夏璇，黃清春，何羿婷

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510120；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)是一種最常見的疾病，以膝關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病[1]。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)資料顯示，40歲以上人群發(fā)生原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎總體患病率為46.3%，70歲以上患病率為62.0%[2]。國(guó)外報(bào)道70歲以上人群中超過(guò)80%有膝受累，并隨著年齡增長(zhǎng)，骨關(guān)節(jié)炎受累關(guān)節(jié)越來(lái)愈多[3]。關(guān)節(jié)疼痛、腫脹為其常見臨床表現(xiàn)，晚期致殘率高，多數(shù)患者需要人工關(guān)節(jié)置換以改善功能?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的病因主要是由于關(guān)節(jié)退行性變，因此常采用非甾體類消炎止痛藥(NSAIDs)控制癥狀或營(yíng)養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨治療。傳統(tǒng)的NSAIDs類藥物對(duì)胃腸道刺激較大，部分COX-2選擇性抑制劑又具有誘發(fā)心血管系統(tǒng)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，NSAIDs主要用以改善疼痛癥狀，不適合長(zhǎng)期服用。

本病在中醫(yī)學(xué)屬于痹證之膝痹，病機(jī)以肝腎虧虛為本，以感受外邪，勞損過(guò)度為誘因。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，肝腎虧虛，則筋骨失養(yǎng)，兼之風(fēng)寒濕邪滯留經(jīng)脈，或跌撲損傷而導(dǎo)致局部氣滯血瘀，邪氣結(jié)聚日久，漸成本病?！秲?nèi)經(jīng)·痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！闭J(rèn)為風(fēng)寒濕邪在痹證的發(fā)病中起重要作用，針對(duì)病因病機(jī)臨床多采用補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)除濕之法。獨(dú)活寄生湯在臨床治療KOA具有廣泛的臨床應(yīng)用，為進(jìn)一步明確獨(dú)活寄生湯治療KOA的療效及安全性，本文對(duì)相關(guān)臨床研究進(jìn)行了Meta分析，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于獨(dú)活寄生湯治療KOA的對(duì)照研究，文獻(xiàn)限英文和中文。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入文獻(xiàn)必須為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的研究；②治療組干預(yù)措施為獨(dú)活寄生湯加減；③對(duì)照組干預(yù)措施為非甾體類消炎止痛藥；④治療前基線狀況明確，基線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT研究的中西醫(yī)結(jié)合治療KOA的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)綜述、個(gè)案報(bào)道、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等；③重復(fù)發(fā)表的論文；④未設(shè)置對(duì)照組的文獻(xiàn)；⑤治療組和對(duì)照組出現(xiàn)其他治療手段的文獻(xiàn)：⑥文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)記錄不詳，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)存在方法錯(cuò)誤的。

1.2 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed與Embase外文數(shù)據(jù)庫(kù)，CNKI、萬(wàn)方、維普、CBM中文數(shù)據(jù)庫(kù)，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截止2017年6月1日。英文檢索詞包括Duhuo jisheng decoction，Knee osteoarthritis，Osteoarthritis of the knee。中文檢索詞為獨(dú)活寄生湯；膝骨關(guān)節(jié)炎；膝關(guān)節(jié)炎；膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。以Pubmed為例，具體檢索策略為：(“ Duhuo jisheng decoction” )AND(“ Knee osteoarthritis” OR“Osteoarthritis of the knee”)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料及評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，采取預(yù)先制定的資料提取資料，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、分組情況、年齡等。如遇分歧，獨(dú)立第三方研究者介入，通過(guò)討論解決。兩名研究者閱讀全文，并根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)手冊(cè)5.13版的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體內(nèi)容如下：①隨機(jī)方法是否正確；②是否隱匿分配組；③盲法的使用情況；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否選擇性報(bào)告了研究結(jié)果；⑥是否存在其他偏倚來(lái)源。以上6個(gè)條目按Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)質(zhì)量分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用RR值(Risk ratin)及其95%置信區(qū)間進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；納入標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)性資料采用WMD(Weighted mean different)或SMD(Standard mean difference)及其95%置信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。χ2檢驗(yàn)分析出現(xiàn)的異質(zhì)性因素，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05；采用I2定量分析入選文獻(xiàn)異質(zhì)性大小，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為50%，當(dāng)I2＜50%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間無(wú)顯著異質(zhì)性，則采用基于固定效應(yīng)模式(Fixed effect model，F(xiàn)EM)的Peto法進(jìn)行定量合并分析；當(dāng)I2＞50%時(shí)，則認(rèn)為研究結(jié)果間有顯著特質(zhì)性，采用基于隨機(jī)效應(yīng)模型(Random effect model，REM)的Inverse variance(IV)法進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲取文獻(xiàn)294篇，其中PubMed 1篇，Embase 1篇，CNKI 73篇，萬(wàn)方63篇，維普104篇，CBM 52篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選，最終獲取文獻(xiàn)9篇，包括1676名例者，治療組863例，對(duì)照組813例。

