金鑫 潘雪微 奚振華 張震中 馬小董

[摘要] 目的 探討阿替普酶對急性缺血性小卒中的臨床療效。 方法 選取浙江省海鹽縣人民醫(yī)院2016年1月～2017年2月使用阿替普酶的急性缺血性小卒中患者共28例為觀察組，隨機(jī)選取28例急性缺血性小卒中患者予抗血小板聚集等常規(guī)治療為對照組。觀察阿替普酶對急性缺血性小卒中患者神經(jīng)功能的影響，同時對觀察組與對照組兩組治療方式進(jìn)行臨床療效和安全性評估。 結(jié)果 缺血性小卒中患者溶栓治療前后NIHSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組患者住院7 d時NIHSS評分無明顯差異（P>0.05），兩組出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。 結(jié)論 阿替普酶可快速改善急性缺血性小卒中患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，且相對抗血小板聚集治療患者未增加其出血風(fēng)險。但兩種治療方式對患者住院7 d時神經(jīng)功能缺損的改善無差別。

[關(guān)鍵詞] 阿替普酶；缺血性小卒中；NIHSS評分；出血事件發(fā)生率

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）07-0104-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of alteplase on acute ischemic stroke. Methods A total of 28 acute ischemic stroke patients treated with alteplase from January 2016 to February 2017 in Jiaxing Haiyan People's Hospital were selected as the observation group and 28 patients with acute ischemic stroke who were treated with routine treatment such as anti-platelet aggregation were selected as the control group. The effect of alteplase on the neurological function in patients with acute ischemic stroke was observed. In addition， the clinical efficacy and safety assessment of the treatment methods between the observation group and control group were evaluated. Results There was a significant difference in the NIHSS scores of ischemic stroke patients before and after thrombolytic therapy（P<0.05）. And there was no significant difference in the NIHSS scores of two groups at 7 days of hospitalization（P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of hemorrhagic events（P>0.05）. Conclusion Alteplase can rapidly improve the symptoms of neurological deficits in patients with acute ischemic stroke， and does not increase the risk of hemorrhage compared with the treatment of anti-platelet aggregation. However， there is no difference in the improvement of neurological deficits between the two treatments on the 7th day of hospitalization.

[Key words] Alteplase； Ischemic stroke； NIHSS score； Incidence of hemorrhagic events

現(xiàn)階段對缺血性小卒中的概念尚沒有一個統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但基本都具備以下兩種特征[1]：①美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤3分，無意識障礙；②神經(jīng)功能缺失較輕，短、中期預(yù)后相對較好的急性腦梗死。目前對急性缺血性小卒中溶栓治療的臨床研究較少，但部分研究已表明急性缺血性小卒中如果不及時治療，多達(dá)40%的患者最終轉(zhuǎn)歸很差。Wilson AD等[2]對TIA/小卒中患者進(jìn)行的調(diào)查顯示，只有17%的患者在發(fā)病24 h內(nèi)選擇急診室治療。所以，急性缺血性小卒中的就診率較低，樣本收集也較為困難，本研究就符合NIHSS評分≤3分、無意識障礙的急性缺血性小卒中患者使用阿替普酶（簡稱：rtPA）的臨床療效作出以下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年2月浙江省海鹽縣人民醫(yī)院使用rt-PA溶栓治療的急性缺血性小卒中患者共30例，剔除2例進(jìn)展性卒中，剩余28例急性缺血性小卒中溶栓治療患者為觀察組，男16例，女12例，年齡44～88歲，平均（66.89±12.16）歲；隨機(jī)選取浙江省海鹽縣急性缺血性小卒中（發(fā)病時間≤3 d）患者28例，予抗血小板聚集治療為對照組，男18例，女10例，年齡48～83歲，平均（65.89±9.29）歲。對照組病例經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)定位診斷及頭顱MR+DWI確診為急性腦梗死，兩組患者的性別、年齡、入院時NIHSS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均參照《2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南》[3]。觀察組在發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，排除絕對禁忌證，予rtPA（注射用阿替普酶，商品名：愛通立，上海勃林格殷翰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：S20110051、S20110052）溶栓治療，使用方法：rtPA 0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg）靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。觀察組患者使用rtPA 24 h后予拜阿司匹林腸溶片200 mg（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)）抗血小板聚集、強(qiáng)化他汀、活血化瘀等對癥支持治療；對照組患者予拜阿司匹林100 mg+波立維75 mg（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司）抗血小板聚集、強(qiáng)化他汀、活血化瘀等對癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評價 觀察組使用rtPA溶栓前后神經(jīng)功能缺損評分是否有差異，評分標(biāo)準(zhǔn)參照《美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）》。觀察兩組住院治療7 d NIHSS評分是否有差異。

