張龍 韋標(biāo)方

【摘 要】 股骨頭壞死是骨科常見的骨關(guān)節(jié)病。國內(nèi)外學(xué)者經(jīng)過長時(shí)間的深入研究認(rèn)為，長期大量使用激素是股骨頭壞死的一個(gè)確定病因，其發(fā)病機(jī)制不十分明確，迄今被接受的有脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說、血管內(nèi)凝血學(xué)說、骨細(xì)胞凋亡學(xué)說和基因控制學(xué)說等。對激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制研究的近況和進(jìn)展加以綜述。

【關(guān)鍵詞】 股骨頭壞死；激素；發(fā)病機(jī)制；綜述

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，

ONFH）是由于多種原因?qū)е氯梭w股骨頭得不到充足的血液供應(yīng)而引起的股骨頭內(nèi)部組織缺血缺氧，最終壞死，股骨頭自身修復(fù)不充分會(huì)使股骨頭的局部結(jié)構(gòu)發(fā)生一定的改變，例如股骨頭的局部凹陷、軟骨破壞等病理變化，最終致使髖關(guān)節(jié)疼痛及嚴(yán)重功能障礙的疾病[1-4]。按照致病因素分為創(chuàng)傷性O(shè)NFH和非創(chuàng)傷性O(shè)NFH[5]，而非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的大部分患者有長期或大量應(yīng)用激素史，這也是非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的首要病因。國內(nèi)外的專家和學(xué)者通過研究比較認(rèn)可的激素性股骨頭壞死（steroid-induced osteonecrosis of femoral head，SONFH）的發(fā)病機(jī)制學(xué)說主要有以下幾種。

1 脂質(zhì)代謝紊亂及骨內(nèi)壓增高學(xué)說

國內(nèi)外學(xué)者對脂質(zhì)代謝紊亂引起的SONFH進(jìn)行了很多研究，人使用激素以后體內(nèi)的血脂增高，脂質(zhì)在體內(nèi)異常分布，導(dǎo)致微血管發(fā)生脂肪栓塞，繼而導(dǎo)致股骨頭微循環(huán)障礙缺血壞死。JIANG等[6]研究中藥配方發(fā)現(xiàn)，降低人體內(nèi)血脂的含量，促進(jìn)機(jī)體成骨細(xì)胞的生長，抑制脂肪細(xì)胞基因表達(dá)，可以抑制SONFH的發(fā)生。NOZAKI等[7]通過對大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝使大鼠股骨頭內(nèi)的脂肪細(xì)胞含量下降，繼而抑制ONFH的發(fā)生。由于各種因素導(dǎo)致股骨頭髓腔內(nèi)壓升高，壓迫股骨頭內(nèi)的微血管，引起股骨頭血管微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致SONFH。YEH等[8]

通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，激素能夠調(diào)節(jié)機(jī)體降低與骨生成有關(guān)的基因表達(dá)，也可以在一定程度上提高機(jī)體內(nèi)成脂基因的表達(dá)，所以激素可導(dǎo)致股骨頭內(nèi)脂肪細(xì)胞增多繼而堆積在髓腔內(nèi)，髓腔壓力升高壓迫周圍血管，最終導(dǎo)致SONFH。趙紅星等[9]通過對80例SONFH患者進(jìn)行分組研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可通過降低血脂進(jìn)一步改善血液動(dòng)力學(xué)，遏制SONFH的病情發(fā)展。

