.05(dt峰，耦合常數(shù)分別為13.3 Hz和10.6 Hz，3H)，6.69(雙峰，耦合常數(shù)=7.8 Hz，1H)，6.59(雙峰，耦合常數(shù)= 2.0 Hz，1H)，6.56(dd峰，耦合常數(shù)分別為8.5 Hz和2.0 Hz，1H)，5.58(單峰，1H)，3.80(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為174.2，162.7，162.1，142.9，136.4，132.8，131.9，129.1，128.0，128.0，127.5，125.0，120.1，119.5，108.9，108.0，96.6，92.1，55.5和54.6。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C22H17BrNO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為422.031 4，在相對分子質(zhì)量為422.031 5處找到實(shí)際峰。

12) 5'-氯-6-甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃- 2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ad)：71 mg，收率為94%，白色固體，熔點(diǎn)為133~134℃，f為0.50 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為8.06(單峰，1H)，7.51(雙峰，耦合常數(shù)=1.9 Hz，1H)，7.25(雙峰，耦合常數(shù)=2.0 Hz，1H)，7.21~7.11(多重峰，3H)，7.04~6.92(多重峰，3H)，6.65~6.49(多重峰，3H)，5.05(單峰，1H)，3.82(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為174.8，161.3，139.8，134.9，130.6，130.4，128.9，128.4，128.4，128.1，125.3，124.8，119.5，111.6，107.5，96.8，91.6，58.6和55.6。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C22H17ClNO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為378.081 9，在相對分子質(zhì)量為378.082 1處找到實(shí)際峰。

13) 4'-氟-6-甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃- 2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ae)：68 mg，收率為94%，黃色固體，熔點(diǎn)為77~78℃，f為0.65 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.65(單峰，1H)，7.29(td峰，耦合常數(shù)分別為 8.2 Hz和5.5 Hz，1H)，7.23~7.14(多重峰，3H)，7.10~7.04(多重峰，2H)，7.00(雙峰，耦合常數(shù)=8.2 Hz，1H)，6.83(三重峰，耦合常數(shù)=8.8 Hz，1H)，6.59(三重峰，耦合常數(shù)=3.9 Hz，1H)，6.58~6.52(多重峰， 1H)，6.50(雙峰，耦合常數(shù)=7.8 Hz，1H)，5.36 (雙峰，耦合常數(shù)=12.9 Hz，1H)，3.82(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為174.0，161.4，159.8(雙峰，耦合常數(shù)C-F=252.7 Hz)，143.1(雙峰，耦合常數(shù)C-F=7.9 Hz)，135.1，132.8(雙峰，耦合常數(shù)C-F=3.8 Hz)，129.1，128.4，128.0，125.3，119.7，114.1，114.0，110.8(雙峰，耦合常數(shù)C-F=19.9 Hz)，107.4，106.5，106.5，96.8，91.0和55.6。

19F NMR (376 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移為?116.15。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C22H17FNO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為362.111 4，在相對分子質(zhì)量為362.111 5處找到實(shí)際峰。

14) 4'-溴-6-甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃- 2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3af)：80 mg，收率為95%，橙色油狀液體，f為0.60 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.36(單峰，1H)，7.30~7.26(多重峰，1H)，7.18(tt峰，耦合常數(shù)分別為8.0 Hz和4.0 Hz，4H)，7.08~6.98(多重峰，3H)，6.67(雙峰，耦合常數(shù)=7.7 Hz，1H)，6.62(雙峰，耦合常數(shù)=2.1 Hz，1H)，6.56(dd峰，耦合常數(shù)分別為8.3 Hz和2.2 Hz，1H)，5.60(單峰，1H)，3.83(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為173.8，161.7，161.1，143.0， 135.4，133.1，131.9，129.1，128.3，128.0，127.2，125.2，120.1，119.5，109.3，107.3，96.6，92.3，55.6和54.6。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C22H17BrNO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為422.031 4，在相對分子質(zhì)量為422.031 7處找到實(shí)際峰。

15) 6'-溴-6-甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3'吲哚啉]-2'-酮(3ag)：78 mg，收率為93%，淺紅色固體，熔點(diǎn)為105~106 ℃，f為0.85 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.88(單峰，1H)，7.40(雙峰，耦合常數(shù)=8.0 Hz，1H)，7.32~7.26(多重峰，1H)，7.23~7.12(多重峰，3H)，7.00(三重峰，耦合常數(shù)=7.2 Hz，3H)，6.87(雙峰，耦合常數(shù)=1.3 Hz，1H)，6.62~6.50(多重峰，2H)，5.05(單峰，1H)，3.82(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為176.6，163.2，163.2，144.4，136.8，130.8，130.3，130.0，129.5，128.2，127.7，127.2，126.2，121.4，115.8，109.4，98.7，93.2，60.4和57.5。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C22H17BrNO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為422.031 4，在相對分子質(zhì)量為422.031 6處找到實(shí)際峰。

16) 6'-氯-6-甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃- 2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ah)：68 mg，收率為90%，淡黃色固體，熔點(diǎn)為142~143℃，f為0.80 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.67(單峰，1H)，7.47(雙峰，耦合常數(shù)=8.0 Hz，1H)，7.16(ddd峰，耦合常數(shù)分別為11.5，9.3和4.4 Hz，4H)，7.07~6.92(多重峰，3H)，6.73(單峰，1H)，6.63~6.48(多重峰，2H)，5.06(單峰，1H)，3.82(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為176.5，163.2，163.2，144.2，138.3，136.8，130.8，130.3，130.0，128.9，127.5，127.1，125.2，121.4，112.9，109.4，98.7，93.2，60.5和57.5。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C22H17ClNO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為378.081 9，在相對分子質(zhì)量為378.082 0處找到實(shí)際峰。