1.3.2 安全性評價 比較兩組患者出血性事件（如牙齦出血、皮下瘀點(diǎn)、瘀斑、大便隱血等，同一患者無論發(fā)生幾種出血事件都記為1）的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0版統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種治療方式的療效評估

2.1.1 觀察組溶栓前后28例患者神經(jīng)功能缺損評分 觀察組患者使用rtPA溶栓前后NIHSS評分分別為（1.429±0.836）分和（0.536±0.577）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.1.2 兩組患者治療前與住院治療7 d神經(jīng)功能缺損評分 觀察組患者治療前與治療7 d NIHSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。對照組患者治療前與治療7 d NIHSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組與對照組患者住院治療7 d NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 安全性評價

治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件（如腦出血等）；觀察組發(fā)生出血事件13例（46.4%），對照組發(fā)生出血事件7例（25.0%），兩組出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.800，P>0.05）。

3 討論

小卒中屬于非致殘性腦血管事件，不僅在我國發(fā)病率高，在世界范圍發(fā)病率都位居前列，尤其在無癥狀性腦梗死方面。Das RR等[4]在Framinghan的后續(xù)研究中，發(fā)現(xiàn)在無腦卒中的社區(qū)人群中約有1/10是無癥狀性腦梗死，且平均年齡在（62±9）歲。目前隨著影像技術(shù)的逐步提高，發(fā)現(xiàn)在60歲以上有20%的患者在影像學(xué)上顯示腦梗死但臨床無癥狀，這種無癥狀性腦梗死的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，70歲以上老人有30%～40%存在無癥狀性腦梗死。這也提示在老年患者中小卒中的發(fā)病率非常高[5]。快速評估卒中及TIA防止早期再發(fā)項目（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrent，F(xiàn)ASTER）和早期啟動現(xiàn)有卒中預(yù)防措施項目（Early use of use of Existiong Preventive Strategies for Stroke，EXPRESS）的研究結(jié)果顯示小卒中增加了腦卒中的風(fēng)險。且還會導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，引起血管性癡呆，造成患者日常生活能力減退，行為、人格異常[6-8]。

現(xiàn)階段對缺血性小卒中的處理，參照《2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南》。首先確定患者為缺血性腦卒中，其次判斷患者是否有靜脈溶栓指征及禁忌證。在患者本人或其家屬同意簽字后，首先選擇溶栓治療，若不能溶栓，則早期啟動腦卒中的二級預(yù)防。且對每個卒中患者進(jìn)行全面風(fēng)險評估，根據(jù)患者的危險因素分層，制訂個體化診療方案，從而使患者最大程度獲益和有效預(yù)防腦梗死的復(fù)發(fā)。但正由于小卒中“非致殘性”特點(diǎn)，且輕型卒中或癥狀快速改善的卒中通常被列為溶栓相對禁忌癥，這使得小卒中患者常被忽視或拒絕溶栓治療。但多個研究證明，小卒中患者的預(yù)后并沒有像想象中的那么好。美國心臟病協(xié)會（AHA）的跟著指南走（GWTG）研究登記了93 517 例發(fā)病2 h以內(nèi)的患者，其中29 200例（31.2%）由于輕度腦卒中或癥狀改善而未采用靜脈溶栓，其中1% 患者最后死亡，28.3%未能出院回家[9]。此外，Nedltchev等[10]分析了162例輕型卒中和病情逐漸好轉(zhuǎn)型卒中（NIHSS評分中位數(shù)為2）患者的90 d預(yù)后，38例（23.5%）預(yù)后較差（mRS評分2～5分），2例（1.3%）死亡。目前對輕型卒中的病因?qū)W研究較少，且多為小樣本研究。在這些研究結(jié)果中，輕型卒中幾乎都是小動脈性卒中，從1/4～1/2不等[11-14]。所以，迄今也還沒有針對小動脈性卒中的特異性溶栓治療臨床試驗。但部分小樣本研究表明[15、16]，小動脈性卒中可以受益于溶栓治療。美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）[15]分析入組的輕型卒中患者rtPA溶栓治療的獲益風(fēng)險比，與總體溶栓治療組無明顯差異，校正比值比為2.0（95% CI：1.4～2.9），36 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0%～4%，且基線NIHSS評分越低，癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率越低[17]。且2013 年的1 篇對NINDS及其他試驗進(jìn)行綜述的文章中提到，只要存在持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征，并且可能有潛在致殘風(fēng)險，無論嚴(yán)重程度或癥狀是否逐漸改善均應(yīng)接受靜脈溶栓[18]。