2 血管內(nèi)凝血與血管損傷學(xué)說

這一學(xué)說最早于19世紀(jì)70年代提出。JR[10]研究發(fā)現(xiàn)，ONFH患者有大量血栓聚集在股骨頭的微血管內(nèi)，為血管內(nèi)凝血學(xué)說提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。LI等[11]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，壞死股骨頭內(nèi)新生的血管以及新生骨組織的重塑與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）在機(jī)體內(nèi)的表達(dá)密切相關(guān)。BECKMANN等[12]通過實(shí)驗(yàn)把依諾肝素應(yīng)用在動(dòng)物上，發(fā)現(xiàn)抗凝藥物能夠有效抑制SONFH的發(fā)生，并延緩病情的進(jìn)展。ICHISEKI等[13]通過研究得出結(jié)論，短時(shí)間的氧化應(yīng)激就可以加重骨的壞死。氧化應(yīng)激可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，受損的細(xì)胞進(jìn)而激活凝血系統(tǒng)，引起局部血管反應(yīng)最終導(dǎo)致ONFH[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，向動(dòng)物的外周靜脈血中注射一些包含有抗氧化應(yīng)激作用的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)都能降低SONFH的發(fā)病幾率[15]。有些專家對股骨頭血液供應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，供應(yīng)股骨頭的血管由于血管炎或者凝血異常導(dǎo)致不同程度損傷后，容易發(fā)生ONFH；還發(fā)現(xiàn)ONFH塌陷與上支持帶的血液供應(yīng)關(guān)系更加密切[16]。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，SONFH患者血液中的一些抑制纖溶酶原激活的相關(guān)因子顯著高于正常人，容易引起血液凝血機(jī)制的異常，最終導(dǎo)致SONFH[17]。

3 骨細(xì)胞凋亡學(xué)說

近幾年，國內(nèi)外學(xué)者對SONFH的發(fā)病機(jī)制研究最多的就是骨細(xì)胞凋亡學(xué)說。JIANG等[18]通過把牛膝提取物應(yīng)用在SONFH大鼠中發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG通路能有效抑制SONFH的發(fā)生。XU等[19]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子1-半胱天冬酶3通路（STAT1-caspase 3 pathway）與骨細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，這一通路在SONFH的發(fā)生中起重要作用。FAN等[20]對家兔進(jìn)行ONFH造模實(shí)驗(yàn)，對ONFH模型家兔注射3，4-二乙基安息香酸鹽并進(jìn)行觀察分析，發(fā)現(xiàn)家兔ONFH的發(fā)生與骨細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，可以通過抑制股骨頭細(xì)胞凋亡途徑繼而預(yù)防SONFH的發(fā)生。YOUM等[21]對SONFH患者的股骨頭標(biāo)本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，TUNEL陽性骨細(xì)胞在壞死股骨頭中的含量增高，說明骨細(xì)胞凋亡在ONFH的病變過程中起關(guān)鍵作用。張長青課題組[22]在研究PRP-Exos對SONFH的作用時(shí)，通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，并對其信號通路進(jìn)行了細(xì)致的研究分析發(fā)現(xiàn)，激素引發(fā)細(xì)胞凋亡的信號通路是通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來完成的。據(jù)相關(guān)研究，通過對所有髖關(guān)節(jié)疾病置換下來的標(biāo)本進(jìn)行研究檢測比較，發(fā)現(xiàn)SONFH患者股骨頭中骨細(xì)胞的凋亡率顯著高于其他，這充分說明骨細(xì)胞凋亡能夠?qū)е耂ONFH[23]。學(xué)者們通過一系列的研究得出結(jié)論：激素能夠通過相關(guān)信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)繼而抑制機(jī)體一些相關(guān)基因的表達(dá)導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致ONFH[24-25]。

