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人工耳蝸植入與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植聯(lián)合治療感音神經(jīng)性耳聾研究進(jìn)展

2018-05-16 01:48尹曉玲火子榕嚴(yán)爽張治華
中華耳科學(xué)雜志 2018年2期
關(guān)鍵詞:毛細(xì)胞內(nèi)耳耳蝸

尹曉玲火子榕嚴(yán)爽 張治華

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳科學(xué)研究所3上海市耳鼻疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

耳聾是人類最常見的致殘性疾病之一,據(jù)WHO2013年的數(shù)據(jù)顯示[1],全世界范圍內(nèi)約有3.6億人遭受聽力損傷的困擾,其中感音神經(jīng)性聽力下降占大部分。生活方式的改變,人口老齡化以及長期的噪音暴露等因素都可能導(dǎo)致感音神經(jīng)性聽力損失的人群激增。耳蝸在將聲音轉(zhuǎn)換為神經(jīng)沖動(dòng),再向聽覺中樞傳遞的過程中發(fā)揮著重要作用,位于耳蝸內(nèi)數(shù)以千計(jì)的的感覺毛細(xì)胞將聲音信息傳輸?shù)剿鼈兯B接的螺旋神經(jīng)元(spiral ganglion neurons,SGNs),而感覺毛細(xì)胞以及SGNs的損傷便是感音神經(jīng)性聽力損失的主要原因之一,目前對于重度至極重度的感音神經(jīng)性聾(sensorineural hearing loss,SNHL)實(shí)現(xiàn)聽覺重建的方法主要為助聽器和人工耳蝸植入(cochlear implant,CI),這部分患者在進(jìn)行CI后聽力有一定恢復(fù),但其程度在個(gè)體之間差異很大。這種多變性可歸因于[2](但不限于)植入前耳聾持續(xù)時(shí)間,植入年齡,病因和設(shè)備使用經(jīng)驗(yàn)等因素。鑒于使用人工耳蝸獲得的治療效果個(gè)體化差異較大,SGNs功能和數(shù)量的保存可能是進(jìn)一步改善人工耳蝸植入治療效果的重要因素[3],目前的研究開始關(guān)注生物治療(例如干細(xì)胞治療、分子治療和基因治療)以幫助改善患者對該裝置的體驗(yàn)。而近年來,人們對利用骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療和基因治療進(jìn)行了不斷的探索,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)由于高擴(kuò)增潛能,遺傳穩(wěn)定,易于分離、培養(yǎng)和擴(kuò)增,低免疫源性和免疫調(diào)節(jié)功能,在將來的臨床應(yīng)用中具有潛在優(yōu)勢。將BMSCs移植入內(nèi)耳恰恰可以彌補(bǔ)哺乳動(dòng)物內(nèi)耳受損毛細(xì)胞以及SGNs的不可再生[4]。本文將從SGNs數(shù)量與人工耳蝸植入效果之間存在的關(guān)系、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)SGNs再生或修復(fù)以及人工耳蝸植入聯(lián)合干細(xì)胞移植的治療難點(diǎn)幾方面進(jìn)行綜述。

1 螺旋神經(jīng)元數(shù)量與人工耳蝸植入效果的關(guān)系

SGNs是將由人工耳蝸植入電極產(chǎn)生的電刺激傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一級神經(jīng)元,言語測聽能力為CI術(shù)后患者的聽覺言語康復(fù)提供最直接最重要的評估指標(biāo),聽力受損嚴(yán)重的患者內(nèi)耳幸存SGNs越多在接受CI治療后擁有更好的言語識別率及言語感知能力這一假設(shè)似乎是合理的,但卻一直存在爭議。Khan[5]等人,在一項(xiàng)對15名曾接受單側(cè)CI的尸體顳骨研究中發(fā)現(xiàn)殘留SGNs數(shù)量與CI后言語識別率之間并無顯著相關(guān)性。Xu[6]等人在4位曾進(jìn)行CI后的人體顳骨研究中得出了相似的結(jié)論。Fayad[7]等人,對14個(gè)曾接受CI治療的顳骨進(jìn)行了組織學(xué)形態(tài)分析,報(bào)告統(tǒng)計(jì)總SGNs計(jì)數(shù)與言語識別率之間呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.632,P≤0.047)。而另一部分人類顳骨研究則提出了相反的觀點(diǎn),Seyyedi[8]等在殘留SGNs數(shù)量與CI后言語識別率之間的相關(guān)性研究中對SGNs計(jì)數(shù)方法進(jìn)行了優(yōu)化,將許多變量如耳聾的病因,年齡和認(rèn)知能力都做了相應(yīng)匹配分組,最終得出CI后言語識別率與SGNs計(jì)數(shù)之間存在非常強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.934,P=0.006,N=6),證實(shí)了假設(shè)患者擁有更多幸存的SGNs數(shù)量在進(jìn)行CI入后能獲得更好的治療效果??傊?,臨床病史與組織形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)的發(fā)現(xiàn)有助于闡明SGNs存活數(shù)量對提高人工耳蝸植入效能的重要性,若在將來能進(jìn)行大規(guī)模的隊(duì)列研究也許能進(jìn)一步闡明這一關(guān)系。若設(shè)想使用人工耳蝸獲得良好的功能性與SGNs存活的數(shù)量確實(shí)存在正相關(guān),這同時(shí)還取決于以下幾個(gè)因素,包括(但不限于)SGNs的密度和完整性,植入電極與SGNs間的距離,以及長時(shí)間沒有聽覺輸入后中央聽覺通路連接退化的程度[9]??偠灾?,CI前殘留較多數(shù)量的SGNs盡管不太可能成為CI性能的唯一決定因素,但具有功能性連接的SGNs可能有助于改善植入效果[10]是不可否認(rèn)的。

