郜錦英，劉娟麗，程 宏，敖金江，李冬松

陜西省安康市人民醫(yī)院 (安康 725000)

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(Diabetic peripheralneuropathy,DPN)是糖尿病周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)并發(fā)癥，有研究指出，病程超過(guò)5年患者發(fā)生率達(dá)50.0%以上，其發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確定論，主要認(rèn)為與病程、血脂代謝異常、血管、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及血液流變等多因素共同作用有關(guān)，是導(dǎo)致糖尿病足潰瘍、截肢高危因素，與患者生活質(zhì)量及生存率密切相關(guān)[1]。痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(PDPN)是DPN常見(jiàn)類(lèi)型，以神經(jīng)病理性疼痛為主要表現(xiàn)，目前發(fā)生率約為14.4%～65.3%[2]，其可累及至周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)慢性痛性神經(jīng)綜合征，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低、抑郁以及睡眠障礙的主要原因，是目前最復(fù)雜且最難治糖尿病并發(fā)癥。基于PDPN高發(fā)病率及危害性，早期診斷及積極治療尤為重要，但因疼痛往往呈現(xiàn)多樣化，早期診斷率較大，多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，直接提高臨床治療難度。目前用于PDPN治療方案較多，但國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確特效藥物，而采用傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物療。效欠佳[3]。《中國(guó)T2DM防治指南》中就明確指出抗抑郁、抗驚厥及阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥可作為PDPN對(duì)癥治療藥物，但以上藥物存在藥效慢、療效欠佳及副作用多等諸多問(wèn)題[4]。普瑞巴林是一類(lèi)新型抗癲痛間藥物，常被用于外周神經(jīng)病理性疼痛治療，同時(shí)也被國(guó)外指南推薦為PDPN一線治療藥物[5]，但目前國(guó)內(nèi)就普瑞巴林用于PDPN尚缺乏足量臨床經(jīng)驗(yàn)，因此本研究筆者就對(duì)普瑞巴林治療PDPN療效及安全性展開(kāi)系統(tǒng)報(bào)道，旨在為臨床提供指導(dǎo)。

資料與方法

1 一般資料 研究對(duì)象選取我院2015年10月到2017年2月間收治的PDPN患者94例，納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①均符合2012年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)中關(guān)于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②且明確診斷有PDPN，神經(jīng)痛持續(xù)超過(guò)4周且疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)≥4分；③無(wú)合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎肺等器官組織疾?。虎芫栽竻⒓硬⒑炇鹬橥鈺?shū)。排出標(biāo)準(zhǔn)：①因酒精中毒、藥物性、腫瘤性等其他因素所致的神經(jīng)痛；②對(duì)本研究藥物過(guò)敏或是近期接受抗癲癇、抗抑郁、止痛藥物治療者；③合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；④合并其他嚴(yán)重的急慢性并發(fā)癥；⑤妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各47例。對(duì)照組患者男性25例、女性22例，年齡在36～78歲，平均年齡為(55.19±8.26)歲，病程在3.4～17.9年，平均病程為(9.71±3.43)年；觀察組患者男性26例、女性21例，年齡在33～80歲，平均年齡為(54.96±8.33)歲，病程在3.1～18.5年，平均病程為(9.83±3.51)年。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組患者入院后均服用相同胰島素降糖方案，維持糖化血紅蛋白(HbAlc)<7.0%，同時(shí)控制血脂及血壓水平，維持常規(guī)治療并持續(xù)監(jiān)測(cè)。同時(shí)兩組患者均口服鹽酸羥考酮緩釋片(國(guó)藥準(zhǔn)字,H20090214,5.0 mg)治療，劑量：10.0 mg/次、2次/d，如鎮(zhèn)痛效果欠佳可逐漸加量至初始劑量的25.0%，在此基礎(chǔ)上，觀察組患者口服普瑞巴林(國(guó)經(jīng)準(zhǔn)字,H20130073,75.0 mg)治療，劑量：75.0 mg/次、2次/d，如鎮(zhèn)痛效果欠佳可逐漸加量至150.0～300.0 mg/d，不應(yīng)過(guò)度增加劑量，以避免大劑量藥物所致的藥物依耐性，兩組患者均連續(xù)治療4周。

3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者的治療總有效率；②比較兩組患者治療前、治療后2周、3周及4周的疼痛VAS評(píng)分；③比較兩組患者治療前后的正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)中感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)；④比較兩組患者的惡心嘔吐、便秘、嗜睡、口干及尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生率。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)于PDPN療效標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為：①顯效：經(jīng)治療后患者VAS評(píng)分降低80.0%及以上，腱反射基本恢復(fù)至正常水平，肌電圖結(jié)果顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高5 m/s及以上；②有效：經(jīng)治療后VAS評(píng)分降低在20.0%～80.0%，神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高但<5 m/s，同時(shí)腱反射有所改善；③無(wú)效：經(jīng)治療后患者VAS評(píng)分、腱反射及神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)好轉(zhuǎn)或加重。治療總有效率=(顯效率+有效率)×100.0%。

