黃波貞，王 評

(1.防城港市中醫(yī)院內(nèi)科，廣西 防城港 538021； 2.深圳市龍崗區(qū)中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 518172)

糖尿病腎病(diabetic nephrathy，DN)是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎衰竭的重要原因[1]。臨床期DN是DN病程進展惡化的關(guān)鍵點，也是治療的難點。目前，西醫(yī)學(xué)并無有效治療方法，主要針對血糖、血脂、血壓等誘發(fā)因素進行調(diào)控，然療效并不理想。有研究表明：有別于病原菌感染的慢性炎癥反應(yīng)在DN發(fā)病過程中起著重要作用[2-3]。調(diào)節(jié)和控制炎癥反應(yīng)有可能成為DN治療的新靶點。Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)是人體天然免疫系統(tǒng)識別受體，其介導(dǎo)的信號通路可上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-kb，NF-κB)的轉(zhuǎn)錄合成，導(dǎo)致白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子大量釋放誘發(fā)炎癥反應(yīng)[4-5]。2016年5月—2017年5月，筆者采用健脾溫腎祛瘀湯聯(lián)合西藥治療糖尿病腎病42例，總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選擇防城港市中醫(yī)院內(nèi)科門診及住院的臨床期DN患者84例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組。治療組42例，男22例，女20例；年齡34～73歲，平均(56.44±14.61)歲；糖尿病病程4.5～19年，平均(8.54±3.48)年；伴高血壓33例，冠心病16例。對照組42例，男23例，女19例；年齡35～75歲，平均(57.67±13.82)歲；糖尿病病程3.8～18年，平均(8.85±3.63)年；伴高血壓31例，冠心病17例。兩組患者一般資料對比，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中脾腎陽虛、陰陽陽虛、血瘀水停的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)辨證分型。

2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

2型糖尿病參照《中國2型糖尿病防治指南》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，DN診斷參照《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[8]中提出的標(biāo)準(zhǔn)，選擇Ⅳ期DN，即臨床期DN：進展性顯性蛋白尿，尿白蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min或0.3 g/24 h，24 h 尿蛋白定量(uPRO)>0.5 g，腎小球濾過率(eGFR) 15～29 mL/min。

3 試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

符合2型糖尿病、臨床期糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證為脾腎陽虛、陰陽兩虛、血瘀水停者；年齡30～75歲；簽署知情同意書。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

繼發(fā)性糖尿病、1型糖尿病患者；糖尿病酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥；心、肝、腦,以及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重基礎(chǔ)病；妊娠、哺乳期、惡性腫瘤患者，以及精神疾患者；其他病因?qū)е碌哪I臟??；依從性差、資料不全影響療效判斷者。

4 治療方法

兩組均予以糖尿病健康宣教、飲食控制、運動療法等基礎(chǔ)治療，合并血壓、血脂異常和冠心病的患者予以相應(yīng)干預(yù)措施。對照組給予門冬胰島素30注射液[由諾和諾德(中國)制藥有限公司生產(chǎn)，批號 2016013722，3 mL：300 IU/支)，12～16 IU/次，早晚各1次，皮下注射，控制血糖至空腹4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h 8～10 mmol/L；纈沙坦膠囊(由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號X2148，80 mg/粒)，1粒/d，晨起頓服。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服健脾溫腎祛瘀湯，藥物組成：制附子5 g×2袋，澤蘭10 g×1.5袋，菟絲子10 g×1.5袋，大黃5 g×2袋，山藥10 g×2袋，白術(shù)10 g×2袋，黨參10 g×2袋，茯苓10 g×2袋，黃芪10 g×2袋，當(dāng)歸10 g×1.5袋，香附10 g×1.5袋，炙甘草5 g×2袋。所有中藥配方顆粒由本院藥劑科提供(廣東省一方制藥廠生產(chǎn)，批號 20160123)，1 d 1 劑，早晚溫開水沖服。

兩組均以3個月為1個療程，共治療1個療程。

5 中醫(yī)癥狀積分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中有關(guān)癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)腰膝酸軟、口渴喜飲、手足畏寒、浮腫、氣短懶言、納差便溏、夜尿頻多、倦怠乏力、肢體麻木疼痛等癥狀輕、中、重程度，分別賦予2，4，6分，無癥狀為0分。

6 觀測指標(biāo)

6.1 常規(guī)生化指標(biāo)

觀察治療前后兩組血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、空腹血糖(FBG)、UAER、24 h uPRO、糖化血紅蛋白(HbA1C)、總膽固醇(TC) 、三酰甘油(TG) 等指標(biāo)變化。

6.2 血清TLR4、NF-κB等細胞因子檢測

治療前后清晨空腹抽取外周靜脈血，分離出血清檢測TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6。均采用ELISA法檢測，操作按相應(yīng)檢測試劑盒(TLR4、NF-κB試劑盒購自上?？祈樕锟萍加邢薰?，TNF-α、IL-6試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司)說明書進行。

