沈江濤，杜心如，駱輝，徐子彧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院骨科，北京 100020)

多發(fā)性骨髓瘤骨病(multiple myeloma bone disease，MMBD)以進(jìn)行性溶骨性骨破壞為特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、骨質(zhì)疏松、高鈣血癥和脊髓壓迫等。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)骨病變常累及顱骨、脊柱骨盆、肋骨、胸骨、四肢長(zhǎng)骨。有時(shí)也可以表現(xiàn)為軟組織腫塊。70%～80%的MM患者表現(xiàn)為MMBD，隨著MM疾病進(jìn)展，超過(guò)90%的患者進(jìn)展為溶骨性骨破壞，最終合并嚴(yán)重的骨相關(guān)事件(skeletal related events，SREs)[1-5]。

MM患者一旦出現(xiàn)頑固性疼痛、脊柱不穩(wěn)或病理性骨折，及時(shí)的骨科診療十分必要[6]。在MM疾病進(jìn)展過(guò)程中，如何恰當(dāng)?shù)剡x擇手術(shù)時(shí)機(jī)，是先化療、放療再手術(shù)還是先手術(shù)再化療、放療？手術(shù)后是否繼續(xù)化療、放療？這些問(wèn)題尚不明確。目前有關(guān)MMBD圍手術(shù)期治療對(duì)預(yù)后影響的報(bào)道較少且不全面。本文回顧性分析了2010年6月至2016年6月期間經(jīng)我科治療的70例骨髓瘤患者的圍手術(shù)期治療情況、手術(shù)時(shí)機(jī)、療效及術(shù)后生存情況，旨在探討MMBD圍手術(shù)期治療對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 70例MMBD患者，其中男43例，女27例；年齡20～79歲，平均(57.2±10.6)歲。2例首診于骨科，68例由血液科轉(zhuǎn)入我科，所有病例均經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為MMBD，所納入病例均未行干細(xì)胞移植。按Durie-Salmon分期：ⅠA/B期1例，ⅡA/B期5例，ⅢA/B期59例；按國(guó)際分期(International staging system，ISS)分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期8例，Ⅲ期54例；按多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白的不同分型：IgA-κ 14例，IgA-λ 9例，IgG-κ 19例，IgG-λ 17例，IgD-λ 4例，非分泌型2例；分期及分型信息缺失5例。本研究中患者的手術(shù)指證包括：a)已發(fā)生的(或潛在的)病理性骨折；b)MM脊柱病變合并脊髓神經(jīng)根壓迫或合并脊柱不穩(wěn)；c)MM合并軟組織孤立性漿細(xì)胞瘤。

1.2 圍手術(shù)期治療情況 病程中接受1次手術(shù)患者58例，其中：a)接受1次手術(shù)且術(shù)后單純化療42例，依據(jù)術(shù)前治療情況分組：化療-手術(shù)-化療組32例(甲組)，未放、化療-手術(shù)-化療組8例(乙組)，化療、放療-手術(shù)-化療組2例(丙組)。另外16例術(shù)后行放、化療或無(wú)放、化療，暫不納入該分組。末次化療時(shí)間距手術(shù)日期間隔≤3個(gè)月患者17例，>3個(gè)月患者15例。b)接受1次手術(shù)且術(shù)前單純化療44例，依據(jù)術(shù)后治療情況分組：化療-手術(shù)-化療組32例(A組)，化療-手術(shù)-未放、化療組10例(B組)，化療-手術(shù)-放、化療組2例(C組)。另外14例術(shù)前先化、放療或未行放、化療直接手術(shù)，暫不納入該分組。病程中接受≥2次手術(shù)患者12例，其中兩次手術(shù)之間行化療患者3例，兩次手術(shù)之間未化療患者9例。

1.3 病變部位及及手術(shù)情況詳見(jiàn)表1。

表1 MMBD患者病變部位及手術(shù)方式

2 結(jié) 果

所有患者均獲隨訪，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間60個(gè)月?；颊咂骄鵙AS由術(shù)前(7.97±1.60)分降至術(shù)后1個(gè)月的(4.34±1.96)分，改善率100%。脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)情況見(jiàn)表2。