2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞植入實(shí)現(xiàn)SGNs再生或修復(fù)

由于重度極重度SNHL患者的內(nèi)耳毛細(xì)胞以及SGNs都受到不同程度的損傷或丟失,作為人工耳蝸植入電極直接接觸的一級聽覺神經(jīng)元,實(shí)現(xiàn)SGNs的修復(fù)或再生至關(guān)重要,干細(xì)胞移植為SNHL的治療打開了新的大門,已經(jīng)有研究報(bào)道利用不同類型干細(xì)胞移植幫助耳蝸功能的重建,包括在體外實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)毛細(xì)胞[11,12,13]和SGNs[14,15]的再生。而作為成體干細(xì)胞類中的一員,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)具有高擴(kuò)增潛能,遺傳穩(wěn)定,易于分離培養(yǎng),低免疫源性和免疫調(diào)節(jié)功能的特點(diǎn),在將來的臨床應(yīng)用中具有潛在優(yōu)勢,目前BMSCs不僅作為組織工程的種子細(xì)胞廣泛應(yīng)用于修復(fù)各種組織,進(jìn)行骨折、跟腱修復(fù)、軟骨再生和化療后骨修復(fù)的治療[23],且近年來利用BMSCs移植入內(nèi)耳的研究也取得了相應(yīng)進(jìn)展。接下來我們集中討論使用BMSCs植入修復(fù)/再生內(nèi)耳SGNs的相關(guān)研究。

2.1 體外實(shí)驗(yàn)

誘導(dǎo)BMSCs向聽神經(jīng)元的分化主要涉及四個(gè)階段:神經(jīng)誘導(dǎo),擴(kuò)增,神經(jīng)祖細(xì)胞干細(xì)胞的維持及其向神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的分化。Woodbury等[16]在體外成功地將成年大鼠的BMSCs誘導(dǎo)分化為類似神經(jīng)元細(xì)胞,誘導(dǎo)后的細(xì)胞可以表達(dá)神經(jīng)元中間絲蛋白(NF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、巢蛋白(Nestin)和神經(jīng)生長因子受體TrkA。Sanchez[20]等用含維甲酸和表皮細(xì)胞生長因子的培養(yǎng)基誘導(dǎo)BMSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化。Peng[17]等人研究表明MSCs具有在體外分化成聽覺神經(jīng)元樣細(xì)胞的能力,作為一種有效的誘導(dǎo)劑,BMP4可能在轉(zhuǎn)分化中起關(guān)鍵作用。

2.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

目前將體外分離培養(yǎng)的干細(xì)胞植入內(nèi)耳的方法可包括經(jīng)中階植入[18],經(jīng)鼓階植入[19,20],經(jīng)蝸軸螺旋管植入[21]。以上幾種手術(shù)入路都有各自的優(yōu)勢與缺點(diǎn),但在移植過程中都多少會對耳蝸本身結(jié)構(gòu)造成損傷。損傷較小的植入方法(如經(jīng)鼓階植入)也許能減小對耳蝸結(jié)構(gòu)造成的影響,但存在植入后干細(xì)胞容易擴(kuò)散[19],以上提及的幾種植入方法總結(jié)如圖1[9]示。