17) 4'-溴-6-甲氧基-3-(4-甲基苯基)-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3bf)：80 mg，收率為92%，紫色油狀液體，f為0.35 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.70(單峰，1H)，7.50(雙峰，耦合常數(shù)=7.2 Hz，1H)，7.29(三重峰，耦合常數(shù)=7.7 Hz，1H)，7.22(三重峰，耦合常數(shù)=7.5 Hz，1H)，7.02~6.98(多重峰，3H)，6.90(雙峰，耦合常數(shù)=7.8 Hz，2H)，6.60~6.48(多重峰，2H)，5.11(單峰，1H)，3.79(單峰， 3H)，2.19(單峰，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為175.1，162.2，161.0，141.2，137.9，132.5，130.5，129.8，128.7，128.9，125.2，124.6，123.0，120.1，110.5，107.5，96.7，91.8，58.2，55.9和21.1。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C23H19BrNO3[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為436.047 0，在相對分子質(zhì)量為436.047 1處找到實(shí)際峰。

18) 6'-氯-5,6-雙甲氧基-3-苯基-3H-螺環(huán)[苯并呋喃-2,3'-吲哚啉]-2'-酮(3ih)：70 mg，收率為86%，黃色固體，熔點(diǎn)為88~89℃，f為0.50 (正己烷與乙酸乙酯體積比為 2/1)。

1H NMR (400 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為7.68(單峰，1H)，7.47(雙峰，耦合常數(shù)=8.0 Hz，1H)，7.25~7.18(多重峰，3H)，7.13(dd峰，耦合常數(shù)分別為8.0 Hz和1.8 Hz，1H)，7.05~6.98(多重峰，2H)，6.73(dd峰，耦合常數(shù)分別為=7.3，2.1 Hz，1H)，6.64(三重峰，耦合常數(shù)=6.1 Hz，2H)，5.09(單峰，1H)，3.89(單峰，3H)，3.79(s，3H)。

13C NMR (100 MHz，CDCl3)：化學(xué)位移分別為176.6，156.1，152.2，146.4，144.2，138.2，136.9，130.8，130.4，130.1，129.1，127.4，125.2，119.2，112.9，110.7，97.3，92.9，61.4，58.8和58.1。

對高分辨質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，得出此分子C23H19ClNO4[M+H]+質(zhì)譜相對分子質(zhì)量為408.092 4，在相對分子質(zhì)量為408.092 5處找到實(shí)際峰。

3 結(jié)論

1) 通過以原位生成的鄰亞甲基醌中間體與3-氯吲哚啉酮為底物，在堿性條件下發(fā)生Michael加成/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，高收率、高非對映選擇性地構(gòu)建了雙雜環(huán)螺環(huán)化合物。

2) 該體系條件溫和，操作簡便，經(jīng)濟(jì)性好，底物范圍較廣。對于其不對稱合成有待進(jìn)一步研究。

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[25] ZHOU Ji, WANG Maolin, GAO Xiang, et al. Bifunctional squaramide-catalyzed synthesis of chiral dihydrocoumarins via ortho-quinone methides generated from 2-(1-tosylalkyl)phenols[J]. Chemical Communications, 2017, 53(25): 3531?3534.

[26] ZHOU Ji, HUANG Wenjun, JIANG Guofang. Synthesis of chiral pyrazolone and spiropyrazolone derivatives through squaramide-catalyzed reaction of pyrazolin-5-ones with o-quinone methides[J]. Organic Letters, 2018, 20(4): 1158?1161.

(編輯 陳燦華)

Synthesis of spirooxindoles through [4+1] cycloaddition of-quinone methides with 3-chlorooxindoles

DU Shenghua1, 2, ZHOU Ji2, JIANG Guofang2

(1. Hunan Research Institute of Chemical Industry Co. Ltd., Changsha 410014, China; 2. College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan University, Changsha 410082, China)

The spirooxindoles were synthesized in high yield with excellent diastereoslectivities using 3-chlorooxindoles and-quinone methides (o-QMs) as materials through the Michael addition/cyclization cascade process under basic condition. To get the two spirocyclic compound involving benzofuran and oxindole skeletons under mild and easy-handle conditions,3-chlorooxindoles was introduced to react with the o-QMs, which were synthesizedfrom 2-(1-tosylalkyl) phenols. And the optimized target products were obtained through condition selection. The gram-scale experiments were conducted to verify the practicality of this method. The results show that under optimized condition, the yield of target product can achieve 92% and the diastereoselectivityris more than 20:1. And high yield and diastereoselectivity can be maintained when the substrate amount increases. The method can be applied widely and multiple compounds such as 2-(1-tosylalkyl) phenols and 3-chlorooxindoles can be used as materials in this method.

3-chlorooxindole;-quinone methides; Michael addition/cyclizaiton; spirooxindoles

10.11817/j.issn.1672-7207.2018.05.006

0626.2

A

1672?7207(2018)05?1062?10

2018?01?10；

2018?03?02

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(51578224) ( Project(51578224) supported by the National Natural Science Foundation of China)

江國防，博士，教授，從事有機(jī)合成研究；E-mail: gfjiang@hnu.edu.cn