張林娜，趙 童，郭佳瑩，孟 毅

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2017級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南省中醫(yī)院腦病二區(qū)，河南 鄭州 450002)

失眠是臨床常見病、多發(fā)病，病程長且纏綿難愈，嚴(yán)重影響患者的生活、工作和精神狀態(tài)。若該病久治不愈，還可能引起患者抑郁、焦慮，甚至自殺。西藥治療失眠副作用較大，且易成癮；中藥治療失眠副作用較小，但療效慢。2017年1月—2017年12月，導(dǎo)師孟毅教授采用清肝潛陽湯聯(lián)合阿普唑侖片治療肝郁化火型失眠30例，筆者總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

選擇河南省中醫(yī)院腦病二區(qū)就診的肝郁化火型失眠患者60例，采用中央隨機(jī)法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，其中男11例，女19例；年齡22～58歲，平均(28.31±6.06)歲；病程1～28個(gè)月，平均(12.38±3.62)月；失眠程度輕度6例，中度15例，重度9例。對(duì)照組30例，其中男13例，女17例；年齡20～57歲，平均(29.32±6.85)歲；病程1～26個(gè)月，平均(13.66±5.02)月；失眠程度輕度7例，中度14例，重度9例。所有病例均有睡眠障礙, 主要表現(xiàn)為難以入睡，睡后易醒，醒后不易再睡，似睡非睡，早醒，多夢(mèng)，或醒后有不適感，如疲乏、白天困倦、頭暈?zāi)X脹、心煩意亂等；每周出現(xiàn) 2次或以2次以上的睡眠障礙, 癥狀持續(xù)2周以上；中醫(yī)癥狀為夜寐不寧，急躁易怒，胸悶不舒，多夢(mèng)健忘，口渴喜飲，目赤口苦，小便黃赤，大便秘結(jié)，舌紅少津，苔黃，脈弦數(shù)[1]。兩組患者一般資料對(duì)比，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中國成人失眠診斷與治療指南》[2]中失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①失眠是對(duì)睡眠時(shí)間和(或)睡眠質(zhì)量的不滿足，且因睡眠障礙影響日?；顒?dòng)的一種主觀體驗(yàn)；②臨床表現(xiàn)為入睡困難(超過30 min)，睡眠維持障礙(覺醒次數(shù)≥2次)、早醒，總的睡眠時(shí)間減少(一般少于6 h)，睡眠質(zhì)量下降，且同時(shí)伴日間功能障礙。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①以不寐為主癥，輕者表現(xiàn)為入睡困難、睡后易醒、醒后不能再寐，重者徹夜難眠；②常伴頭痛頭暈、多夢(mèng)，或伴心悸、健忘等。

2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[4]中肝郁化火證型的辨證標(biāo)準(zhǔn): 兩脅脹滿疼痛，可伴灼熱，煩躁易怒，口干口苦，舌紅或少津，苔黃，脈弦數(shù)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②需簽署知情同意書者；③年齡18～60歲者；④經(jīng)Spiegel睡眠問卷量表[5]測(cè)評(píng)，近1周睡眠情況總分≥9分者；⑤期間未使用治療失眠的其他藥物者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①不屬于肝郁化火型的失眠患者；②正在參加其他臨床研究者；③妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠者；④平素精神類藥物依賴者；⑤有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或合并其他系統(tǒng)較嚴(yán)重疾病者；⑥有自殺企圖或行為者。

3.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)與脫落標(biāo)準(zhǔn)

①入選后發(fā)現(xiàn)不符合納入病例標(biāo)準(zhǔn)，或未按試驗(yàn)規(guī)定方案治療者；②入選后無故自行退出或整個(gè)療程治療后仍無法判定療效者。

