崔海濤，趙紅梅

(1. 河北省張家口市第一醫(yī)院,河北 張家口 075000；2. 河北省張家口市第五醫(yī)院，河北 張家口 075000)

重癥急性胰腺炎(SAP)指累及胰腺及全身其他器官的急性化學性炎癥，常伴有全身炎癥反應綜合征(SIRS)及多器官功能障礙綜合征(MODS)，其起病急、進展快、并發(fā)癥多，屬普外科常見急腹癥[1]。據(jù)統(tǒng)計，約20%的SAP患者合并胰腺和胰周壞死，30%患者合并壞死組織感染，其中由胰腺或胰周組織感染導致的SAP患者病死率高達80%以上[2]。SAP可導致胰腺釋放大量炎性遞質，誘導SIRS發(fā)生，患者機體處于高代謝、高分解狀態(tài)，容易引起營養(yǎng)不良及免疫低下，從而誘發(fā)MODS，威脅患者生命健康[3]。研究表明，SIRS引起的MODS與SAP患者病死率增加密切相關[4]，相應器官早期恢復與病死率密切相關。實踐中，SAP患者存在嚴重的負氮平衡，針對性進行營養(yǎng)支持治療，有利于改善患者的治療和預后[5]。目前，許多學者認為腸內營養(yǎng)(EN)可刺激胰腺分泌而選擇腸外營養(yǎng)(PN)，雖然能有效地改善機體狀況，避免了刺激胰腺外分泌，但長期PN可使腸道長期空置，引起腸道黏膜屏障功能障礙及萎縮，細菌大量繁殖，從而引起SIRS的發(fā)生[6]。有報道，早期EN可更好地降低SAP患者的感染率[7]。近年大量研究顯示，免疫功能紊亂是引起SIRS、MODS的重要原因，而谷氨酰胺(Gln)是腸道黏膜上皮細胞及免疫細胞的能源物質，是腸道黏膜細胞及免疫細胞的重要來源物質，因此Gln早期腸內應用，可有效改善SAP患者的臨床預后[8]。本研究采用Gln聯(lián)合早期EN治療SAP患者，以探討對菌群移位及炎癥反應的影響。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2015年12月—2016年12月張家口市第一醫(yī)院收治的SAP患者94例為研究對象，均符合《中國急性胰腺炎診治指南(草案)》中SAP診斷標準[9]；發(fā)病后48 h內入院；APACHE Ⅱ評分≥8分；Balthazar CT分級D/E級；所有受試者及家屬知情。排除標準：合并有出血、感染、免疫性疾病者；合并有胃腸功能障礙、腸梗阻等不能進行EN者；合并其他重大疾病如惡性腫瘤、惡性血液病者；繼發(fā)性胰腺炎患者；孕婦及哺乳期婦女；對相關藥物過敏及脫落病例。本研究符合醫(yī)學倫理學相關標準，并取得醫(yī)院人體試驗委員會批準。將患者隨機分為2組：觀察組47例，男32例，女15例；年齡35～68(52.7±8.3)歲；發(fā)病時間9～27(17.3±5.7)h；入院時APACHE Ⅱ評分8～13(9.7±2.5)分；SAP發(fā)病原因：酒精性12例，高血脂癥型4例，膽源性23例，不明原因8例。對照組47例，男34例，女13例；年齡36～70(53.5±8.8)歲；發(fā)病時間10～27(18.1±6.4)h；入院時APACHE Ⅱ評分8～13(9.8±2.7)分；SAP發(fā)病原因：酒精性13例，高血脂癥型4例，膽源性23例，不明原因7例。2組性別、年齡、發(fā)病時間、入院時APACHE Ⅱ評分、SAP發(fā)病原因比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法對照組給予禁食禁飲、抑酶、抑酸、胃腸減壓、液體復蘇、控制血糖、維持水電解質平衡、抗炎等治療，入院第1天在X射線下于Treitz韌帶下30～40 cm處留置鼻腸管，采用營養(yǎng)輸注泵間歇式輸注法控制輸注速度。經(jīng)鼻腸管首先給予生理鹽水緩慢持續(xù)滴入，而后改用腸內營養(yǎng)混懸液泵入，待適應后給予全量腸內營養(yǎng)，營養(yǎng)劑為“能全力”(紐迪希亞制藥)，營養(yǎng)支持所需熱量按第1周25 kcal/(kg·d)(1 cal=4.2 J)計算，第2周增加至30 kcal/(kg·d)。觀察組在對照組治療基礎上予Gln(江蘇神華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20010191)0.4 g/kg加入腸內營養(yǎng)劑經(jīng)鼻腸管飼入。2組腸內營養(yǎng)混懸液開始以15～20 mL/h速度飼入，逐漸增加至80～100 mL/h，第1天使用量為全量的1/2，若患者未出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象，于第2天使用全量治療，于治療7 d后進行評價。