表2 脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)情況比較

甲組患者的平均術(shù)后生存時(shí)間為(35.63±13.50)個(gè)月，乙組為(21.50±9.68)個(gè)月，丙組為(43.58±12.18)個(gè)月；甲組與乙組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，見(jiàn)圖1)，乙組與丙組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032，見(jiàn)圖2)，甲組與丙組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.829，見(jiàn)圖3)。A組患者的平均術(shù)后生存時(shí)間為(20.40±12.27)個(gè)月，B組為(10.85±7.48)個(gè)月，C組為(32.75±12.97)個(gè)月；A組與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031，見(jiàn)圖4)，B組與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，見(jiàn)圖5)，A與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033，見(jiàn)圖6)。末次化療距手術(shù)間隔≤3個(gè)月患者的平均術(shù)后生存時(shí)間(27.74±16.20)個(gè)月，間隔>3個(gè)月的為(17.88±15.50)個(gè)月，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028，見(jiàn)圖7)。接受≥2次手術(shù)兩次手術(shù)期間行化療的患者平均術(shù)后生存時(shí)間為(29.40±13.48)個(gè)月，兩次手術(shù)期間無(wú)化療的為(15.60±5.18)個(gè)月，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004，見(jiàn)圖8)。

圖1 甲組與乙組的患者平均術(shù)后生存時(shí)間比較 圖2 乙組與丙組的患者平均術(shù)后生存時(shí)間比較 圖3 甲組與丙組的患者平均術(shù)后生存時(shí)間比較

圖4 A組與B組的患者平均術(shù)后生存時(shí)間比較 圖5 B組與C組的患者平均術(shù)后生存時(shí)間比較 圖6 A組和C組的患者平均術(shù)后生存時(shí)間比較

圖7 末次化療距手術(shù)日期間隔≤3個(gè)月與日期間隔>3個(gè)月的患者平均術(shù)后生存時(shí)間比較 圖8 兩次手術(shù)期間有化療和無(wú)化療的患者平均術(shù)后生存時(shí)間比較

3 討 論

多學(xué)科合作是治療MM的趨勢(shì)，手術(shù)治療合并嚴(yán)重SREs的MM患者已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外學(xué)者證實(shí)是一種安全而有效的解決方法[7-12]。然而，對(duì)于有手術(shù)指征的MMBD患者如何選擇最佳手術(shù)時(shí)機(jī)是一個(gè)重要問(wèn)題。目前MM的治療主要是以化療為主的綜合治療模式，其他治療包括放療及免疫治療等。新藥物及新技術(shù)的應(yīng)用極大地改善了MM患者的生存質(zhì)量及術(shù)后生存期。

對(duì)于溶骨性病灶較小、近期內(nèi)尚不會(huì)發(fā)生病理性骨折的MM患者，應(yīng)在骨科醫(yī)生的指導(dǎo)下給予患者相應(yīng)的支具保護(hù)，在此前提下先行化療、放療以控制MM病情。MM骨病患者中放療和化療的作用僅少數(shù)文獻(xiàn)有報(bào)道，且僅在對(duì)MM患者預(yù)后分析時(shí)提及[13]。Amelot等[14]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前行化療或放、化療聯(lián)合治療的患者與術(shù)前未行任何治療的患者之間生存時(shí)間存在差異，但該研究未比較術(shù)前單純化療和放、化療聯(lián)合治療是否對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不同影響。本研究結(jié)果顯示先化療、放療再手術(shù)患者的平均術(shù)后生存之間長(zhǎng)于未經(jīng)放、化療直接手術(shù)患者，先化療再手術(shù)患者的術(shù)后平均生存時(shí)間也長(zhǎng)于未經(jīng)放、化療直接手術(shù)患者，說(shuō)明術(shù)前先化療、放療使MM患者病情得以控制或緩解，使MM病情趨于穩(wěn)定，患者整體狀況得到一定程度的改善，為手術(shù)創(chuàng)造良好條件，降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率，增加患者術(shù)后生存時(shí)間。本研究中8例患者術(shù)前未放療、化療直接手術(shù)，原因?yàn)榛颊呋继幊霈F(xiàn)劇烈疼痛于骨科就診，經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病理性骨折或潛在病理性骨折，為減輕患者疼痛，給予手術(shù)治療，術(shù)后經(jīng)病理確診為MM，術(shù)后接受化療、放療；其次，少數(shù)患者即使術(shù)前已確診為MM，但因高齡或?qū)M的認(rèn)識(shí)不足等原因，直至出現(xiàn)SREs后才予以重視，方于術(shù)后開(kāi)始接受化療。先化療、放療再手術(shù)與單純化療再手術(shù)比較平均術(shù)后生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明手術(shù)前仍應(yīng)以化療為主。先放療再手術(shù)可能并不能改善MM患者預(yù)后，這與袁田等學(xué)者的研究結(jié)果一致[15]。末次化療時(shí)間距手術(shù)時(shí)間≤3個(gè)月的MM患者的術(shù)后生存時(shí)間長(zhǎng)于末次化療時(shí)間距手術(shù)時(shí)間>3個(gè)月的MM患者，說(shuō)明術(shù)前3個(gè)月內(nèi)化療過(guò)的MM患者病情基本穩(wěn)定，整體狀況良好，手術(shù)前3個(gè)月之內(nèi)有化療對(duì)MM患者術(shù)后生存有益，有助于改善患者預(yù)后，具體手術(shù)前多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)化療對(duì)MM患者術(shù)后生存更有益，目前尚未見(jiàn)其他報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。