4 基因控制學(xué)說

吳興凈等[26]通過研究miRNAs對SONFH的調(diào)控作用，測出miR-125a-3p和miR-17-5p的靶基因可以作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖和凋亡、血管生成等方面，例如p53高表達(dá)和BMPR2低表達(dá)可通過調(diào)節(jié)骨細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致ONFH的發(fā)生[27-28]。馮志尉等[29]在新西蘭兔上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，shRNA能干擾新西蘭兔PPARγ基因，可以通過阻斷骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）內(nèi)PPARγmRNA的表達(dá)來抑制成質(zhì)分化，從而有效預(yù)防SONFH的發(fā)生及發(fā)展。趙振群等[30]對日本大耳鼠進(jìn)行分組對照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞DNA損傷與激素性O(shè)NFH存在相關(guān)性。孫楠[31]研究成骨片對SONFH療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，microRNA在SONFH患者血漿中的表達(dá)與正常人的表達(dá)存在明顯差異，這一發(fā)現(xiàn)為尋找篩選SONFH的生物學(xué)標(biāo)志物提供了新的思路。李新建[32]研究補(bǔ)腎活血湯調(diào)控BMSCs成骨-成脂分化的機(jī)制治療SONFH時(shí)發(fā)現(xiàn)，WntlOb、Wnt1、β-catenin、FZD6和Ror2等成骨因子基因表達(dá)增強(qiáng)以及成脂因子DDK1、sFRP4的表達(dá)減弱都可以增強(qiáng)Wnt/β-catenin的信號通路，表明這一通路與SONFH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，基因的多態(tài)性與SONFH的發(fā)生及發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)性，已被證實(shí)的基因有FGF、CGRPR、VIPR等。這些基因可以從多個(gè)方面影響SONFH的發(fā)病[33-35]。WANG等[36]通過對正常人和ONFH患者的相關(guān)基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，ONFH患者與ApoA1和ApoB這兩種基因多態(tài)性密切相關(guān)。

5 其他學(xué)說

研究證實(shí)，大量使用激素可以通過多種途徑導(dǎo)致機(jī)體維生素D的代謝異常，引起成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能與活性受到影響，最后結(jié)果是骨代謝異常，股骨頭內(nèi)骨小梁受到損傷繼發(fā)骨折，股骨頭塌陷影響其周圍的血液循環(huán)發(fā)生ONFH[37-38]。

專家通過對骨保護(hù)素治療ONFH的研究發(fā)現(xiàn)，骨保護(hù)素可通過非競爭性抑制作用，有效抑制機(jī)體內(nèi)腫瘤壞死因子（TNF）配體RANKL與破骨細(xì)胞RANK進(jìn)行結(jié)合[39-40]，充分調(diào)節(jié)骨細(xì)胞活動(dòng)，起到相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，繼而抑制骨吸收，促進(jìn)骨的合成修復(fù)，有效改善臨床癥狀，這表明SONFH與骨代謝異常密切相關(guān)?，F(xiàn)在一些學(xué)者對ONFH患者的股骨頭進(jìn)行有限元分析，發(fā)現(xiàn)硬化帶對股骨頭起保護(hù)作用，硬化帶能夠防止股骨頭塌陷變形，在一定程度上說明硬化帶與ONFH的發(fā)生有關(guān)[41]。

6 結(jié) 語

ONFH的發(fā)生與發(fā)展是受多種因素共同影響導(dǎo)致的，主要因素包括環(huán)境因素、遺傳因素以及外界因素。針對SONFH的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)在國內(nèi)外的學(xué)者展開了各個(gè)方向的研究，也提出了很多學(xué)說，但仍沒有弄清楚其確切的發(fā)病機(jī)制。不過依據(jù)已經(jīng)提出的研究成果，在SONFH的預(yù)防方面得到了極大的幫助，例如合理使用激素、適當(dāng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉、服用降脂藥物、定期檢查血液黏稠度，以及可靠基因的檢測等。但是，現(xiàn)在最好的預(yù)防措施還是避免大量應(yīng)用激素或者合理使用激素。對于SONFH發(fā)病機(jī)制的研究還在繼續(xù)，相信通過不懈努力，這一難題終將被攻克。

7 參考文獻(xiàn)

[1] 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).成人股骨頭缺血性壞死[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（1）：75-77.

[2] LIU Y，LIU S，SU X.Core decompression and implantation of bone marrow mononuclear cells with porous hydroxylapatite composite filler for the treatment of osteonecrosis of the femoral head[J].Arch Orthop Trauma Surg，2013，133（1）：125-133.

[3] EWARD WC，RINEER CA，URBANIAK JR，et al.The vascularized fibular graft in precollapse osteonecrosis：is long-term hip preservation possible？[J].Clin Orthop Relat Res，2012，470（10）：2819-2826.