1.3觀察指標

1.3.1腸道菌群比例治療前后收集新鮮大便，接種于大腸桿菌、乳酸桿菌、葡萄球菌、雙歧桿菌培養(yǎng)基，37 ℃培養(yǎng)24 h，分析腸道菌群數(shù)目。

1.3.2炎癥因子檢測治療前后采集空腹8 h后清晨靜脈血，3 000 r/min離心提取血清，采用ELISA法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.3.3免疫功能指標檢測治療前后采集空腹8 h后清晨靜脈血，采用流式細胞分析儀測定CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+值。

1.3.4營養(yǎng)代謝指標檢測治療前后清晨采集空腹8 h后靜脈血，全自動生化分析儀檢測清蛋白(ALB)、前清蛋白(PAB)、轉鐵蛋白(TF)水平。

1.4統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件分析處理。計數(shù)資料采用2檢驗;計量資料以表示,采用t檢驗；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　　果

2.1治療前后腸道菌群比較治療后2組雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)目均顯著增加而葡萄球菌、大腸桿菌數(shù)目均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各腸道菌群改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后腸道菌群比較

注：①與治療前比較,P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

2.2治療前后炎癥因子比較治療后2組血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著降低而血清IL-10水平顯著升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3治療前后T細胞亞群比較治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高且CD8+均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后炎癥因子水平比較

注：①與治療前比較,P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

2.4治療前后營養(yǎng)代謝指標比較治療后2組PAB、ALB、TF水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3　2組治療前后T細胞亞群比較

注：①與治療前比較,P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

表4　2組治療前后營養(yǎng)代謝指標比較

注：①與治療前比較,P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

3　討　　論

營養(yǎng)支持治療是SAP患者綜合治療的重要部分，臨床營養(yǎng)支持包括PN、EN，其中PN對SAP效果已得到普遍認可，但長期PN支持可導致腸道內Gln等特殊營養(yǎng)物質的缺乏，失去食物的機械刺激，導致腸黏膜萎縮，破壞腸道菌群微生態(tài)平衡，損害腸道屏障功能，腸內細菌移位，導致胰腺及胰周組織壞死及感染，形成胰腺膿腫及膿毒血癥，加重胰腺及組織器官損害，進而誘發(fā)MODS[10]。臨床治療嚴重代謝功能紊亂及消耗性疾病時廣泛采用EN，可直接給腸黏膜提供營養(yǎng)，滿足黏膜所需，從而較好地維持腸黏膜屏障結構和功能的完整性，降低黏膜通透性，很大程度降低了細菌移位風險，減少機體代謝紊亂及器官損害的發(fā)生[11]。EN還可促進腸道免疫球蛋白的產(chǎn)生，從而改善營養(yǎng)狀況，改善SAP患者機體免疫狀態(tài)[12]。研究表明，EN不刺激胰腺外分泌，還可避免胰腺頭相、胃相、十二指腸相分泌，能夠更好地維持腸道屏障功能，有效防止腸衰竭的發(fā)生，因此對于SAP患者多主張盡早給予EN支持[13]。

腸道是SAP最易受累的胰外器官之一，是發(fā)生MODS的主要器官，同時也是發(fā)生MODS的啟動者。大量內毒素及細胞因子的產(chǎn)生，引起腸黏膜水腫、缺血及壞死，引起腸道屏障功能障礙，細菌發(fā)生移位，內毒素進入血液循環(huán)，加重或誘發(fā)SIRS及MODS的發(fā)生。Gln可被氧化釋放能量，為蛋白質、核酸的合成提供氮源，是應激狀態(tài)腸黏膜細胞唯一腸道修復和能量來源的重要營養(yǎng)物質。Gln治療SAP的作用機制包括以下方面[14-15]：①Gln通過參與葡萄糖三羧氧化反應生成三磷酸腺苷(ATP)而提供能量，加強蛋白質的合成與代謝，促進黏膜細胞再生與更新，保護細胞的完整性；②刺激機體產(chǎn)生高血糖素(HGF)，提高萎縮腸黏膜中Gln酶的活性，改善機體組織結構功能；③降低血漿中自由基濃度，減少炎癥因子釋放，降低組織損傷程度。研究顯示，Gln可改善機體創(chuàng)傷、感染等應激狀態(tài)下負氮平衡和代謝反應，通過多種途徑減輕與阻斷SIRS發(fā)展，增強腸道屏障功能和免疫功能，從而有效改善SAP患者的預后[8]。本研究觀察組治療后ALB、PAB、TF水平明顯高于對照組，提示Gln聯(lián)合早期EN對SAP患者營養(yǎng)指標有明顯改善作用。

