王立陽 趙國祥 袁文林 孫祥喜 周學俊

鹽城市第四人民醫(yī)院神經內科，江蘇 鹽城 224003

癲癇無發(fā)作患者停藥可避免藥物的不良反應，改善生活質量，但停藥有復發(fā)的風險，目前尚無統(tǒng)一的標準指導癲癇無發(fā)作者何時可以停藥；一般認為無癲癇臨床發(fā)作2～4 a可漸撤除抗癲癇藥物[1]，但具備哪些條件撤除抗癲癇藥物有助于降低癲癇的復發(fā)率，一直是臨床醫(yī)生的重要課題。腦電圖是癲癇診療過程中最重要的檢查方法，對明確診斷、指導治療及判斷療效有重要的參考價值，而動態(tài)腦電圖、視頻腦電圖相比于普通腦電圖具備陽性率高，假陽性率及假陰性率低的優(yōu)點。本文對鹽城市第四人民醫(yī)院神經內科門診62例癲癇無發(fā)作3 a以上，開始撤停藥物的患者進行2～3 a的隨訪，分析癲癇無發(fā)作患者撤藥前、停藥前的長程腦電監(jiān)測及復發(fā)情況，以探討長程腦電監(jiān)測對癲癇無發(fā)作者停藥后復發(fā)風險的預估作用。

1 資料與方法

1.1一般資料本組62例患者為鹽城市第四人民醫(yī)院神經內科2009-01—2011-12門診病人，其中男37例，女25例，年齡7～32歲，臨床發(fā)作病程1個月～5 a，所有病例均經EEG、AEEG確診，顱腦MRI排除顱內器質性病變，對照國際抗癲癇聯盟(ILAE)1981年癲癇分類診斷標準符合原發(fā)性癲癇的診斷，其中全面強直陣攣發(fā)作25例，失神發(fā)作6例，單純部分性發(fā)作6例，復雜部分性發(fā)作10例，部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作15例。

1.2設備使用上海諾誠16導動態(tài)腦電圖及日本光電EEG-1200C視頻腦電圖，按國際10-20系統(tǒng)放置頭皮電極，監(jiān)測單極及雙極導聯或其他導聯，依次完成睜閉目、過度換氣、閃光刺激檢查等，描記24 h完整清醒-睡眠-覺醒周期，由2名專業(yè)腦電圖醫(yī)師判讀結果。

1.3方法全部患者根據臨床分型選擇合適藥物正規(guī)抗癲癇治療癲癇無發(fā)作3 a以上，在開始撤藥前均行24 h長程腦電圖監(jiān)測，完全停藥前再行24 h腦電監(jiān)測，之后進行2～3 a的隨訪，每年行長程腦電監(jiān)測，并對復發(fā)情況進行記錄、統(tǒng)計。撤藥方法和速度[1]：失神發(fā)作不少于6個月，其他類型及多藥聯合治療者不少于1 a。腦電圖異常判讀標準[2]：陣發(fā)性異常(癲癇樣放電)包括：棘波、尖波、棘慢復合波、尖慢復合波、多棘慢復合波、高度節(jié)律失調、節(jié)律性爆發(fā)等。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數據處理，計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

長程腦電圖監(jiān)測結果：全部62例癲癇無發(fā)作患者均在減藥及停藥前行長程腦電圖監(jiān)測，其中21例(男14例，女7例)記錄到異常放電，異常率33.9%，其中失神發(fā)作2例，部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作12例，全面強直陣攣性發(fā)作3例，復雜部分性發(fā)作4例，其長程腦電圖監(jiān)測主要表現為：廣泛性雙側對稱同步3 Hz棘慢復合波發(fā)放，廣泛分布或額區(qū)為主少量棘波、棘慢波散發(fā)(圖1)，一側或雙側偶發(fā)尖波、尖慢復合波、限局性慢波(圖2)；21例患者中，清醒期長程腦電圖發(fā)現有異常放電者3例(14.3%)，清醒期與睡眠期均有異常放電者2例(9.5%)，睡眠期16例(76.2%)，睡眠期間發(fā)現癲癇樣放電明顯高于清醒期；21例患者中接受單藥治療者9例，2種及以上藥物聯合治療者12例。

臨床隨訪結果：所有患者隨訪2～3 a，撤藥開始至第1年的隨訪中，21例腦電圖異常放電者撤、停藥后6例復發(fā)，復發(fā)率28.6%，41例腦電圖無癲癇樣放電者撤、停藥后4例復發(fā)，復發(fā)率9.7%；2～3 a的隨訪，腦電圖有異常放電者3例復發(fā)，復發(fā)率14.3%，總體復發(fā)率42.9%；腦電圖無異常放電者有2例復發(fā)，復發(fā)率4.9%，總體復發(fā)率14.6%。減停藥前長程腦電圖有癲癇樣放電患者停藥后復發(fā)率與無癲癇樣放電患者復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.368，P<0.05)。復發(fā)后處理[3]：減停藥過程中及停藥后1 a內出現癲癇復發(fā)，恢復既往藥物治療并隨訪，停藥1 a后出現有誘因的發(fā)作，隨訪，暫不處理，2次以上發(fā)作根據腦電圖情況評估確定再次治療。

