于愿 何秉 董嘉天 高斌 潘杰 柯重偉 王從俊

膽囊切除術(shù)中5%～21%的病人會(huì)并存膽總管結(jié)石[1]，雖然約有三分之一的病人膽總管結(jié)石會(huì)在6周內(nèi)自發(fā)清除，但是未經(jīng)治療的膽總管結(jié)石可并發(fā)嚴(yán)重的膽管炎和胰腺炎。因此，對(duì)無(wú)癥狀的膽總管結(jié)石應(yīng)該進(jìn)行治療[2]。目前最普遍的方式為二站式治療方法：術(shù)前經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)和腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)。但是術(shù)前ERCP存在一些缺點(diǎn)和并發(fā)癥，主要為插管失敗和胰腺炎。而膽總管結(jié)石的一站式治療方式——LC聯(lián)合術(shù)中ERCP，采用會(huì)師技術(shù)(LERV)，有望提高插管成功率并降低胰腺炎發(fā)生率。目前有多項(xiàng)研究對(duì)一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP和二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC的方法進(jìn)行比較。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[3-5]，但缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。我們對(duì)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，比較了二組治療的優(yōu)缺點(diǎn)，為臨床實(shí)踐提供思路。

資料與方法

一、檢索策略

我們搜索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed，Embase和Cochrane Library，2017年7月前(含7月)所有相關(guān)的已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。 搜索中使用的關(guān)鍵詞如下：Cholecystolithiasis，Choledocholithiasis，Gallstones，common bile duct stones/calculi，bile duct stones/calculi，gallbladder stones，ERCP，endoscopic sphincterotomy(EST)，laparoscopic choledochotomy(LC)，laparoendoscopic rendezvous (LERV)。 使用語(yǔ)言?xún)H限于英語(yǔ)。并搜索已有文獻(xiàn)中參考文獻(xiàn)中可能符合條件的研究。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：術(shù)前符合膽總管結(jié)石診斷的成年病人。②研究類(lèi)型：前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組采用一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP的手術(shù)方式。③對(duì)照措施：對(duì)照組采用二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC的手術(shù)方式。截至2017年7月(包括2017年7月)發(fā)布的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的研究被認(rèn)為符合納入標(biāo)準(zhǔn)。會(huì)議摘要和沒(méi)有可供檢索的原始的數(shù)據(jù)的全文、重復(fù)發(fā)表的研究、信件、非隨機(jī)試驗(yàn)、回顧性分析和綜述均被排除在外。

三、主要觀察指標(biāo)

膽總管結(jié)石清除率、住院時(shí)間、ERCP插管成功率、ERCP后胰腺炎發(fā)生率、是否需要再次手術(shù)治療、死亡率。

四、納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究質(zhì)量評(píng)估由兩名研究者分別采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)量表進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者與參與者雙盲、結(jié)局評(píng)估中的盲法、數(shù)據(jù)完整性、有無(wú)結(jié)果的選擇性報(bào)告和其他偏倚來(lái)源等共7條進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。6項(xiàng)RCT研究被納入Meta分析[6-11]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本Meta分析使用Review Manager Version 5.3進(jìn)行。差異顯著性水平設(shè)置為P<0.05。對(duì)于二分變量，計(jì)算比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)。由于納入的各研究之間可能存在異質(zhì)性，因此使用I2值評(píng)估異質(zhì)性，若I2值≤50%認(rèn)為不存在較顯著異質(zhì)性使用固定效應(yīng)模型；若I2值>50%認(rèn)為存在較顯著異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

結(jié) 果

根據(jù)搜索策略及質(zhì)量評(píng)價(jià)確定了6項(xiàng)RCT研究(圖1)，均比較了一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP和二站式術(shù)前ERCP 聯(lián)合LC兩種治療方式。6項(xiàng)研究共715例病人，一站式治療組355例(49.7%)和二站式治療組360例(50.3%)被納入分析(表1)。兩組間膽總管結(jié)石清除率相似，OR值為1.80[93.2%比89.2%，95%置信區(qū)間(CI)：0.76，4.22]。一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP(4.1 d)與二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC組(6.9 d)相比住院時(shí)間顯著縮短(P<0.05)。這兩種治療方式在膽總管結(jié)石清除率、ERCP插管成功率、ERCP后胰腺炎發(fā)生率、是否需要再次手術(shù)治療及死亡率的差異見(jiàn)森林圖(圖2～6)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

一、膽總管結(jié)石清除率

一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP組93.2%(331/355)膽總管結(jié)石被清除，二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC組89.2%(321/360)膽總管結(jié)石被清除。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2= 51%(Chi2=10.30，P=0.07)，各研究可能存在異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為：OR(隨機(jī)效應(yīng)模型)為1.80(95%CI：0.76，4.22，P=0.18)，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