[4] 陳澤榮，王和鳴.激素性股骨頭壞死研究述評[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（3）：5-9.

[5] MONT MA，HUNGERFORD DS，MARYLAND B.Current concepts review：Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head[J].J Bone Joint Surg，1995，77A（3）：61.

[6] JIANG Y，LIU D，KONG X，et al.Huogu I formula prevents steroid-induced osteonecrosis in rats by down-regulating PPAR gamma expression and activating wnt/LRP5/beta-catenin signaling[J].J Tradit Chin Med，2014，34（3）：342-350.

[7] NOZAKI Y，KUMAGAI K，MIYATA N，et al.Pravastatin reduces steroid-induced osteonecrosis of the femoral head in SHRSP rats[J].Acta Orthop，2012，83（1）：87-92.

[8] YEH CH，CHANG JK，WANG YH，et al.Ethanol may suppress Wnt/beta-catenin signaling on human bone marrow stroma cells：a preliminary study[J].Clin Orthop Relat Res，2008，466（5）：1047-1053.

[9] 趙紅星，黃媛霞，徐海斌，等.他汀類藥物治療激素性股骨頭壞死的效果及機(jī)制研究[J]. 西北藥學(xué)雜志，2017，32（3）：359-363.

[10] JR JJ.Fat embolism，intravaseular coagulation，and osteonecrosis[J].Clin Orthop Relat Res，1993，18（292）：294-308.

[11] LI J，F(xiàn)AN L，YU Z，et al.The effect of deferoxamine on angiogenesis and bone repair in steroid-induced osteonecrosis of rabbit femoral heads[J].Exp Biol Med，2015，240（2）：273-280.

[12] BECKMANN R，SHAHEEN H，KWEIDER N，et al.Enoxaparin prevents steroid-related avascular necrosis of the femoral head[J].Scientific World Journal，2014（3）：347813.

[13] ICHISEKI T，KANEUJI A，UEDA Y，et al.Osteonecrosis development in a novel rat model characterized by a single application of oxidative stres[J].Arthritis Rheum，2011，63（7）：2138-2141.

[14] BOQUETE-CASTRO A，G?MEZ-MORENO G，CALVO-GUIRADO JL，et al.Denosumab and osteonecrosis of the jaw.A systematic analysis of events reported in clinical trials[J].Clin Oral Implants Res，2016，27（3）：367-375.

[15] QIANG H，LIU H，LING M，et al.Early steroid-induced osteonecrosis of rabbit femoral head and panax notoginseng saponins：mechanism and protective efects[J].Evid Based Complement Alternat Med，2015（1）：1-10.

[16] RUPP RE，RUPP SN.Femoral head avascular necrosis is not caused by arthroscopic posterolateral femoroplasty[J].Orthopedics，2016，39（3）：177-180.

[17] LI C，SHEN L，YANG Y，et al.Plasma ghrelin and von Willebrand Factor levels in patients with non-traumatic osteonecrosis of the femoral head[J].Hip Int，2015，25（1）：76-81.

[18] JIANG Y，ZHANG Y，CHEN W，et al.Achyranthes bidentata extract exerts osteoprotective effects on steroid-induced osteonecrosis of the femoral head in rats by regulating RANKL/RANK/OPG signaling[J].J Transl Med，2014，12（1）：334.

[19] XU X，WEN H，HU Y，et al.STAT1-caspase 3 pathway in the apoptotic process associated with steroid-induced necrosis of the femoral head[J].J Mol Histol，2014，45（4）：473-485.

[20] FAN L，LI J，YU Z，et al.Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor prevents steroid-associated osteonecrosis of the femoral head in rabbits by promoting angiogenesis and inhibiting apoptosis[J].PLoS One，2014，9（9）：e107774.

[21] YOUM YS，LEE SY，LEE SH.Apoptosis in the Osteonecrosis of the femoral Head[J].Clin Orthop Surg，2010，2（4）：250-255.

[22] 張長青課題組.在激素性股骨頭壞死研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，37（4）：422.