SAP的發(fā)病機制與促炎因子和抑炎因子對胰腺的局部損害密切相關，而局部炎癥引起的機體應激可導致系統(tǒng)性炎癥反應的發(fā)生，最終對胰腺外臟器產(chǎn)生損害[16]。有報道，炎癥細胞釋放的炎癥因子對SAP發(fā)病起關鍵性作用，SAP患者促炎因子hs-CRP、IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平顯著升高，而抑炎因子IL-10顯著降低[17]。研究顯示，hs-CRP是急性時相炎性反應蛋白，是炎癥反應特異性標記物，沉積于炎癥導致的病灶中，活化炎性細胞，促進巨噬細胞的表達；TNF-α在急性胰腺炎早期及胰腺外的肺等器官中其水平顯著升高，抑制TNF-α的表達可顯著改善全身炎癥反應及預后；IL-6在SAP早期即可顯著升高，與TNF-α協(xié)同誘導免疫損傷及全身炎癥反應；IL-8作為趨化因子介導IL-6、TNF-α的炎癥損傷，介導炎癥反應從胰腺擴展至胰腺外器官，直接損傷肝臟；IL-1β可誘導中性粒細胞釋放IL-6和TNF-α，與SAP肺損傷相關；IL-10為抑炎因子，對SAP炎癥反應具有明顯抑制作用[18-19]。本研究觀察組治療后血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著低于對照組而IL-10水平顯著高于對照組，提示Gln聯(lián)合早期EN可有效調節(jié)SAP患者全身炎癥反應。

文獻報道，SAP早期進行EN可維護腸道黏膜完整性，有效促進腸道功能恢復[20]，但在改善患者機體免疫功能方面研究甚少。本研究對SAP患者給予Gln聯(lián)合早期EN，結果顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，提示Gln在一定程度上可減輕SAP患者機體炎癥反應，改善細胞免疫功能，其機制與Gln是腸道黏膜細胞和免疫細胞代謝的重要能源物質有關[21]。

SAP患者長時間PN支持，腸道失去食物的刺激，會引起腸黏膜萎縮及屏障功能受損，出現(xiàn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數(shù)目減少，腸球菌、葡萄球菌、大腸桿菌等致病菌數(shù)目增多等腸道內菌群移位現(xiàn)象，進而引起氨基酸代謝紊亂、全身炎癥反應及免疫力下降，嚴重者引起內毒素血癥、膿毒血癥危及患者生命。SAP患者Gln聯(lián)合早期EN可直接為腸黏膜提供所需營養(yǎng)，發(fā)揮Gln對物質代謝的調節(jié)作用，通過生成精氨酸、脯氨酸、鳥氨酸等為蛋白質和核酸的合成提供前體，發(fā)揮改善腸道局部微循環(huán)、加速腸黏膜細胞生長、保護腸黏膜完整性、預防菌群移位及腸毒素入血等作用[22]。本研究觀察組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)目明顯高于對照組，葡萄球菌、大腸桿菌數(shù)目明顯低于對照組，提示Gln能夠抑制腸道致病菌繁殖，增加腸道有益菌含量，有效調節(jié)腸道菌群平衡，防止菌群移位。

綜上所述，Gln聯(lián)合早期EN可顯著改善SAP患者全身炎癥反應，提高機體免疫功能，預防腸道菌群移位，改善營養(yǎng)代謝，提高治療效果，是SAP理想的支持治療方法。

[參考文獻]

[1]梁新文，徐星莉，徐星榕. 重癥急性胰腺炎患者繼發(fā)胰腺感染的危險因素研究[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志，2015，25(9)：2080-2082

[2]王春亞，王國恩，郭蕾，等. 益生菌聯(lián)合早期腸內營養(yǎng)治療重癥急性胰腺炎臨床療效的Meta分析[J]. 川北醫(yī)學院學報，2015，30(3)：318-322