7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀基本消失，UAER降至正?；蛳陆怠?0%，24 h uPRO下降≥50%。有效：中醫(yī)臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，UAER有所下降但不足顯效標(biāo)準(zhǔn)，24 h uPRO較治療前下降<50%。無效：臨床癥狀無明顯改善甚或加重，UAER、uPRO無變化或升高。

8 統(tǒng)計學(xué)方法

9 結(jié) 果

9.1 兩組療效對比

見表1。兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=2.04，P<0.05，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組臨床期糖尿病腎病患者療效對比

9.2 兩組中醫(yī)癥狀積分對比

見表2。

表2 兩組臨床期糖尿病腎病患者中醫(yī)癥狀積分對比 分，

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

9.3 兩組治療前后腎功能、血糖、血脂水平對比

見表3。

表3 兩組臨床期糖尿病腎病患者治療前后腎功能、血糖、血脂水平對比 分，

注：與同組治療前對比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

9.4 兩組細胞因子水平及尿蛋白指標(biāo)對比

見表4。

表4 兩組臨床期糖尿病腎病患者細胞因子水平及尿蛋白指標(biāo)對比 分，

注：與同組治療前對比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

10 討 論

糖尿病腎病是各種慢性腎臟病的最常見病因，在我國，30%～40%慢性腎病由DN發(fā)展而來，歐美則高達40%以上[9]。DN導(dǎo)致的終末期腎衰已成為我國尿毒癥透析患者最主要的患者來源[10]。DN一旦進入臨床期DN，病情往往進行性發(fā)展，如不能有效控制，eGFR將平均每月下降1 mL/min，多數(shù)患者可在3～5年內(nèi)發(fā)展為腎衰竭[11]。DN發(fā)病機制復(fù)雜，多數(shù)研究認為與糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、微循環(huán)障礙、腎小球血流動力學(xué)改變等多種因素相關(guān)。西醫(yī)學(xué)當(dāng)前采取的控制血糖、調(diào)脂、降壓、服用ACEI/ARB、改善循環(huán)等治療措施，能在一定程度上緩解病情，但并不能阻止疾病的發(fā)展。研究[12]證實：免疫炎癥反應(yīng)機制在DN發(fā)病過程中起著重要作用。DN被認為是一種特殊的炎癥反應(yīng)。在炎癥反應(yīng)相關(guān)的多種信號通路中， TLR4依賴的信號通路誘發(fā)的炎癥反應(yīng)與DN發(fā)病密切相關(guān)。高糖狀態(tài)下，機體內(nèi)源性配體如糖基化終產(chǎn)物、熱休克蛋白等產(chǎn)生增多，TLR4通過與之結(jié)合，啟動MyD88依賴性通路和MyD88非依賴性通路反應(yīng)，最終共同激活胞漿中的NF-κB，活化的NF-κB誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、趨化因子等炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄，激活炎癥細胞，釋放大量炎癥因子。同時TNF-α、IL-6等促炎因子又可正反饋增強NF-κB的活化，最終放大腎臟炎癥反應(yīng)，并刺激系膜細胞收縮、增生、單核/巨噬細胞浸潤，導(dǎo)致腎臟損傷的進一步加重[13-14]。動物實驗[15]證實：DN大鼠腎組織中TLR4、NF-κB表達明顯上調(diào)。臨床研究[16]表明：DN患者腎組織TLR4、IL-1表達明顯上調(diào)，其血清TLR4、TNF-α、NF-κB水平明顯升高，且TLR4升高水平DN病情輕重相一致[17]。本研究結(jié)果顯示：臨床期DN患者血清TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6水平明顯升高，提示臨床期DN患者機體存在持續(xù)的炎癥反應(yīng)。筆者還發(fā)現(xiàn)，隨著DN患者血SCr、BUN水平升高，患者血清TLR4水平相應(yīng)升高，提示TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)越激烈，患者的腎損傷越重，預(yù)后越差。