[23] MUTIJIMA E，DE MAERTELAER V，DEPREZ M，et al.The apoptosis of osteoblasts and osteocytes in femoral head osteonecrosis：its specificity and its distribution[J].Clin Rheumatol，2014，33（12）：1791-1795.

[24] ZHANG C，ZOU YL，MA J，et al.Apoptosis associated with Wnt/beta-catenin pathway leads to steroid-induced avascular necrosis of femoral head[J].BMC Musculoskelet Disord，2015，16（1）：132.

[25] LIU G，LUO G，BO Z，et al.Impaired osteogenic differentiation associated with connexin43/microRNA-206 in steroid-induced avascular necrosis of the femoral head[J].Exp Mol Pathol，2016，101（1）：89-99.

[26] 吳興凈，張永濤，郭雄，等.miR-125a-3p和miR-17-5p在激素性股骨頭壞死中的作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，36（2）：210-214.

[27] OKUMA C，KAKETA T，HIKITA K，et al.Potential involvement of p53 in ischemia/reperfusion-induced osteonecrosis[J].J Bone Miner Metab，2008，26（6）：576-585.

[28] YEH CS，CHUNG FY，CHEN CJ，et al.PPARgamma-2 and BMPR2 gene were diferentialy expresed in peripheral blood of SLE patients with osteonecrosis[J].DNA Cell Biol，2008，27（11）：623-628.

[29] 馮志尉，鄧云平，趙慧，等.shRNA干擾PPARγ基因表達(dá)預(yù)防兔激素性股骨頭壞死的研究[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，12（2）：127-132.

[30] 趙振群，劉萬林，龔瑜林，等.骨髓造血細(xì)胞DNA氧化損傷與骨細(xì)胞凋亡在早期激素性股骨頭壞死中的表現(xiàn)[J].中國組織工程研究，2015，19（11）：1652-1657.

[31] 孫楠.成骨片調(diào)節(jié)microRNA在激素性股骨頭缺血壞死差異表達(dá)的初步研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[32] 李新建.基于Wnt/β-catenin信號通路探討補(bǔ)腎活血湯調(diào)控激素性股骨頭缺血壞死BMSCs成骨—成脂分化的機(jī)制[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[33] 蔣柳宏，鄭有華，張志光，等.bFGF基因轉(zhuǎn)染對兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性的影響[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2009，30（S2）：41-46.

[34] 張為西，陳松林，姚曉黎，等.BMP-2和FGF-2對小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的影響[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2008，24（11）：1062-1065.

[35] SOLCHAGA LA，PENICK K，GOLDBERG VM，et al.Fibroblast growth factor-2 enhances proliferation and delays loss of chondrogenic potential in human adult bone-marrow-derived mesenchymal stem cells[J].Tissue Eng Part A，2010，16（3）：1009-1019.

[36] WANG Y，CAO Y，LI Y，et al.Genetic association of the ApoB and ApoA1 gene polymorphisms with the risk for alcohol-induced osteonecrosis of femoral head[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：11332-11339.

[37] CUEVAS P，CARCELLER F，DUJOVNY M，et al.Peripheral nerve regeneration by bone marrow stromal cells[J].Neurol Res，2002，24（7）：634-638.

[38] SILER U，ROUSSELLE P，MULLER CA，et al.Laminin gamma2 chain as a stromal cell marker of the human bone mar-row microenvironment[J].Br J Haematol，2002，119（1）：212-220.

[39] 付大鵬，覃開蓉，廉皓屹，等.骨保護(hù)素對激素性股骨頭壞死患者功能恢復(fù)及血清TRAP和CTX-Ⅱ水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（11）：2064-2067.

[40] PONNAPAKKAM T，KATIKANENI R，SAKON J，et al.Treating osteoporosis by targeting parathyroid hormone to bone[J].Drug Discovery Today，2014，19（3）：204-208

[41] YU T，XIE L，CHU F.A sclerotic rim provides mechanical support for the femoral head in osteonecrosis[J].Orthopedics，2015，38（5）：e374-e379.