湯寅 朱曉斐 趙憲芝 耿楊楊 江林宮 余海燕 孟鴻宇 張瑜 張火俊

胰腺癌發(fā)病率隨年齡增長而增高，在美國，胰腺癌分別位列60～79歲、80歲以上男性惡性腫瘤死亡率的第4和第5位，位列60歲以上女性惡性腫瘤死亡率的第4位[1]。研究表明，高齡并非胰腺癌手術(shù)的禁忌[2]。但胰腺癌本身是個高消耗性腫瘤，加之根治性切除手術(shù)創(chuàng)傷大，手術(shù)風(fēng)險高，絕大部分高齡患者無法耐受，因此，放療或化療對高齡胰腺癌患者具有重要作用。立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)相比普通放療，具有大分割、高劑量、高精度、高安全性、治療周期短及不影響后續(xù)化療等優(yōu)勢，為此本研究對SBRT治療高齡胰腺癌患者的療效及安全性進(jìn)行分析。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年12月接受SBRT治療的均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的149例高齡胰腺癌患者資料，其中男性95例、女性54例，年齡75～90歲，中位年齡80歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥75歲；(2)依據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分標(biāo)準(zhǔn)[3]的體力狀態(tài)評分≤2分，肝腎功能正常，無Ⅱ度以上骨髓抑制，無合并心肺功能衰竭；(3)局部晚期胰腺癌、晚期轉(zhuǎn)移胰腺癌或臨界可切除胰腺癌，但因高齡、全身狀況欠佳及拒絕手術(shù)等原因不適合手術(shù)或放棄手術(shù)者。患者在治療前均完善胰腺MR或胰腺薄層CT、肝臟MR、血常規(guī)、肝功能、CA19-9等檢查評估。依據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南進(jìn)行臨床分期[4]，81例為局部晚期胰腺癌，38例為臨界可切除胰腺癌，30例為晚期轉(zhuǎn)移胰腺癌。SBRT治療目的是緩解局部癥狀。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、SBRT治療方法

采用射波刀(Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA)技術(shù)，即影像引導(dǎo)的立體定向機(jī)器人放射外科治療系統(tǒng)。46例患者于定位前1周行內(nèi)鏡超聲下金屬標(biāo)志物植入定位，103例患者采用脊柱追蹤方式定位。金屬標(biāo)志物規(guī)格0.8 mm×5 mm。CT模擬定位時患者取仰臥位，雙手置于體側(cè)，用真空負(fù)壓墊固定體位，靜脈注射造影劑后行腹部1.5 mm層厚不間斷增強(qiáng)掃描，范圍包括腫瘤、淋巴引流區(qū)及可能涉及的區(qū)域。在CT圖像上勾畫大體腫瘤靶區(qū)，包括原發(fā)腫瘤和周圍轉(zhuǎn)移性腹膜后淋巴結(jié)；計劃靶區(qū)由大體腫瘤靶區(qū)外擴(kuò)2～5 mm，若腫瘤距離危及器官距離<3 mm時則該方向不外擴(kuò)，危及器官包括肝臟、胃、十二指腸、小腸、腎臟、脊髓等，最終形成由腫瘤靶區(qū)非均勻外擴(kuò)的個性化計劃靶區(qū)。放療計劃要求90%的計劃靶區(qū)被等劑量線包繞，采用單次劑量3.6～9 Gy/f，總劑量19.5～49 Gy/3～8 f的大分割照射方案。正常組織限量參考美國醫(yī)學(xué)物理學(xué)家學(xué)會的TG-101報告[5]。為比較不同分次照射下的劑量效應(yīng)，需要計算生物效應(yīng)劑量(biological effective dose，BED)。BED=nd×[1+d/(α/β)]，α/β=10(BED10)。n為分次數(shù)，d為分次劑量，nd為總劑量[6]。

三、評價標(biāo)準(zhǔn)

放療前及治療后3個月檢測血清CA19-9水平。記錄患者的生存期和無進(jìn)展生存期。生存期定義為SBRT治療后至死亡或隨訪終止的時間，取中位生存期。無進(jìn)展生存期定義為SBRT治療后至病灶增大25%或出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移病灶或死亡的時間，以增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI或PET-CT結(jié)果評價療效。放療后不良反應(yīng)依據(jù)腫瘤放射治療組(RTOG)制定的“急性和晚期放療損傷分級標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行評估，分為0～4級[7]。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，生存分析采用Kaplan-Meier法，采用單變量回歸模型分析單因素對生存的影響，采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析變量間的關(guān)系，然后采用COX比例風(fēng)險模型進(jìn)一步篩選與生存相關(guān)的因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、血清CA19-9水平變化

治療前58例CA19-9≤200 U/ml，91例>200 U/ml，治療后57例CA19-9下降>50%，63例CA19-9下降≤50%或繼續(xù)升高，29例治療前后一直處于正常范圍。治療前CA19-9≤200 U/ml與>200 U/ml患者的中位生存期、無進(jìn)展生存期的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別0.162、0.171)。但治療后CA19-9下降>50%患者的預(yù)后好于CA19-9一直處于正常范圍及下降≤50%或繼續(xù)升高的患者(P<0.01，表1)。

二、生物效應(yīng)劑量(BED10)

149例患者的中位BED10為60.70 Gy(32.13～85.5 Gy)，以60 Gy為界限區(qū)分高劑量組和低劑量組。高劑量組74例，低劑量組75例，高劑量組患者的中位生存期、無進(jìn)展生存期顯著長于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.01，表1)，且BED10與CA19-9水平變化有相關(guān)性(R2=0.299，P<0.01)。