采用NTS-2000肌電圖與誘發(fā)電位儀(南昌高騰科技有限公司)測(cè)定正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)中的SNCV和MNCV。同時(shí)采用VAS評(píng)價(jià)治療前后的疼痛程度，采用0～10分評(píng)分制，其中0分表示無(wú)痛，10分表示無(wú)法忍受劇痛，程度分級(jí)：輕度疼痛(1～3分)、中度疼痛(4～6分)及重度疼痛(7～10分)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)資料都采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差

表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。而所有的計(jì)數(shù)資料以率[例(%)]表示，用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者的治療總有效率 比較觀察組患者的治療總有效率為89.36%，對(duì)照組患者的治療總有效率為72.34%，觀察組明顯高于對(duì)照組(χ2=4.39,P=0.03)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的治療總有效率比較[例(%)]

2 兩組患者治療前及治療后2、3及4周的VAS評(píng)分比較 兩組患者治療前的VAS評(píng)分比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后2周、3周及4周，觀察組患者的VAS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前及治療后2、3及4周的VAS評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 兩組患者治療前后的正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 兩組患者治療前正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的SNCV和MNCV比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后，觀察組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的SNCV和MNCV均明顯高對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(m/s)

注：*與治療前比較，P<0.05

4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者的惡心嘔吐、便秘、嗜睡、口干及尿潴留等并發(fā)癥發(fā)生率比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

討 論

PDPN是糖尿病患者終末期常見(jiàn)并發(fā)癥，具有發(fā)病率高、危害性強(qiáng)及治療難度大等特點(diǎn)，以燒灼樣、針刺樣及刀割樣疼痛為主要臨床表現(xiàn)，并伴有肢體運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)異常，且疼痛呈現(xiàn)自發(fā)性、誘發(fā)性、過(guò)敏性及異常性特征，夜間程度明顯加重，導(dǎo)致患者疼痛難以入睡失眠，誘發(fā)焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，直接降低生活質(zhì)量，惡化患者病情[8]。PDPN發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確，涉及多種因素影響，其中持續(xù)高血糖水平所致的氧化應(yīng)激加重和微血管損害，造成神經(jīng)異常放電、各離子通道活性改變、交感神經(jīng)異常激活及神經(jīng)血供異常等，是其主要發(fā)病機(jī)制。因此PDPN需同時(shí)針對(duì)病因、高血糖、損傷神經(jīng)、疼痛、情緒及睡眠障礙等多方面綜合治療，其中病因治療包括降血糖、修復(fù)神經(jīng)、改善神經(jīng)血供及抗氧化應(yīng)激等，單純控制血糖和病因治療很難奏效。研究證實(shí)，緩解機(jī)體疼痛感，改善患者睡眠障礙及負(fù)面情緒是PDPN治療的關(guān)鍵步驟，《中國(guó)T2DM防治指南》中就明確指出，傳統(tǒng)抗驚厥、三環(huán)類(lèi)抗抑郁以及傳統(tǒng)止痛藥物可作為PDPN對(duì)癥治療選擇，但以上藥物單一應(yīng)用起效慢、療效欠佳且存在明顯副作用，限制其臨床應(yīng)用。羥考酮屬于半合成的蒂巴因衍生物，能同時(shí)激動(dòng)腦和脊髓內(nèi)阿片受體，可緩解各類(lèi)中重度疼痛，同時(shí)還具有抗焦慮、止咳及鎮(zhèn)靜作用，且鎮(zhèn)痛效果無(wú)封頂效應(yīng)，僅局限于其藥物副作用，目前在癌性疼痛中有著廣泛應(yīng)用，被證實(shí)具有較高的有效性和安全性。研究顯示[9]，鹽酸羥考酮緩釋片代謝產(chǎn)物活性小且易代謝，無(wú)肝腎損害副作用，可用于慢性頑固性疼痛長(zhǎng)期治療，且不會(huì)引發(fā)代謝產(chǎn)物蓄積毒副作用，目前在PDPN中也有一定應(yīng)用。

