朱磊，劉健，李斌，靳修，帥佃奎，鄧園園，劉麗平

膿毒癥(sepsis)是引起患者死亡的重要因素，它以氧耗增加、外周血管阻力下降、組織血流分布不均和微循環(huán)障礙為特征，隨著人口老齡化、抗生素的濫用、腫瘤發(fā)病率升高以及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率不斷上升[1]。膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[2]，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥(severe sepsis)和膿毒性休克(septic shock)。當(dāng)其發(fā)展為膿毒性休克時(shí)，病死率高達(dá)50%以上。盡管膿毒性休克在目標(biāo)導(dǎo)向治療之后，全身血流動(dòng)力學(xué)和氧代謝指標(biāo)可被糾正，但微循環(huán)障礙仍持續(xù)存在且與病死率密切相關(guān)[3]。因此，膿毒性休克患者的治療正由穩(wěn)定大循環(huán)向改善微循環(huán)轉(zhuǎn)換。對(duì)于膿毒性休克患者而言，在大循環(huán)穩(wěn)定的前提下給予擴(kuò)張血管藥物解除小動(dòng)脈和小靜脈痙攣，能否改善微循環(huán)灌注意義重大[4]。本研究觀察前列地爾對(duì)膿毒性休克患者大循環(huán)穩(wěn)定后微循環(huán)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取蘭州大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2015年3月－2016年9月住院治療的符合膿毒性休克診斷的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，性別不限；②符合膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：膿毒癥伴由其所致低血壓，雖經(jīng)液體治療后仍無法逆轉(zhuǎn)。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并通過(倫理號(hào)LDYYLL2016-0015)，患者家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲，妊娠；②合并神經(jīng)源性休克、腦血管意外、顱腦外傷患者；③入選24h內(nèi)應(yīng)用前列環(huán)素衍生物；④存在靜脈應(yīng)用硝酸甘油的絕對(duì)適應(yīng)證(不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈綜合征等)；⑤存在治療禁忌證(疾病終末期，預(yù)計(jì)24h內(nèi)死亡的患者)；⑥有前列地爾過敏史患者。終止標(biāo)準(zhǔn)：①治療未超出24h死亡或出院者；②未能堅(jiān)持系統(tǒng)治療者；③在給予血管活性藥物過程中平均動(dòng)脈壓持續(xù)＜65mmHg。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療 123例感染性休克患者，符合條件者71例。凡符合入選標(biāo)準(zhǔn)的感染性休克患者按早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy，EGDT)進(jìn)行液體復(fù)蘇，即應(yīng)在第1個(gè)6h內(nèi)達(dá)標(biāo)：①中心靜脈壓(CVP)8~12mmHg；②平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65mmHg；③尿量≥0.5ml/(kg·h)；④上腔靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%或混合靜脈血氧飽和度(SvO2)≥65%；⑤血乳酸下降至正常值；⑥輸注紅細(xì)胞使紅細(xì)胞比容(HCT)達(dá)到30%。達(dá)標(biāo)后由SPSS統(tǒng)計(jì)軟件采用分層隨機(jī)化法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表并進(jìn)行分組。對(duì)照組給予抗感染、增強(qiáng)免疫力、營養(yǎng)支持等治療，此時(shí)升壓藥物根據(jù)MAP調(diào)整，使MAP＞65mmHg，并給予相同劑量的安慰劑。治療組除給予對(duì)照組相同治療外，增加前列地爾10μg/d，根據(jù)MAP進(jìn)行調(diào)整，使MAP＞65mmHg。本實(shí)驗(yàn)采用雙盲雙模擬方法，即每位患者所用藥品的外觀及劑量在實(shí)驗(yàn)結(jié)束或緊急破盲時(shí)才能知曉。

1.2.2 監(jiān)測指標(biāo) 記錄兩組年齡、性別、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分；分別于0、6、24、72h選取舌下3~4個(gè)點(diǎn)錄制微循環(huán)圖像，由操作熟練經(jīng)驗(yàn)豐富的工作人員操作，錄制穩(wěn)定、清晰的微循環(huán)視頻6段，時(shí)間為20s，并采用AVA 3.0軟件進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)分析處理，最終結(jié)果取平均值。記錄兩組患者0、1、3、7d的心率、MAP、CVP、乳酸(Lac)、尿量變化。記錄兩組患者機(jī)械通氣(MV)的時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、住院病死率及28d病死率。相關(guān)分析指標(biāo)為：舌下小血管總密度(total small vessel density，TVDs)、灌注小血管密度(perfused small vessel density，PVDs)、灌注小血管比例(proportion of perfused small vessels，PPVs)、微血管流量指數(shù)(microvascular flow index，MFI)、異質(zhì)性指數(shù)(heterogeneity index，HI)。微循環(huán)定義參照文獻(xiàn)[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；有時(shí)間因素影響的兩組比較采用析因分析；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 本研究共71例符合納入條件，隨機(jī)分為對(duì)照組(n=35)和治療組(n=36)，治療2周時(shí)治療組脫落率為11/36，6例因死亡脫落，5例因違反試驗(yàn)方案脫落，對(duì)照組脫落率為12/35，8例因死亡脫落，4例因違反試驗(yàn)方案脫落；最后共入組48例，對(duì)照組23例，治療組25例。對(duì)照組男11例，女12例，年齡45.0±5.1歲；APACHE Ⅱ評(píng)分16.24±2.18，SOFA評(píng)分4.34±1.36。治療組男13例，女12例，年齡45.0±8.9歲；APACHE Ⅱ評(píng)分16.56±1.72，SOFA評(píng)分4.67±1.43。兩組性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，用藥前兩組APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，圖1)