三、生存期及影響預(yù)后的因素

從治療開始進(jìn)行隨訪，截至2017年5月30日，中位隨訪時間為11.5個月(4～26個月)。149例患者總的中位生存期為12.9個月(95%CI11.9～13.8個月)，1年生存率為55.9%；中位無進(jìn)展生存期為8.3個月(95%CI7.6～8.9個月)，1年無進(jìn)展生存率為19.5%(圖1)。

患者的中位生存期、中位無進(jìn)展生存期與腫瘤分期、治療后3個月CA19-9下降水平及BED10有關(guān)(表1，圖2、3)。多因素分析提示腫瘤分期、治療后3個月CA19-9下降水平及BED10是影響患者生存的獨立因素(表2)。

圖1 患者的總生存期(1A)及無進(jìn)展生存期(1B)曲線

表1 SBRT治療的高齡胰腺癌患者臨床特征與中位生存期、無進(jìn)展生存期的關(guān)系

表2 影響患者生存期、無進(jìn)展生存期的獨立因素

圖2 不同臨床分期(2A)、CA19-9水平(2B)、BED(2C)患者的總生存期曲線

圖3 不同臨床分期(3A)、CA19-9水平(3B)、BED(3C)患者的無進(jìn)展生存期曲線

四、放療后不良反應(yīng)

患者治療后出現(xiàn)不同程度的1、2級放療后不良反應(yīng)，主要包括白細(xì)胞降低、乏力、納差、輕度嘔吐、輕度腹瀉等，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，均未出現(xiàn)3級及以上的放療后不良反應(yīng)。

討論

胰腺癌發(fā)病率隨著年齡增長而增加， 65歲以上患者占全部患者的60%，75歲以上患者占40%[8-9]。雖然年齡不是胰腺癌手術(shù)的禁忌證，但手術(shù)并發(fā)癥和死亡率隨著年齡增加而升高，老年胰腺癌患者Whipple手術(shù)的術(shù)后胃排空延遲、胰瘺、膿毒血癥、胃腸道出血、腹腔出血等并發(fā)癥發(fā)生率較高[10]。

國內(nèi)外諸多研究已經(jīng)證實了SBRT對不適宜手術(shù)和不能手術(shù)切除的局限期胰腺癌的療效，Chang等[11]報道了77例無法切除的胰腺癌患者接受SBRT治療，其6、12個月局部無進(jìn)展率分別為91%和84%，總生存率分別為56%和21%，3級以上的放療后不良反應(yīng)發(fā)生率為9%。Kim等[8]報道26例>80歲無法接受手術(shù)的胰腺癌患者接受SBRT治療，其中10例聯(lián)合化療，多數(shù)患者的治療劑量為30～6 Gy/3 f，中位生存期為7.6個月，1年生存率為34.6%；中位局部無復(fù)發(fā)生存期為11.5個月，1年局部控制率為41.2%；中位遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存期為8.4個月，1年遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移率為41.4%。Yechieli等[9]報道20例>75歲局部進(jìn)展期胰腺癌患者接受SBRT治療，分別接受35 Gy/5 f、30 Gy/5 f及36 Gy/3 f，中位生存期為6.4個月(95%CI3.5～10.8個月)。國內(nèi)任剛等[12]報道33例年齡≥65歲的Ⅳ期胰腺癌患者，胰腺原發(fā)灶的劑量為60～80 Gy/15～25 f，轉(zhuǎn)移病灶劑量為35～70 Gy/7～25 f，中位生存期為9個月，1年生存率為24.0%，疼痛緩解率為80.0%(20/25)。既往的一些研究表明，SBRT聯(lián)合化療在療效、不良反應(yīng)等方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)放化療[13-14]。Kunkler等[15]的回顧性研究提示SBRT是可行的腫瘤治療方式和相對優(yōu)先的治療模式。本研究中患者的中位生存期和無進(jìn)展生存期分別為12.9個月和8.3個月，1年生存率和無進(jìn)展生存率分別是55.9%、19.5%，與Johns Hopkins一項未發(fā)表的的數(shù)據(jù)(SBRT治療29例70歲以上患者，中位生存期為13個月)結(jié)果類似，但長于以往的一些文獻(xiàn)報道，可能的原因是本研究納入的患者年齡為≥75歲，Ⅳ期患者的比例為20.1%。

Kim等[8]報道患者均未出現(xiàn)3級及以上急性或晚期放療后不良反應(yīng)。Yechieli等[9]報道3例發(fā)生了3～4級放療后不良反應(yīng)，其中2例為重度脫水，1例為胃腸道出血。任剛等[12]報道患者均無2級及以上消化道不良反應(yīng)。本研究患者未發(fā)生3級及以上的放療后不良反應(yīng)，可能的原因是對放療后不良反應(yīng)風(fēng)險較高的患者給予相對較低的處方劑量，且在制定的治療計劃中腫瘤靶區(qū)為均勻性外擴(kuò)，從而避免所形成的計劃靶區(qū)緊貼危及器官，減少了正常組織的受照劑量。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤分期、治療后血清CA19-9下降水平、BED10是影響高齡胰腺癌患者預(yù)后的獨立因素，且BED10與血CA19-9水平變化相關(guān)，可能的原因是較高的BED10可達(dá)到更好的治療反應(yīng)，降低了血清CA19-9水平，從而改善預(yù)后。Kim等[8]報道，處方劑量大于20Gy有提高局部控制率的趨勢(P=0.063)，但并不是局部控制率的獨立影響因素。Bendict等[5]報道， BED>70Gy可提高總體生存期(17.8比15.0個月，P=0.03)及局部無復(fù)發(fā)生存時間(10.2比6.2個月，P=0.05)。本研究受到回顧性資料的限制，且為非隨機(jī)研究，患者的主觀選擇可能會影響醫(yī)師制定治療計劃和研究結(jié)果，因此潛在的預(yù)后因素需要進(jìn)一步評估。

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