在以往的研究中,外源性干細(xì)胞經(jīng)鼓階植入后在內(nèi)耳中至少能存活3-13周內(nèi)[22,23]。秦賀[24]等人通過鼓階將BMSCs移植到阿米卡星致聾的成年小鼠的內(nèi)耳中,可觀察到干細(xì)胞在鼓階和前庭階內(nèi)貼壁或游離存活至少4周,并可遷移到耳蝸基底膜處且具有毛細(xì)胞特征。也有報(bào)道[25]證明神經(jīng)營養(yǎng)因子在動(dòng)物體內(nèi)可以誘導(dǎo)聽神經(jīng)纖維向毛細(xì)胞受損傷的部位生長,這種促進(jìn)神經(jīng)再生的能力可以被用于降低植入電極和神經(jīng)末梢之間的距離,通過減低阻抗和電流傳遞,加強(qiáng)耳蝸植入的效果。將BMSCs植入以替代或修復(fù)損傷的神經(jīng)元已經(jīng)用于很多動(dòng)物研究,盡管其實(shí)現(xiàn)修復(fù)的機(jī)制尚未明確,可能與BMSCs的“歸巢”效應(yīng)有關(guān)[26],當(dāng)組織存在損傷時(shí)BMSCs會遷移到損傷組織中,因其分泌的營養(yǎng)因子,包括膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子3(NT-3)等,這些神經(jīng)營養(yǎng)因子在內(nèi)耳神經(jīng)細(xì)胞和感覺上皮細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)育過程中起重要作用,能減輕各種有害因素如耳毒性藥物、噪聲等對毛細(xì)

圖1 [9]將干細(xì)胞移植入耳蝸。通過用HE染色的哺乳動(dòng)物耳蝸橫切組織切片,表明三種主要的干細(xì)胞移植途徑(A-C)。綠色顯示綠色熒光蛋白標(biāo)記的干細(xì)胞。A:干細(xì)胞通過圓窗或通過耳蝸造口直接進(jìn)入鼓階(scala tympani,ST)。使用這種方法遞送的干細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞排列在鼓階和前庭前庭(scala vestibuli,SV)的壁上,它們在蝸頂相互連接。 B:干細(xì)胞直接移植至Rosenthal’s管(Rosenthal’s channel,RC)C:將干細(xì)胞移植入聽神經(jīng)(auditory nerve,AN)或蝸軸。 中階(scala media,SM),人工耳蝸電極(cochlear implant electrode array,CI)。繪圖不成比例。Fig.1[9]Transplantation of stem cells into the cochlea.Transverse histological sections through the mammalian cochlea stained with hematoxylin and eosin(A-C),demonstrating three major stem cell transplantation routes.Stem cells are shown in green to illustrate the expression of green fluorescent protein in transplanted cells.A:Stem cells are delivered directly into the scala tympani(ST).Stem cells delivered using this approach results in cells lining the walls of the ST and scala vestibuli(SV),which are inter-connected at the apex of the cochlea.B:Stem cells delivered directly into Rosenthal’s canal(RC).C:Stem cells transplanted into the auditory nerve(AN) or modiolus.SM:scala media,CI:cochlear implant electrode array.Drawing not to scale.

胞的損害,同時(shí)維持SGNs的存活率。

3 人工耳蝸植入聯(lián)合干細(xì)胞移植的治療的難點(diǎn)

聯(lián)合應(yīng)用人工耳蝸及干細(xì)胞植入治療難度很大,通過選擇最合適的植入路徑、植入靶區(qū)域和干細(xì)胞分化階段,可以改善耳蝸中外源性植入干細(xì)胞的存活率,其次干細(xì)胞分化到何種階段進(jìn)行移植對其長期存活和整合到內(nèi)源性聽覺系統(tǒng)中也可能產(chǎn)生影響。目前對此有兩種觀點(diǎn),一種觀點(diǎn)認(rèn)為將干細(xì)胞在體外培養(yǎng)至完全分化且具有聽覺神經(jīng)元細(xì)胞表型后再進(jìn)行移植,這種方法的主要優(yōu)點(diǎn)是能夠操縱和控制干細(xì)胞的分化。Reyes[27]利用GDNF和BDNF與小鼠胚胎干細(xì)胞共同培養(yǎng)后可檢測到NeuroD1的表達(dá),然后將其移植入小鼠內(nèi)耳,結(jié)果能在成熟聽覺神經(jīng)元中檢測到表達(dá)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)。另一相反的觀點(diǎn)則更傾向于將部分分化的干細(xì)胞植入內(nèi)耳,因?yàn)轶w內(nèi)生長因子和其他支持性分子可使未完全分化的干細(xì)胞生長并促進(jìn)其整合到新的環(huán)境中。再者干細(xì)胞與人工耳蝸植入相結(jié)合是否可以從形態(tài)學(xué)和功能上實(shí)現(xiàn)整合以改善聽力的關(guān)鍵難點(diǎn)還在于植入的干細(xì)胞分化形成的SGNs與耳蝸核神經(jīng)元之間是否能產(chǎn)生功能性突觸結(jié)構(gòu),實(shí)現(xiàn)完整的傳導(dǎo)通路。Ryugo[28]等在先天性耳聾貓的有髓鞘聽神經(jīng)纖維軸索末端觀察到異常的突觸超微結(jié)構(gòu),主要表現(xiàn)為突觸后密度增大,突觸小泡減少,都導(dǎo)致了突觸傳遞受阻,重要的是,這些超微結(jié)構(gòu)的變化在人工耳蝸電刺激后是可逆的。最后還需考慮將如何實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞與植入電極的相互結(jié)合。Richardson[29]使用一種聚合材料包裹神經(jīng)營養(yǎng)因子并將其涂于人工耳蝸電極表面形成生物材料復(fù)合電極,植入到藥物性致聾豚鼠耳內(nèi),以證明神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合人工耳蝸植入對SGNs具有保護(hù)作用。Ceschi[30]證實(shí)了聚合物P(4HB)可以作為CI電極涂層以用于藥物或細(xì)胞遞送,由于其優(yōu)異的涂層粘附穩(wěn)定性和最佳降解能力,更有前景將這種生物材料復(fù)合電極應(yīng)用到CI聯(lián)合藥物或細(xì)胞治療中去。