4 治療方法

對(duì)照組給予阿普唑侖片(由北京益民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20161103，0.4 mg/片)，1片/次，每晚睡前半小時(shí)口服。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予清肝潛陽湯，藥物組成：牡丹皮10 g，梔子15 g，當(dāng)歸20 g，芍藥20 g，北柴胡15 g，川芎20 g，茯神30 g，薄荷10 g， 白術(shù)10 g，酸棗仁20 g，夜交藤30 g，生大黃5 g，炙甘草10 g。加減：胸悶不舒、善太息明顯者，加郁金30 g、合歡皮30 g，或香附15 g、佛手15 g、貫葉金絲桃10 g；心煩、急躁明顯者，加淡豆豉15 g、夏枯草20 g，或黃芩15 g、生地黃20 g、百合20 g；多夢(mèng)或易驚醒者，加白薇30 g、生龍骨30 g、生牡蠣30 g。1劑/d，水煎，取藥汁800 mL，分別于上午10：00和下午4：00溫服。

兩組均以1個(gè)月為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后判定療效。治療期間，所有患者禁食肥甘厚膩、辛辣刺激等食物，禁服咖啡、酒精、濃茶等對(duì)大腦神經(jīng)中樞有刺激作用的飲品。

5 觀測(cè)指標(biāo)

5.1 療效性指標(biāo)

①睡眠情況：采用Spiegel睡眠問卷量表[5]評(píng)定，得分9～11分為失眠，>11分可定為失眠癥。②睡眠質(zhì)量：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)[6]評(píng)定，PSQI共有19個(gè)自評(píng)條目，其組成為主觀睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、失眠障礙、睡眠藥物應(yīng)用和日間功能，每個(gè)組成以0～3計(jì)分，累計(jì)總分0～21分。自評(píng)結(jié)果總分越高表明該患者睡眠質(zhì)量越差，其中0～4分表示睡眠質(zhì)量好，5～7分表示睡眠質(zhì)量一般，8分以上提示睡眠質(zhì)量差。③中醫(yī)癥狀積分：按照參考文獻(xiàn)[7]中的癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床癥狀(入睡困難、早醒或徹夜難眠、不思飲食、急躁易怒、口渴喜飲、目赤口苦)的輕重程度進(jìn)行評(píng)分，按照無、輕度、中度、重度4個(gè)等級(jí)分別計(jì)0，1，2，3分。

5.2 安全性指標(biāo)

觀測(cè)兩組治療期間所發(fā)生的不良事件與不良反應(yīng)，判定該事件與反應(yīng)是否與研究藥物和研究方案之間有正相關(guān)關(guān)系。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。痊愈:夜間睡眠超過6 h，醒后精神充沛。顯效:睡眠增加3～6 h，癥狀明顯減輕。有效: 睡眠增加不足 3 h，癥狀有所減輕。無效: 失眠無明顯改善或加重。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

見表1。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.13，P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組肝郁化火型失眠患者療效對(duì)比

8.2 兩組治療前、后PSQI評(píng)分對(duì)比

見表2。

表2 兩組肝郁化火型失眠患者治療前、后PSQI評(píng)分對(duì)比 分，

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01

8.3 兩組治療前、后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比

見表3。

表3 兩組肝郁化火型失眠患者治療前、后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比 分，

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.01；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01

8.4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

見表4。兩組對(duì)比，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，χ2=4.27，P<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組肝郁化火型失眠患者不良反應(yīng)對(duì)比

9 討 論

中醫(yī)學(xué)稱失眠為“不寐”“不得眠”“目不暝”“不得臥”等。該病病因病機(jī)較為復(fù)雜，多由氣血臟腑功能失調(diào)引起，陰虧于內(nèi)，陽浮于外，使陰陽失交，陽不入陰，心神不寧，導(dǎo)致失眠?！毒霸廊珪げ幻隆穂9]曰：“蓋寐本乎陰，神其主也。神安則寐，神不安則不寐?！碑?dāng)代社會(huì)，失眠大多因生活壓力、情志因素、心理因素等引起，故治療宜從肝論治，輔以安神定志之法[10]。王翹楚[11]采用中醫(yī)辨證論治失眠，將其分為肝陽上亢、肝郁化火、肝郁犯胃(或橫逆)、肝郁犯心、肝郁瘀阻、肝亢腎虛6型[12]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》[13]曰: “氣郁不舒，木不條達(dá)?！庇衷唬骸皭琅斡簟！敝赋銮橹静粫?，郁而日久化火，擾亂心神，發(fā)為不寐。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：睡眠本有生物節(jié)律性，此節(jié)律需通過“肝藏血”來調(diào)控[14]。過度緊張、焦慮或憤怒等不良情緒會(huì)影響肝的疏泄功能，疏泄不利則氣機(jī)郁滯，氣郁化火，灼傷陰液，肝陰血不足，肝魂無處可藏，則自覺心煩不得臥[15]。