3 討論

合適的抗癲癇藥物治療可使65%～85%的癲癇患者發(fā)作得到控制[4]，但癲癇患者停藥后易復發(fā)，由于害怕復發(fā)許多癲癇患者在癲癇無發(fā)作后仍繼續(xù)長期抗癲癇藥物治療，癲癇無發(fā)作患者一方面需考慮繼續(xù)服用抗癲癇藥物引起的過度治療及不良反應，另外還要考慮撤停藥導致的復發(fā)風險，因此是否停藥、何時停藥是普遍而且重要的臨床問題，目前沒有足夠的證據表明癲癇無發(fā)作患者停藥的最佳時間是什么[5]。

停用抗癲癇藥物的必要條件最重要的是開始停藥前癲癇無發(fā)作持續(xù)的時間[6]，許多學者認為癲癇完全控制發(fā)作后兒童1～2 a，成人2～5 a可以考慮停藥[7]，VERROTTI等[8]認為癲癇兒童在癲癇無發(fā)作2 a后停藥癲癇復發(fā)的風險較低，2013年ILAE提出至少癲癇無發(fā)作3 a以上的患者可以減停藥[9]，然而許多報道認為癲癇兒童在經過2～4 a的癲癇無發(fā)作后停藥癲癇復發(fā)率約為30%[10-15]。撤?？拱d癇藥物1～2 a后的復發(fā)危險因素有[1]：(1)年齡16歲以下；(2)用一種以上抗癲癇藥物；(3)開始用抗癲癇藥物治療后仍有發(fā)作者；(4)有強直陣攣發(fā)作史；(5)有肌陣攣發(fā)作史；(6)前1 a有異常腦電圖；(7)活動性癲癇病史長；(8)有發(fā)作家族史。多數學者認為停藥前腦電圖監(jiān)測對減?？拱d癇藥物有重要的參考價值，LI[16]的針對國外15項研究的薈萃分析顯示：在撤除抗癲癇藥物前，異常的腦電圖記錄，尤其是陣發(fā)性異常，預示著復發(fā)的高風險；而約80%的棘波或尖波在睡眠描記時才能發(fā)現[17]，完整的清醒-睡眠-覺醒腦電圖監(jiān)測有利于發(fā)現在非快速眼動睡眠期中最容易出現的癇樣放電[18]，常規(guī)普通腦電圖檢測癲癇樣活動敏感性差[19]，OVERWEG[20]的研究表明普通腦電圖對抗癲癇藥物停藥后復發(fā)的預測價值是值得懷疑的，建議在停藥前行長程腦電圖監(jiān)測。

LAMBERINK[21]等的一項Meta分析，關于癲癇無發(fā)作患者停藥后復發(fā)風險及長期結局的個體化預測模型研究中指出：癲癇復發(fā)的獨立預測因素包括癲癇緩解前病程、停用抗癲癇藥物之前無發(fā)作的時間、癲癇發(fā)作年齡、既往熱性驚厥病史、緩解前癲癇發(fā)作的次數、無自限性癲癇綜合征、發(fā)育遲滯以及停藥前腦電圖異常放電等。本文僅就癲癇無發(fā)作患者停用抗癲癇藥物之前腦電圖異常放電的獨立風險因素進行分析，故選擇病例為原發(fā)性癲癇患者，盡量排除其他風險因素帶來的影響，結果發(fā)現抗癲癇藥物治療后3 a癲癇無發(fā)作患者停藥前行長程腦電圖監(jiān)測有陣發(fā)性異常者21例，共9例(42.9%)在3 a內復發(fā)，41例長程腦電圖無異常放電者6例(14.6%)復發(fā)，這個結果與其他學者[22]分析2組國外資料得出的結論基本相符，即僅以臨床停止發(fā)作的時間為唯一停藥條件，不考慮腦電圖的情況，其復發(fā)率為21%～40%，而除了臨床停止發(fā)作外同時考慮腦電圖的改善情況再停藥，癲癇的復發(fā)率為4%～27%；兩者比較有顯著差異，顯示癇性異常放電與復發(fā)顯著相關，在沒有其他預測因素的情況下，考慮長程腦電圖監(jiān)測對癲癇無發(fā)作患者停藥后復發(fā)風險的預估具有重要的參考價值，臨床癲癇無發(fā)作患者考慮停藥前如長程腦電圖監(jiān)測有陣發(fā)性異常者不建議撤停藥物。另外由于癲癇無發(fā)作患者不論停藥前長程腦電圖監(jiān)測有無異常都有一定的癲癇復發(fā)率，據報道大部分(70%～80%)在第1年內復發(fā)[23-25]，第2年以后復發(fā)率較低，所以有必要進行2 a或以上每年至少一次的長程腦電圖監(jiān)測。

圖1 各導可見棘慢復合波短程陣發(fā)，前頭部顯著

圖2 一側或雙側偶發(fā)(棘)波、尖(棘)慢復合波、局限性慢波

[1] 沈鼎烈，王學峰.臨床癲癇學(2版)[M].上海：上?？茖W技術出版社，2007：24；575.