普瑞巴林屬于新型抗癲癇藥物，其分子結(jié)構(gòu)上具有γ-氨基丁酸(GABA)結(jié)構(gòu)，具有類(lèi)似GABA生理作用，其無(wú)需作用GABA A或B受體及其他受體即可發(fā)揮藥效，主要通過(guò)特異性結(jié)合血腦屏障細(xì)胞膜以及P/Q 型電壓門(mén)控鈣通道上的α2-σ蛋白亞單位，抑制中樞神經(jīng)電壓依耐性Ca2+通道，能同時(shí)高強(qiáng)度結(jié)合I型和II型α2-σ亞基，抑制Ca2+內(nèi)流[10]，前者存在于新皮質(zhì)、海馬、脊髓及杏仁核中，從而降低腦皮質(zhì)中去甲腎上腺素、谷氨酸鹽、P物質(zhì)等釋放，抑制神經(jīng)元異常興奮。研究證實(shí)[11]，受損神經(jīng)中Ca2+過(guò)度開(kāi)放是引起神經(jīng)性疼痛及痛覺(jué)超敏的重要原因，因此普瑞巴林通過(guò)抑制Ca2+內(nèi)流，能有效控制患者神經(jīng)性疼痛和痛覺(jué)超敏，常被用于治療外周神經(jīng)痛。國(guó)內(nèi)關(guān)于普瑞巴林治療PDPN尚缺乏足量臨床經(jīng)驗(yàn)，而2011年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)PDPN指南中就明確指出，普瑞巴林對(duì)PDPN疼痛和軀體神經(jīng)功能改善作用強(qiáng)度達(dá)到A級(jí)[12]，已被推薦為PDPN一線治療藥物，同時(shí)指出治療需根據(jù)患者情況實(shí)施個(gè)體化聯(lián)合方案。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)羥考酮聯(lián)合普瑞巴林治療PDPN的報(bào)道較少，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率明顯高于對(duì)照組，同時(shí)治療后2周、3周及4周的疼痛VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，且治療后的正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的SNCV和MNCV均明顯高對(duì)照組，表明普瑞巴林能促進(jìn)患者疼痛及神經(jīng)功能改善，實(shí)現(xiàn)療效協(xié)調(diào)效應(yīng)。同時(shí)兩組患者不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯差異，且經(jīng)處理后明顯改善，表明普瑞巴林治療的安全性較高。

綜上所述，普瑞巴林治療PDPN的療效顯著，能明顯減輕患者疼痛感，促進(jìn)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)功能恢復(fù)，且安全性較高，值得在臨床推廣。

[1] 劉憲紅, 靳妍霞, 牛金葆,等. 高壓氧聯(lián)合普瑞巴林治療痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床研究[J]. 河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 37(11):1246-1249.

[2] 宗海軍, 唐 梅. 甲鈷胺聯(lián)合加巴噴丁或普瑞巴林治療痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變療效的比較[J]. 中國(guó)糖尿病雜志, 2014, 22(3):210-212.

[3] Huffman C, Stacey BR, Tuchman M,etal. Efficacy and Safety of Pregabalin in the Treatment of Patients With Painful Diabetic Peripheral Neuropathy and Pain on Walking.[J]. Clinical Journal of Pain, 2015, 31(11):946-952.

[4] Raskin P, Huffman C, Yurkewicz L,etal. Pregabalin in Patients With Painful Diabetic Peripheral Neuropathy Using an NSAID for Other Pain Conditions: A Double-Blind Crossover Study[J]. Clinical Journal of Pain, 2016, 32(3):203-209.

[5] 王彥平. 氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合普瑞巴林治療痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床觀察[J]. 中國(guó)藥房, 2016, 27(8):1104-1107.

[6] Raskin P, Huffman C, Yurkewicz L,etal. Pregabalin in Subjects With Painful Diabetic Peripheral Neuropathy Using an NSAID for Other Pain Conditions: A Double-Blind Crossover Study[J]. Clinical Journal of Pain, 2015,17(3):872-879.

[7] 張 焱, 沈 靜. 普瑞巴林聯(lián)合硫辛酸注射液治療痛性糖尿病神經(jīng)病變的療效和安全性分析[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2015,31(20):1704-1706.

[8] 米德文, 邢恩桐, 趙加鳳,等. 連續(xù)坐骨神經(jīng)阻滯療法聯(lián)合普瑞巴林治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變疼痛的療效[J]. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2016,25(12):949-952.

[9] 王朝杰, 周 云. 普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療中重度癌性疼痛臨床觀察[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2013, 27(8):801-802.

[10] Marchettini P, Wilhelm S, Petto H,etal. Are there different predictors of analgesic response between antidepressants and anticonvulsants in painful diabetic neuropathy[J]. European Journal of Pain, 2016, 20(3):472-482.

[11] 李秀麗, 梁春聯(lián), 章 琳,等. 氟桂利嗪與黛力新配伍治療痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變30例[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2013,22(9):1176-1179.

[12] 曾黎明, 李 君. 普瑞巴林聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的效果分析[J]. 山西醫(yī)藥雜志, 2015,16(24):2905-2907.