NIHSS評分主要是評價患者的神經(jīng)功能缺失程度，其評分越低，溶栓后可能預(yù)后越好[19，20]。國內(nèi)有一篇rtPA對急性腦梗死的臨床研究也證實(shí)了輕-中度急性腦梗死患者rtPA靜脈溶栓治療的急性期和遠(yuǎn)期的神經(jīng)功能改善優(yōu)于NIHSS評分>15分的急性重癥腦梗死患者。盡管有顱內(nèi)、外出血等藥物不良反應(yīng)發(fā)生，但并不影響rtPA靜脈溶栓整體療效[21]。Yan XB[22]等對不同程度急性缺血性卒中患者靜脈溶栓預(yù)后的影響因素研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病至治療時間在270 min 內(nèi)是輕度急性腦梗死患者靜脈溶栓后3個月預(yù)后良好的獨(dú)立影響因素，基線NIHSS是溶栓后發(fā)生出血性梗死或腦實(shí)質(zhì)出血的獨(dú)立危險因素，輕度卒中患者具備良好的側(cè)支循環(huán)而存在較低的出血風(fēng)險。且國內(nèi)許多研究[23-25]顯示，對急性腦梗死患者常規(guī)治療聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓可達(dá)滿意的臨床療效，有利于保障其生活質(zhì)量及生命安全。本研究就NIHSS評分≤3分、無意識障礙的急性缺血性小卒中患者予rtPA治療表明，溶栓治療可快速改善輕型卒中患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，且與常規(guī)抗血小板聚集治療的急性缺血性小卒中患者比較，溶栓治療雖增加了患者的出血事件發(fā)生率，但無統(tǒng)計學(xué)意義。但正因為小卒中的癥狀輕微、致殘率低，本研究，就小卒中溶栓后予常規(guī)抗血小板聚集治療與不溶栓組常規(guī)抗血小板聚集治療患者對比住院7 d時神經(jīng)功能缺損評分無明顯差異。這與本研究選擇人群為NIHSS評分≤3分，基線較低，差異不明顯，且樣本例數(shù)較少相關(guān)。

綜上，無論從遠(yuǎn)期獲益還是風(fēng)險評估來說，急性缺血性小卒中患者更應(yīng)積極給予溶栓治療。

現(xiàn)階段在國內(nèi)絕大多數(shù)地區(qū)，阿替普酶仍屬自費(fèi)藥品，費(fèi)用昂貴。其次，阿替普酶使用有較大風(fēng)險，嚴(yán)重者發(fā)生顱內(nèi)出血甚至死亡。再次，大家對小卒中的認(rèn)識，未能引起人們的重視。以上三點(diǎn)使得人們對該種治療方式的選擇望而怯步。目前國內(nèi)對急性缺血性小卒中溶栓治療的研究較少，本研究選取樣本例數(shù)有限，有望后期擴(kuò)大樣本例數(shù)，且對兩種不同治療方式患者預(yù)后進(jìn)行評估。為臨床急性缺血性小卒中靜脈溶栓治療提供幫助和指導(dǎo)作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Fischer U，Baumgartner A，Arnold M，et al. What is a minor stroke？[J].Stroke，2010，41（4）：661-666.

[2] Wilson AD，Coleby D，Taub NA，et al.Delay between symptom onset and clinic attendance following TIA and minor stroke：The BEATS study[J].Age Ageing，2014，43（2）：253-256.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會 腦血管病學(xué)組急性缺血腦卒中診治指南撰學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[4] Das RR，Seshadri S，Beiser AS，et al.Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Framingham off spring study[J].Stroke，2008，39（11）：2929-2935.