[2] 劉曉燕.臨床腦電圖學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：126-132.

[3] 中國抗癲癇協(xié)會.臨床診療指南癲癇病分冊(2015修訂版)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：45.

[4] SHORVON S D，GOODRIDGE D M G.Longitudinal cohort studies of the prognosis of epilepsy：contribution of the National General Practice Study of Epilepsy and other studies[J].Brain，2013，136(11)：3 497-3 510.

[5] STROZZI L，NOLAN S J，SPERLING M R，et al.Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission[J].Cochrane Datebase of Systematic Reviews，2015，2：CD001902.

[6] OHTA H，OHTSUKA Y，TSUDA T，et al.Prognosis after withdrawal of antiepileptic drugs in childhood-onset cryptogenic localization-related epilepsies[J].Brain Dev，2004，26(1)：19-25.

[7] HIXSON J D.Stopping antiepileptic drugs：when and why[J].Curr Treat Options Neurol，2010，12(5)：434-442.

[8] VERROTTI A，D’EGIDIO C，AGOSTINELLI S，et al.Antiepileptic drug withdrawl in childhood epilepsy：What are the risk factors associated with seizure relapse?[J].Eur J Paediatr Neurol，2012，16(6)：599-604.

[9] BEGHI E，GIUSSANI G，GROSSO S，et al.Withdrawal of antiepileptic drugs：gnidelines of the Italian League Against Epilepsy[J].Epilepsia，2013，54(7)：2-12.

[10] THURSTON J H，THURSTON D L，HIXON B B，et al.Prognosis in childhood epilepsy：additional follow-up of 148 children 15 to 23 years after withdrawal of anticonvulsant therapy[J].N Engl J Med，1982，306(14)：831-836.

[11] BOUMA P A D，PETERS A C B，ARTS R J H M，et al.Discontinuation of antiepileptic therapy：a prospe-ctive study in children[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1987，50(12)：1 579-1 583.

[12] SHINNAR S，VINING E P，MELLITS E D，et al.Discontinuing antiepileptic medication in children with epilepsy after two years without seizures：a prospective Study[J].N Engl J Med，1985，313(16)：976-980.

[13] EMERSON R，D’SOUZA B J，VINING E P，et al.Stopping medication in children with epilepsy：predi-ctors of outcome[J].N Engl J Med，1981，304(19)：1 125-1 129.

[14] SHINNAR S，BERG A T，MOSHE S L，et al.Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy：a prospective study[J].Ann Neurol，1994，35(5)：534-545.

[15] MASTROPAOLO C，TONDI M，CARBONI F，et al.Prognosis after therapy discontinuation in children with epilepsy[J].Eur Neurol，1992，32(3)：141-145.

[16] TANG L，XIAO Z.Can electroencephalograms provide guidance for the withdrawal of antiepileptic drugs：A meta-analysis[J].Clinical Neurophysiology，2017，128(2)：297-302.

[17] KOCK W，CARTER L P，LAMB R J，et al.Discriminative stimulus effects of gamma-hydroxybutyrate(GHB) in tats discriminating GHB from baclofen and diazepam[J].J Phamacol Exp Ther，2005，314(1)：170-179.

[18] 潘映輻.癲癇診斷中病史和腦電圖的臨床意義[J].中國醫(yī)刊，2002，37(4)：2-5.

[19] KOEPP M J，FARRELL F，COLLINS J，et al.The prognostic value of long-term ambulatory electroencephalography in antiepileptic drug reduction in adults with learning disability and epilepsy in long-term remission[J].Epilepsy & Behavior，2008，13(3)：474-477.

[20] OVERWEG J.Withdrawl of antiepileptic drugs(AEDs) in seizure-free patients，risk factors for relapse with special attention for the EEG[J].Seizure，1995，4(1)：19-36.

[21] LAMBERINK H J，OTTE W M，GEERTS A T，et al.Individualised prediction model of seizure recurrence and long-term outcomes after withdrawal of antiepileptic drugs in seizure-free patients：a systematic review and individual participant data meta-analysis[J].Lancet Neurol，2017，16(7)：523-531.

[22] 解學孔.癲癇病學[M].北京.人民衛(wèi)生出版社，2000：382-383.

[23] BERG A T，SHINNAR S.Relapse following discontinuation of antiepileptic drugs：a meta-analysis[J].Neurology，1994，44(4)：601-608.

[24] BRITTON J W.Antiepileptic drug withdrawal：literature review[J].Mayo Clin Proc，2002，77(12)：1 378-1 388.

[25] CHADWICK D，TAYLOR J，JOHNSON T.Outcomes after seizurerecurrence in people with well-controlled epilepsy and the factors that infiuence it.The MRCAntiepileptic Drug Withdrawal Group[J].Epilepsia，1996，37(11)：1 043-1 050.