4 小結(jié)與展望

BMSCs向內(nèi)耳毛細(xì)胞或SGNs的定向誘導(dǎo)分化、干細(xì)胞內(nèi)耳移植的方式的探索為BMSCs的體內(nèi)移植奠定了基礎(chǔ)[31],結(jié)合電刺激對SGNs影響的部分研究結(jié)果,為今后將二者聯(lián)合治療應(yīng)用于感音神經(jīng)性耳聾患者提供了可能。Roemer[32]首次報(bào)道將自體BMSCs與人工耳蝸相結(jié)合用于臨床治療,他們使用患者自體BMSCs與纖維蛋白膠混合并涂于植入電極表面治療重度耳聾患者,雖然今后還需要大量隊(duì)列研究資料來加以驗(yàn)證治療效果,但這也是將生物材料復(fù)合電極用于臨床治療邁出的第一步。

近年來,人工耳蝸植入聯(lián)合基因治療為提高CI治療效果提供了另一條新思路。Pinyon[33]提出,希望通過神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放來刺激螺旋神經(jīng)節(jié)軸突來改善CI其性能,首先在體外建立基因工程細(xì)胞,使之過表達(dá)BDNF,并同電極一起植入致聾豚鼠內(nèi)耳,并對人工耳蝸電極實(shí)現(xiàn)雙極刺激,發(fā)現(xiàn)再生的螺旋神經(jīng)節(jié)軸突能延伸至耳蝸植入電極附近,并且具有局部的異位分支。Konerding[34]等使用經(jīng)基因工程改造后能分泌GDNF的人ARPE-19細(xì)胞系,將其放入膠囊裝置與人工耳蝸電極經(jīng)鼓階一同植入到致聾貓的內(nèi)耳,給予持續(xù)且有規(guī)律的電刺激6個(gè)月,結(jié)果表明營養(yǎng)因子GDNF與有效電刺激的聯(lián)合應(yīng)用對SGNs具有保護(hù)意義,并證實(shí)CI給予的電刺激能減少周圍組織纖維化包裹,利于營養(yǎng)因子GDNF的遞送達(dá)到聯(lián)合治療增強(qiáng)CI治療效果的目的。并提出纖維組織生長可能限制了CI的治療效果可能性,對于今后使用CI聯(lián)合傳遞營養(yǎng)因子的治療中有必要考慮到優(yōu)化植入電極表面材料以減少纖維細(xì)胞的黏附。

總之,將干細(xì)胞移植與CI相結(jié)合用于臨床治療面臨的挑戰(zhàn)巨大,目前作為探討最多的BMSCs,用于與CI的聯(lián)合治療主要基于其已被證實(shí)能分泌相應(yīng)神經(jīng)營養(yǎng)因子,神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌對SGNs是有保護(hù)作用,但要在內(nèi)耳環(huán)境中實(shí)現(xiàn)將BMSCs向SGNs的再生及修復(fù)還需要進(jìn)一步的研究與探索。未來將干細(xì)胞移植與人工耳蝸植入聯(lián)合治療作為一個(gè)提高感音神經(jīng)性耳聾治療效果的新思路,基于耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞及SGNs的殘留情況制定個(gè)性化治療方案也需要考慮。

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