2.2 納入研究的一般情況及方法質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究共9篇[5-13]文章，均來(lái)自中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估除1篇[9]為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余均為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見表2。

2.2.1 總有效率 總有效率異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：P＜0.000 01，I2=90%＞50%，因此，異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量統(tǒng)計(jì)RR=1.35，95%CI[1.12，1.63]，Z=3.17(P=0.002)，因此認(rèn)為獨(dú)活寄生湯總療效優(yōu)于非甾體類消炎藥(P＜0.05)，具體見圖2。

2.2.2 安全性分析 安全性分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：P=0.16＞0.1，I2=41%＜50%，因此異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模式分析，合并統(tǒng)計(jì)量統(tǒng)計(jì)RR=0.24，95%CI[0.13，0.47]，Z=4.16(P＜0.0001)，因此認(rèn)為獨(dú)活寄生湯總體安全性由于非甾體類消炎藥(P＜0.05)，具體見圖3。

3 討論

臨床上膝骨關(guān)節(jié)炎多見與中老年患者，《內(nèi)經(jīng)》云：“邪之所湊，其氣必虛?！彪S著正氣逐漸虧損，加之外邪侵襲機(jī)體而成本病?！端貑枴ば魑鍤馄氛J(rèn)為“肝主筋”、“腎主骨”，肝血腎精充盈，筋骨為用，關(guān)節(jié)得以活動(dòng)。若肝血不充，腎氣不生，則髓不能滿，筋骨作痛，因而肝腎虧虛在膝骨關(guān)節(jié)炎中是核心的病因病機(jī)。獨(dú)活寄生湯最早出自《千金要方》，其所治痹證以正虛邪實(shí)為主，主治痹證日久，肝腎兩虛，氣血不足證。方中牛膝、杜仲、熟地黃、桑寄生補(bǔ)益肝腎，壯骨強(qiáng)筋，以補(bǔ)其虛；人參，茯苓、甘草、當(dāng)歸、川芎、芍藥補(bǔ)氣養(yǎng)血，使氣血旺盛，則邪氣可除；細(xì)辛、獨(dú)活可入里搜風(fēng)散寒，祛濕通絡(luò)，使內(nèi)伏之風(fēng)寒濕邪得以外出；肉桂溫陽(yáng)，使陽(yáng)氣旺盛，則陰寒自散；秦艽、防風(fēng)善祛周身及肌表之風(fēng)寒濕邪。諸藥合用，使正氣充足，外邪得除?；谏鲜隼碚摚Y(jié)合納入文獻(xiàn)來(lái)看，總療效的RR為1.35，95%CI為(1.12，1.63)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效由于消炎止痛藥；其安全性的RR為0.24，95%CI為(0.13，0.47)，差具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，獨(dú)活寄生湯的安全性高于消炎止痛藥。

本次療效分析結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性的主要原因在于納入研究的療程從20～84天不等，另外納入研究均沒有做隨訪，可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)丟失等情況的發(fā)生。本研究的局限性主要有以下幾點(diǎn)：①最終納入9個(gè)研究，樣本量較少，可能影響結(jié)果的可靠性；②所有納入文獻(xiàn)的Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)，除1篇是低偏倚風(fēng)險(xiǎn)外，其他均為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性；③最終納入研究異質(zhì)性較大，在一定程度上降低了Meta分析結(jié)果的證據(jù)可信度。綜上所述，目前證據(jù)顯示，獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效顯著，值得進(jìn)一步臨床推廣。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量學(xué)評(píng)估

圖2 療效評(píng)估圖

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圖3 安全性評(píng)估圖

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