有關(guān)MM患者術(shù)后治療情況，既往文獻(xiàn)多概括性提出術(shù)后繼續(xù)內(nèi)科綜合治療[16]，但具體為哪種內(nèi)科治療未見(jiàn)詳細(xì)報(bào)道。對(duì)于突然發(fā)生病理性骨折的患者，因骨折導(dǎo)致的劇烈疼痛常使患者難以忍受，應(yīng)先手術(shù)治療，重建骨的連續(xù)性，減輕患者疼痛癥狀并最大程度恢復(fù)患者活動(dòng)能力，此類患者若術(shù)后病理檢查結(jié)果診斷為MM，手術(shù)后2周左右傷口基本愈合，再轉(zhuǎn)往血液科進(jìn)一步治療。腫瘤部分切除聯(lián)合術(shù)后化療能夠提高M(jìn)M患者術(shù)后生存率[17]，術(shù)后化療能夠延長(zhǎng)患者術(shù)后生存期，但未發(fā)現(xiàn)術(shù)后化療是MM患者的預(yù)后生存因素[14]。手術(shù)后患者接受化學(xué)療法和放射治療的患者比單獨(dú)放療治療的患者總生存期更長(zhǎng)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后繼續(xù)放療、化療和術(shù)后單純化療的MM患者的平均術(shù)后生存時(shí)間長(zhǎng)于術(shù)后未繼續(xù)放、放療的MM患者。且術(shù)后繼續(xù)放療、化療的MM患者平均術(shù)后生存時(shí)間長(zhǎng)于術(shù)后單純化療的MM患者，說(shuō)明MM患者術(shù)后繼續(xù)放療、化療聯(lián)合治療對(duì)患者生存最有益。手術(shù)治療只是在MM病程進(jìn)展過(guò)程中的一種治療方法，對(duì)于MM骨病患者手術(shù)之后，疼痛得到緩解，絕大多數(shù)患者亦恢復(fù)了日?；顒?dòng)能力，生活質(zhì)量得到了明顯改善，但只有骨髓瘤細(xì)胞增殖等方面得到有效抑制，才能從根本上阻止MM骨病的進(jìn)展，因此MM骨病患者術(shù)后繼續(xù)放療、化療聯(lián)合治療很有必要。輔助放療能夠降低MM病灶內(nèi)手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[18]，但對(duì)于MM骨病患者放療、化療能否同時(shí)進(jìn)行仍存在爭(zhēng)議[19]。Adamietz等[20-21]學(xué)者認(rèn)為放療的同時(shí)輔以化療能夠提高療效，然而Leigh等人卻持相反的觀點(diǎn)。接受2次及以上手術(shù)的MM患者，兩次手術(shù)之間有化療和無(wú)化療比較術(shù)后平均生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MM患者行多次手術(shù)治療說(shuō)明在病程轉(zhuǎn)歸過(guò)程中病情未得到控制，骨髓瘤細(xì)胞增殖可能仍處于較活躍狀態(tài)，而兩次手術(shù)期間行化療會(huì)一定程度上抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致兩組患者術(shù)后生存不同。也可能是由于本研究為回顧性研究，2次及以上手術(shù)的MM患者病例數(shù)較少的緣故。同一MM患者兩次手術(shù)之間是否需要放療和/或化療仍有待進(jìn)一步研究。

總之，手術(shù)治療MM骨病能有效地緩解患者疼痛、恢復(fù)患者日?；顒?dòng)能力，讓患者對(duì)后繼治療更有信心。對(duì)于MMBD患者，如無(wú)禁忌可先接受化療，尤其是術(shù)前3個(gè)月之內(nèi)有化療可能對(duì)患者預(yù)后更好，術(shù)后放療、化療聯(lián)合治療對(duì)患者術(shù)后生存更加有益；對(duì)于需要多次手術(shù)治療的多發(fā)性骨髓瘤骨病患者，兩次手術(shù)期間有化療的患者預(yù)后更好。

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