二、ERCP插管成功率

一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP組和二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC組的插管成功率分別為97.7%(347/355)和93.9%(338/360)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=38%(Chi2=8.08，P=0.15)，各研究之間異質(zhì)性較小，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為：OR(固定效應(yīng)模型)為2.50(95%CI：1.18，5.31，P=0.02)，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP組ERCP后胰腺炎發(fā)生率0.56%(2/355)，二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC組ERCP后胰腺炎發(fā)生率為5.3%(19/360)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=21%(Chi2=3.78，P=0.29)，各研究之間異質(zhì)性較小，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為：OR(固定效應(yīng)模型)為0.16(95%CI：0.05，0.51，P=0.002)，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。

三、是否需要再次手術(shù)或ERCP

一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP組再次手術(shù)治療率3.9%(14/355)，二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC組再次手術(shù)治療率為11.9%(43/360)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=6%(Chi2=5.32，P=0.38)，各研究之間異質(zhì)性較小，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為：OR(固定效應(yīng)模型)為0.29(95%CI：0.16，0.55，P=0.0001)，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。

四、死亡率

一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP組死亡率為0.3%(1/355)，二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC組死亡率為0/360(0)。異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行，默認(rèn)固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為：OR(固定效應(yīng)模型)為3.06(95%CI：0.12，-76.95，P=0.5)，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖6)。

討 論

在全球范圍內(nèi)，治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的普遍做法仍然是術(shù)前ERCP內(nèi)鏡取石，隨后進(jìn)行LC。邏輯上講，二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC如果術(shù)前ERCP失敗，膽總管結(jié)石仍可經(jīng)手術(shù)處理，目前主要方式為膽總管探查術(shù)+膽囊切除術(shù)(開(kāi)放手術(shù))。但是二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC有其局限：①診斷性ERCP仍然有胰腺炎發(fā)生(1%～30%)，胰腺壞死(0.3%～0.6%)和死亡(0.4%)的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦進(jìn)行診斷性ERCP；②在ERCP和LC手術(shù)間隙，膽囊內(nèi)結(jié)石移位，可能再次發(fā)生膽總管結(jié)石；③二站式治療可能需要2次麻醉或鎮(zhèn)靜；④住院時(shí)間較長(zhǎng)。所以，對(duì)于膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石治療的最佳方法尚未達(dá)成一致。

表1 納入研究的項(xiàng)目及結(jié)果

圖2 膽總管結(jié)石清除率的Meta分析森林圖(隨機(jī)效應(yīng)模型)

圖3 ERCP插管成功率的Meta分析森林圖(固定效應(yīng)模型)

圖4 ERCP后胰腺炎發(fā)生率的Meta分析森林圖(固定效應(yīng)模型)

圖5 是否需要再次手術(shù)治療的Meta分析森林圖(固定效應(yīng)模型)

圖6 死亡率的Meta分析森林圖(固定效應(yīng)模型)

在膽總管結(jié)石清除率方面，一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP組與二站式術(shù)前ERCP 聯(lián)合 LC組差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)論和已發(fā)表的系統(tǒng)綜述文獻(xiàn)是一致的[12-13]。雖然，一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP在膽總管結(jié)石清除率方面不優(yōu)于二站式；但是，鑒于一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP具有顯著降低ERCP后胰腺炎發(fā)生率，降低再手術(shù)率，減少住院天數(shù)等優(yōu)勢(shì)，該術(shù)式仍有其臨床應(yīng)用價(jià)值。

胰腺炎是ERCP最主要的并發(fā)癥，將導(dǎo)致更長(zhǎng)的住院時(shí)間和更高的治療費(fèi)用。一項(xiàng)包含了108個(gè)RCT研究的系統(tǒng)綜述[14]指出ERCP后胰腺炎發(fā)生率為9.7%，嚴(yán)重程度：輕、中、重度分別為5.7%、2.6%和0.5%，死亡率為0.7%。一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP顯著降低胰腺炎的發(fā)生率，其原因可能是會(huì)師技術(shù)(LERV)，瑞典一項(xiàng)包括12 718例ERCP的病例對(duì)照研究表明，會(huì)師技術(shù)可減少術(shù)后胰腺炎發(fā)生率[15]。會(huì)師技術(shù)指經(jīng)膽囊管順行插入導(dǎo)管或?qū)Ыz進(jìn)入膽總管，引導(dǎo)內(nèi)鏡從乳頭處選擇性插管進(jìn)入膽總管，進(jìn)而通過(guò)ERCP過(guò)程清除膽總管結(jié)石。納入的研究均采用或部分病例中采用會(huì)師技術(shù)。會(huì)師技術(shù)不僅降低了ERCP插管難度，增加了成功率；而且進(jìn)行選擇性膽管插管，避免了胰管插管、反復(fù)乳頭操作造成的水腫和不必要的對(duì)比劑注入胰管的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低胰腺炎的發(fā)生。