2.2 兩組患者循環(huán)指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，前列地爾組治療0、1、3、7d患者心率、MAP未見明顯變化(P>0.05)，MVP明顯降低(P<0.05)，治療1、3、7d時(shí)，尿量較入組時(shí)增多，治療3、7d時(shí)與第1天比較明顯增多(P<0.05，表1)。

圖1 研究流程圖Fig.1 Flow chart of research

表1 兩組患者循環(huán)指標(biāo)變化(±s)Tab.1 The changes of circulation indexes in the two groups of patients (±s)

表1 兩組患者循環(huán)指標(biāo)變化(±s)Tab.1 The changes of circulation indexes in the two groups of patients (±s)

HR. Heart rate; MAP. Mean arterial pressure; CVP. Central venous pressure; (1)P<0.05 compared with control group, (2)P<0.05 compared with 1d, (3)P<0.05 compared with 3d

Item 0d 1d 3d 7d HR (/min)Control 146.32±6.24 112.53±5.32 84.25±7.61 82.31±3.22 Treatment 148.28±5.30 108.34±4.81(1) 86.37±5.21(1)(2) 83.72±6 .21(1)(2)(3)MAP (mmHg)Control 61.32±5.21 67.45±7.34 73.34±3.33 84.52±5.21 Treatment 60.22±7.14 67.21±3.24(1) 74.22±3.42(1)(2) 84.13±6.67(1)(2)(3)CVP (mmHg)Control 5.21±1.23 16.32±3.27 12.02±3.16 7.36±3.14 Treatment 5.94±1.14 17.31±2.52(1) 12.52±2.82(1)(2) 7.03±2.91(1)(2)(3)Urine volume [ml/(kg.d)]Control 2.27±0.33 13.24±2.22 24.92±3.36 27.35±4.37 Treatment 3.44±0.15 14.51±3.35(1) 27.54±4.42(1)(2) 29.66±5.46(1)(2)(3)

2.3 兩組患者微循環(huán)指標(biāo)比較 治療6、24、72h監(jiān)測兩組患者的舌下TvDs、PvDs、PPVs、MFI均較入組時(shí)(0h)上升，而且在治療72h后前列地爾組監(jiān)測上述各指標(biāo)均較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)；兩組HI在治療6、24、72h時(shí)均較入組時(shí)明顯下降，且在治療6、24、72h時(shí)前列地爾組明顯低于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

2.4 兩組患者住院病死率、28d病死率、MV時(shí)間、ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間比較 治療組住院病死率及28d病死率均低于對(duì)照組(P<0.05)；治療組MV時(shí)間為4.3±0.6d，明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；治療組ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間分別為7.8±0.8d、9.3±0.6d，明顯短于對(duì)照組(P<0.05，圖2、3)。

表2 兩組患者微循環(huán)指標(biāo)變化(±s)Tab.2 Comparison of microcirculation indexes between control group and treatment group (±s)

表2 兩組患者微循環(huán)指標(biāo)變化(±s)Tab.2 Comparison of microcirculation indexes between control group and treatment group (±s)

TVDs. Total small vessel density; PVDs. Perfused small vessel density; PPVs. Proportion of perfused small vessels; MFI. Microvascular flow index; HI. Heterogeneity index; (1)P<0.05 compared with 0h; (2)P<0.05 compared with 6h; (3)P<0.05 compared with 24h; (4)P<0.05 compared with control group