臨床期DN屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”“下消”“水腫”等范疇。消渴發(fā)病源于脾腎虧虛，脾失健運，水谷運化失權(quán)，導(dǎo)致“精流濁留”，腎陽虧虛則封藏失司，精氣下泄，最終導(dǎo)致糖、蛋白等精微物質(zhì)流失。隨著消渴病程日久，脾腎虧虛益甚，陽虛失于溫煦、推動、運化，則水濕、痰濁、瘀血等標(biāo)邪從生，因而變證迭起，其中瘀血貫穿于疾病始終?；诖耍P者采用自擬健脾溫腎祛瘀湯治療臨床期DN取得較好療效。方中黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草為四君子，健脾益氣、祛濕調(diào)中，補益后天之本，斷水濕痰濁之源；制附子擅補元陽，用量少，取其“少火生氣”之意；菟絲子溫腎壯陽而不燥烈，增強制附子溫補之效；山藥平補脾腎兼以祛濕；黃芪益氣固表，利水消腫；當(dāng)歸補血活血，合黃芪相配，氣血雙補；澤蘭活血利水；香附疏肝理氣，調(diào)理氣機，使其氣行則血行；久病濕毒蘊結(jié)，大黃清濕熱、祛邪毒、破瘀滯。全方重在溫補脾腎陽氣，益氣養(yǎng)血活血，祛濕利水排毒，扶正而不留邪、祛邪而不傷正。諸藥共用，可奏健脾溫腎、活血祛瘀、祛濕排毒之效。

本研究中，兩組血糖、血脂水平治療后均明顯下降，提示研究過程中血糖、血脂得到有效控制，排除了血糖、血脂控制差異對研究結(jié)果的影響。結(jié)果中，治療組有效率為83.3%，對照組有效率為57.1%，兩組療效有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后治療組在改善中醫(yī)癥狀積分，下調(diào)血SCr、BUN水平，減少UAER、24 h uPRO方面均優(yōu)于對照組(P<0.01)，提示健脾溫腎祛瘀湯能顯著提高臨床期DN患者生存質(zhì)量，減少尿蛋白，改善腎功能。兩組患者血清TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6水平治療后均較治療前明顯下降(P<0.05，P<0.01)，治療組下降更明顯(P<0.01)，提示健脾溫腎祛瘀湯對炎癥反應(yīng)具有明顯的抑制作用。筆者推測，中藥健脾溫腎祛瘀湯可能通過抑制TLR4信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進而保護腎功能，改善預(yù)后。

11 參考文獻

[1]宋菲，楊發(fā)奮.白芍總苷對糖尿病腎病大鼠的治療作用及對腎組織TGF-β1、CTGF 表達的影響[J].山東醫(yī)藥，2017，57(6)：35-37.

[2]王俊，趙瑋.蓯蓉益腎顆粒輔助治療早期糖尿病腎病患者的效果及對血清炎癥因子的影響[J].中藥材，2017，40(1)：223-227.

[3]張傳富，路建饒，王新華，等.糖腎方聯(lián)合貝前列素鈉影響糖尿病腎病患者炎癥因子及安全性的臨床觀察[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2017，23(21)：173-178.

[4]王瑜，呂柳青，張莉，等.TLR4在糖尿病腎病大鼠腎組織中的表達[J].南昌大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2013，53(12)：11-15.

[5]陳偲，楊敬平，宋銀雪，等.膿毒癥患者血清中TLR-4、TREM-1、sCD14 和IL-18 的變化[J].臨床肺科雜志，2014，19(11)：1956-1959.

[6]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：162.

[7]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會.中國2型糖尿病防治指南(2013版)[J].中華糖尿病雜志，2014，6(7)：447-496.

[8]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會微血管并發(fā)癥學(xué)組.糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)[J].中華糖尿病雜志，2014，6(11)：792-801.

[9]宋誦文，曾琦，吳新民，等.溫腎化濁、逐瘀通絡(luò)為主治療糖尿病腎病的臨床觀察[J].世界中醫(yī)藥，2017，12(9)：2019-2022.

[10]張文軍，金仲達，安金龍，等.益腎清利活血法治療糖尿病腎病臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，36(2)：117-120.

[11]路建饒，張傳富，陳秀峰，等.葉氏糖腎方治療臨床期糖尿病腎病的臨床研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2017，28(1)：138-140.

[12]KAUR H，CHIEN A，JIALAI I.Hyperglycemia induces Toll like receptor 4 expression and activity in mouse mesangial cells： relevance to diabetic nephropathy[J].Am J Physiol Renal Physiol，2012，303(8)：1145-1150.

[13]LIN M，YIU WH，WU HJ，et al.Toll-like receptor 4 promotes tubular inflammation in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2012，23(1)：86-102.

[14]吳芊葭，胡冬和，黃蔚霞，等.糖腎方對糖尿病腎病大鼠腎臟TLR4及MCP-1表達的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29(11)：3610-3613.

[15]CHA JJ，HYUN YY，LEE MH，et al.Renal protective effects of toll-like receptor 4 signaling blockade in type 2 diabetic mice[J].Endocrinology，2013，154(6)：2144-2155.

[16]秦寧寧，王秋月.TLR4及相關(guān)炎性因子在糖尿病腎病中的表達及臨床意義[J].中國老年學(xué)雜志，2014，7(13)：3648-3649.

[17]危正南，李濤，張慶紅，等.MIF、TLR4、TNF-α水平在糖尿病腎病患者中的變化及其臨床意義[J].疑難病雜志，2016，15(2)：165-168.