[5] Lim JS，Kwon HM.Risk of “silent stroke”in patients older than 60years：Risk assessment and clinical perspectives[J].Interv Aging，2010，7（5）：239-251.

[6] Kennedy J，Hill MD，Ryckborst KJ，et al.FASTER Investigators.Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence（FASTER）：A randomised controlled pilot trial[J].Lancet Neurol，2007，6（11）：961-969.

[7] Rothwell PM，Giles MF，Chandratheva A，et al.Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke（EXPRESS study）：A prospective population-based sequential comparison[J].Lancet，2007，370（9596）：1432-1442.

[8] Hachinski V.The 2005 Thomas Willis Lecture：Stroke and vascularcognitive impairment：A transdisciplinary，translational and transactional approach[J].Stroke，2007， 38（4）：1396.

[9] Smith EE，F(xiàn)onarow GC，Reeves MJ，et al. Outcomes in mild or rapidly improving stroke not treated with intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator：Findings from get with the guidelines-stroke[J].Stroke，2011，42（11）：3110 -3115.

[10] Nedeltchev K，Schwegler B，Haefeli T，et al.Outcome of stroke with mild or rapidly improving symptoms[J].Stroke，2007，38（9）：2531-2535.

[11] Khatri P，Kleindorfer DO，Yeatts SD，et al.Strokes with minor symptoms：An exploratory analysis of the national institute of neurological disorders and stroke recombinant tissue plasminogen activator trials[J].Stroke，2010，41（11）：2581-2586.

[12] Hassan AE，Zacharatos H，hassanzadeh B，et al.Does mild deficit for patients with stroke justify the use of intravenous tissue plasminogen activator？[J].Stroke Cerebrovasc Dis，2010，19（2）：116-200.

[13] Kohrmann M，Nowe T，Huttner HB，et al.Safety and outcome after thrombolysis in stroke patients with mild symptoms[J].Cerebrovasc Dis，2009，27（2）：160-166.

[14] Hassan AE，hassanzadeh B，Tohidi V，etal.Very mild stroke patients benefit from intravenous tissue plasminogen activator without increase of intracranial hemorrhage[J].South Med J，2010，103（5）：398-402.

[15] The National Institute of Neurological Disorders Stroke rt-PA Stroke Study Group.Recombinant tissue plasminogen activator for minor strokes：The national institute of neurological disorders and stroke rt-PA stroke study experience[J].Ann Emerg Med，2005，46（3）：243-252.

[16] Cocho D，Belvís R，Martí-Fàbregas J，et al.Does thrombolysis benefit patients with lacunar syndrome？[J].Eur Neurol，2006，55（2）：70-73.

[17] JI Hai-chao，YAN Fu-ling.Thrombolysis for mild stroke.[J/CD].Chin J Cerebrovas Dis（Electronic Edition），2012，6（5）：239-245.

[18] Re-examining Acute Eligibility for Thrombolysis（TREAT）Task Force，Khatrip L，Broderick JP，et al. NINDS rt -PA stroke trial investigators，Review，historical context，and clarifications of the NINDS rt-PA stroke trial exclusion criteria，part 1：Rapidly improving stroke symptoms[J].Stroke，2013，44（9）：2500-2505.

[19] Emberson J，Lees KR，Lyden P，et al.Effect of treatment delay，age，and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke：a meta analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancent，2014，384（9958）：1929-1935.

[20] Toni D，Ahmed N，Anzini A，et al.Intravenous thrombolysis in young stroke patients[J].Neurology，2012，78（3）：880-887.

[21] 鄭華，張幼林，崔穎，等.阿替普酶靜脈治療急性腦梗死臨床研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2015，44（8）：920-923.

[22] Yan XB，Zhang S，Yan SQ，et al.Factors related to therapeutic outcomes of intravenous thrombolysis in stroke patients with different severity[J].Zhejiang Univ（Medical Sci），2015，44（1）：54-60.

[23] 張博.急性腦梗死靜脈溶栓治療效果探討[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2015，15（17）：173.

[24] 張德明，王佼佼，張鳳佳，等.阿替普酶溶栓后抗凝治療對急性腦梗死患者的療效及安全性[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11（8）：834-836.

[25] 李燕宏，劉愛東.阿替普酶治療急性腦梗死患者的臨床研究及機(jī)制[J].西南軍醫(yī)，2016，18（5）：411-414.

（收稿日期：2017-10-18）