[3]石志敬，劉虹，張勇勇，等. 腸內營養(yǎng)啟動時機對重癥急性胰腺炎預后影響的Meta分析[J/CD]. 中華危重癥醫(yī)學雜志：電子版，2015，8(2)：77-83

[4]王瓊，楊曉鐘，戴偉杰，等. 重癥急性胰腺炎患者腹腔感染病原菌分布與危險因素分析[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志，2015，25(23)：5346-5348

[5]廖光珍. 早期腸內營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎患者的可行性及安全性[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師，2017，32(36)：35-36

[6]夏龍，胡文秀，歐陽曉暉. 腸外營養(yǎng)與腸內營養(yǎng)結合治療重癥急性胰腺炎的體會(附200例報道)[J]. 中國普外基礎與臨床雜志，2016，23(4)：439-444

[7]翁雋挺，傅智芳，扶春金. 早期腸內營養(yǎng)在重癥急性胰腺炎治療中的應用[J]. 肝膽胰外科雜志，2016，28(5)：374-377

[8]梁朝礦，黃承噸，孔祥偉. 谷氨酰胺聯(lián)合規(guī)范化早期腸內營養(yǎng)治療對急性重癥胰腺炎患者的療效分析[J]. 臨床醫(yī)學工程，2016，23(4)：505-507

[9]王興鵬，許國銘，袁耀宗，等. 中國急性胰腺炎診治指南(草案)[J]. 中華消化雜志，2004，24(3)：190-192

[10] 周瑞祥. 谷氨酰胺強化早期腸內營養(yǎng)治療重癥急性胰腺炎的臨床觀察[J]. 醫(yī)藥導報，2013，32(7)：885-890

[11] 朝丹. 早期腸內營養(yǎng)支持對重癥急性胰腺炎綜合治療療效及患者預后的影響[J]. 中國現(xiàn)代藥物應用，2016，10(3)：95-96

[12] 張憲華，王濱，方周賓. 早期腸內營養(yǎng)支持對重癥急性胰腺炎患者機體免疫及營養(yǎng)狀態(tài)的影響[J]. 海南醫(yī)學，2015，26(8)：1132-1134

[13] 許守明. 早期腸內營養(yǎng)與延遲腸內營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎患者腹內高壓及免疫功能的影響[J]. 中國全科醫(yī)學，2016，19(14)：1711-1714

[14] 王振寧，盧曉敏. 谷氨酰胺治療急性重癥胰腺炎患者的療效及對炎性細胞因子與肝功能的影響[J]. 醫(yī)學綜述，2016，22(12)：2434-2437

[15] 韓海燕，陳家秀，張立欣，等. 丙氨酰-谷氨酰胺治療重癥急性胰腺炎機制的實驗研究[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2016，25(8)：892-895

[16] 王瑋，張露. 谷氨酰胺聯(lián)合早期腸內營養(yǎng)治療急性重癥胰腺炎療效觀察及對炎癥因子的影響[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療，2016，21(5)：682-685

[17] 韓海軍，朱利飛. 急性胰腺炎63例血漿炎性因子的變化特點及臨床意義[J]. 陜西醫(yī)學雜志，2014，43(9)：1235-1237

[18] 李春燕，廖東平，李仕強，等. 丙氨酰-谷氨酰胺對重癥急性胰腺炎患者IL-6、TNF-α、D-二聚體的影響及臨床意義[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2015，24(3)：351-353

[19] 雷微，王艷麗. 谷氨酰胺聯(lián)合早期空腸營養(yǎng)治療重癥急性胰腺炎的臨床研究[J]. 檢驗醫(yī)學與臨床，2016，13(6)：819-822

[20] 陳中朝，丁孟德，胡琦嶸，等. 復方丹參注射液聯(lián)合生長抑素對急性重癥胰腺炎患者血清PAF水平和T淋巴細胞水平的影響[J]. 中國生化藥物雜志，2016，36(2)：139-414

[21] 薛欣. 谷氨酰胺和生長激素對重癥肺結核患者免疫功能的影響[J]. 西南國防醫(yī)藥，2016，26(9)：986-988

[22] 陳健，王磊，李炳慶，等. 腸內營養(yǎng)支持治療對急性重癥胰腺炎腸黏膜屏障功能及細菌移位的影響[J]. 中國老年學雜志，2014，34(12)：3325-3326