在降低再次手術(shù)率方面，一站式優(yōu)于二站式。納入的6項(xiàng)RCT研究中，ERCP插管失敗、術(shù)后結(jié)石殘留或移位和Calot三角的解剖困難是需進(jìn)行額外手術(shù)或再次ERCP操作的主要原因。在Morino等[8]研究中，8例病人隨機(jī)分配進(jìn)入二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC組，但因第一步ERCP插管失敗，研究者決定對(duì)其中7例病人進(jìn)行一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP，成功插管并清除結(jié)石。研究中也有ERCP插管失敗、ERCP后等待LC期間內(nèi)膽囊結(jié)石移位[8]、Calot三角的解剖困難或?qū)Ыz滑脫進(jìn)入腸道而中轉(zhuǎn)開(kāi)放手術(shù)的病例。有研究顯示術(shù)前ERCP增加LC操作困難，因?yàn)槭改c乳頭括約肌破壞、膽道支架置入和細(xì)菌定植導(dǎo)致肝十二指腸韌帶炎癥和粘連形成，增加了Calot三角的解剖難度[16]。一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP消除了等待LC期間內(nèi)膽囊結(jié)石移位，提高了插管成功率，避免增加Calot三角的解剖難度，因此降低了需要額外手術(shù)的可能性。此外，即使一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP不成功，需要進(jìn)行另外的手術(shù)，也可在同一次麻醉中進(jìn)行。

一站式與二站式相比，病人依從性及內(nèi)鏡醫(yī)師滿(mǎn)意度更高。Sahoo等[11]分別評(píng)估了病人依從性和內(nèi)鏡醫(yī)師的滿(mǎn)意度。一站式病人的依從性更高(55%比7%)的主要原因是手術(shù)在同一麻醉下進(jìn)行的。其次住院時(shí)間短，舒適度好。對(duì)于二站式，即使ERCP不使用麻醉，病人經(jīng)歷術(shù)中惡心嘔吐等，其舒適度較差。對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行的滿(mǎn)意度問(wèn)卷調(diào)查顯示：內(nèi)鏡醫(yī)師認(rèn)為會(huì)師技術(shù)更簡(jiǎn)單，因?yàn)槭中g(shù)中乳頭的識(shí)別和插管更方便。導(dǎo)絲通過(guò)膽囊管順行插入膽總管到達(dá)十二指腸，內(nèi)窺鏡只需到達(dá)十二指腸第二部分，就可以很容易地抓住導(dǎo)絲進(jìn)行膽總管插管。因此，術(shù)中ERCP技術(shù)更容易掌握。

兩項(xiàng)研究進(jìn)行了成本分析，Morino等[8]發(fā)現(xiàn)一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP費(fèi)用顯著低于二站式術(shù)前ERCP聯(lián)合LC。Rábago等[7]發(fā)現(xiàn)在未做內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)(EST)的病人中，一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP費(fèi)用較低，而包含了內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)的病人后，兩種手術(shù)方式的平均費(fèi)用相似。一項(xiàng)含249例病人的成本分析得出一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP費(fèi)用較二站式顯著降低[17]。

一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP的臨床應(yīng)用有其限制因素[18]。治療策略往往是由專(zhuān)業(yè)知識(shí)和本醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)有資源所引導(dǎo)，而不是一種治療方法相對(duì)于另一種方法的真正優(yōu)勢(shì)[19]。首先，內(nèi)鏡醫(yī)師不可能隨時(shí)提供術(shù)中ERCP操作。其次，術(shù)中ERCP要求與LC在同一手術(shù)臺(tái)，在同一全身麻醉下，并且要求有術(shù)中透視條件。對(duì)于沒(méi)有聯(lián)合手術(shù)室的醫(yī)療機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)挑戰(zhàn)。

綜上所述，一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP具有顯著降低胰腺炎發(fā)生率，降低再手術(shù)率，減少住院天數(shù)等優(yōu)勢(shì)。而且有研究指出一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP可降低手術(shù)部位感染發(fā)生率[20]。因此，一站式LC聯(lián)合術(shù)中ERCP總體上優(yōu)于二站式。

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