西醫(yī)治療失眠的藥物中，獲美國食品藥品管理局(FDA) 失眠適應(yīng)證批準(zhǔn)的藥物有GABAA復(fù)合體激動(dòng)藥(苯二氮卓類 5 種、非苯二氮卓類4種)、拉邁酮(褪黑素受體激動(dòng)藥) 和小劑量多塞平(抗抑郁藥)[16]，其中以鎮(zhèn)靜催眠藥為主，苯二氮卓類藥物的運(yùn)用占主要地位[17]。

阿普唑侖片是一種短效苯二氮類藥物，可作用于中樞系統(tǒng)的苯二氮卓受體(BZR)，加強(qiáng)γ-氨基丁酸(GABA)與GABA受體的結(jié)合，促進(jìn)氯通道開放，使細(xì)胞超極化，從而抑制突觸，進(jìn)而降低神經(jīng)元的興奮性。苯二氮卓受體分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型受體興奮可起到抗焦慮作用，Ⅱ型受體與鎮(zhèn)靜和骨骼肌松弛等作用有關(guān)。因此，阿普唑侖片既可抗焦慮，又可抗抑郁[18]。此外，隨著其用量的逐漸加大，臨床表現(xiàn)可由輕度的鎮(zhèn)靜發(fā)展到催眠作用，甚至昏迷[19]。雖然阿普唑侖片治療失眠有一定療效，但長期服用可有頭昏、乏力、嗜睡、肢體困倦等不適癥狀，患者容易對(duì)藥物產(chǎn)生依賴及出現(xiàn)戒斷癥狀[20]。

清肝潛陽湯由丹梔逍遙散加減而來，主肝郁血虛生熱證，可用于改善焦慮、抑郁癥狀。方中牡丹皮泄血中伏熱；梔子清三焦之火；北柴胡疏肝解郁；當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝；生大黃清肝膽郁熱；白術(shù)健脾除濕，使運(yùn)化有權(quán)、氣血生化有源；茯神既健脾養(yǎng)心，又可安神定志；生龍骨、生牡蠣平肝鎮(zhèn)驚；夜交藤調(diào)和陰陽，交通心腎；酸棗仁善養(yǎng)心陰、補(bǔ)肝血而安神，為養(yǎng)心安神之要藥，《名醫(yī)別錄》謂其“主煩心不得眠”；薄荷助柴胡疏肝郁而生之熱；炙甘草助白術(shù)益氣健脾，化生氣血。全方立法周全，用藥精準(zhǔn)，既補(bǔ)肝陰，又助肝用；既調(diào)節(jié)情志治療焦慮，又兼顧失眠的治療?，F(xiàn)代藥理研究證明：牡丹皮主要提取物丹皮酚可鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解痙、退熱等[21]；梔子有效活性成分環(huán)烯醚萜類物質(zhì)有解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠、抗炎等作用[22]。研究表明：夜交藤的兩種提取物石油醚和乙醚均有鎮(zhèn)靜催眠作用[23]；鎮(zhèn)靜安神藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的抑制作用，可改善記憶、鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮等[24]。

本研究結(jié)果表明：清肝潛陽湯聯(lián)合阿普唑侖片治療肝郁化火型失眠有較好療效，能夠有效改善睡眠質(zhì)量，改善臨床癥狀，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣運(yùn)用。

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