Item 0h 6h 24h 72h TVDs(mm/mm2)Control 25.37±0.62 25.77±0.62 26.74±0.76(1)(2) 27.71±0.64(1)(2)(3)Treatment 25.62±0.53 26.31±0.78(1)(4) 27.03±0.62(1)(2)(4) 30.31±0.51(1)(2)(3)(4)PVDs(mm/mm2)Control 33.14±0.57 33.12±0.67 34.07±0.36(1)(2) 34.47 ±0.52(1)(2)(3)Treatment 33.23±0.39 35.12±0.38(1)(4) 37.22±0.42(1)(2)(4) 39.13±0.67(1)(2)(3)(4)PPVs (%)Control 26.24±5.23 26.44±4.27 27.52±4.31(1)(2) 27.96±4.83(1)(2)(3)Treatment 25.98±5.37 26.71±4.19(1)(4) 27.82±5.04(1)(2)(4) 28.33±4.59(1)(2)(3)(4)MFI Control 3.31±0.24 3.42±0.26 4.02±0.32(1)(2) 5.22±0.38(1)(2)(3)Treatment 3.44±0.21 3.91±0.32(1)(4) 4.64±0.42(1)(2)(4) 5.78±0.46(1)(2)(3)(4)HI Control 0.0533±0.0642 0.0523±0.0154 0.0507±0.0211(1)(2) 0.0487±0.0261(1)(2)(3)Treatment 0.0603±0.0633 0.0514±0.0142(1)(4) 0.0487±0.0110(1)(2)(4) 0.0466±0.0243(1)(2)(3)(4)

圖2 兩組患者住院病死率及28d病死率比較Fig.2 Comparisons of in-hospital mortality and 28d mortality between the two groups

3 討 論

膿毒性休克是指由微生物及其毒素等產(chǎn)物所引起的全身炎癥反應(yīng)伴休克，膿毒性休克感染灶中的微生物及其毒素、胞壁產(chǎn)物等侵入血循環(huán)，激活宿主的各種細(xì)胞和體液系統(tǒng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子和內(nèi)源性介質(zhì)，作用于機(jī)體各種器官、系統(tǒng)，影響其灌注，導(dǎo)致組織細(xì)胞缺血缺氧、代謝紊亂、功能障礙，甚至多器官功能衰竭。膿毒性休克的根本原因在于血流的重新分布，使微循環(huán)血液減少，組織交換力下降，尤其是氧交換能力下降，使組織缺氧，從而引起各臟器功能衰竭。微循環(huán)是輸送氧到局部組織并調(diào)節(jié)氧輸送滿足氧需求的重要器官，膿毒性休克時(shí)微循環(huán)障礙，血流下降，毛細(xì)血管分布不均一，導(dǎo)致氧輸送不足、氧供需嚴(yán)重失衡，影響臨床治療療效，最終可能導(dǎo)致多器官功能衰竭[8-9]甚至死亡等嚴(yán)重后果。因此如何改善膿毒性休克患者的微循環(huán)成為目前的研究熱點(diǎn)。

圖3 兩組患者M(jìn)V時(shí)間、ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間Fig.3 Comparisons of mechanical ventilation time, days in ICU and total hospital stays between the two groups

前列地爾的主要成分為前列腺素E1(PGE1)，后者是廣泛存在于體內(nèi)的生物活性物質(zhì)，可改善血液動(dòng)力學(xué)，通過增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的CAMP含量，發(fā)揮其擴(kuò)血管作用，降低外周阻力，擴(kuò)張血管和提高血流量，改善微循環(huán)的灌注，并能擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量[10]，具有利尿和保護(hù)腎臟功能的作用[11]。研究表明，前列地爾可以明顯改善動(dòng)脈波形，且并不影響心輸出量和全身血管阻力[12]。前列地爾可使靜脈擴(kuò)張，因此降低了心臟充盈壓，提高心肌灌注壓，降低心肌氧耗[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾組患者在治療24、72h時(shí)TvDs沒有明顯增加，而PvDs、PPVs、MFI、HI在治療24、72h時(shí)較入組時(shí)及6h時(shí)明顯升高，而且72h時(shí)前列地爾組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。而對(duì)于大循環(huán)，前列地爾在治療1、3、7d患者心率、MAP與對(duì)照組相比未見明顯變化(P>0.05)，CVP與對(duì)照組相比明顯降低(P<0.05)，而尿量在治療1、3、7d較入組時(shí)提高，而治療3、7d較1d明顯升高(P<0.05)。

既往對(duì)于感染性休克的治療研究主要集中于大循環(huán)的穩(wěn)定，而關(guān)于改善微循環(huán)是否可以改善感染性休克患者預(yù)后的研究少見，本研究認(rèn)為前列地爾可以使感染性休克患者的微循環(huán)得到很大改善，從而增加組織灌注，降低前列地爾組MV時(shí)間、入住ICU時(shí)間、總住院時(shí)間及病死率。

感染性休克患者給予前列地爾可以有效改善患者微循環(huán)，降低了MV時(shí)間、ICU停留時(shí)間及總住院時(shí)間，降低了病死率，改善了全身氧輸送/氧耗平衡，使得大循環(huán)更易維持，這可能與前列地爾通過改善微循環(huán)，提高組織灌注有關(guān)。所以，臨床上可嘗試給予此類患者小劑量前列地爾維持輔助治療?？紤]到本研究為小樣本研究，需要通過進(jìn)一步更大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)支持證實(shí)，同時(shí)需要進(jìn)一步深入的研究探討其具體機(jī)制。

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