雷蕾 張少華

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMT)是生育年齡女性的常見病、多發(fā)病，可導(dǎo)致痛經(jīng)、經(jīng)量增多、月經(jīng)不規(guī)律等，其治療方法有手術(shù)、藥物等，但尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前，隨著腹腔鏡、微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)已成為該疾病常用治療方法，可有效清除病灶組織并控制病情。有研究表明，患者術(shù)后結(jié)合抗性激素藥物，如促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone,Gn RH-a)，可有效鞏固治療療效，但常易引起患者乏力、頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生，影響安全性[1]。對此，本研究通過給予患者克齡蒙反向添加療法結(jié)合Gn RH-a治療，探討其對腹腔鏡治療后患者的增效作用及分析其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

對象與方法

1.對象

2012年12月—2016年12月期間我院確診治療的腹腔鏡治療EMT患者150例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)CT或超聲、實(shí)驗(yàn)室、病理學(xué)等檢查證實(shí)為EMT[2]；(2)超聲可見盆腔低回聲包塊或散在強(qiáng)光點(diǎn)、單側(cè)病灶且年齡在18～45歲、術(shù)前均有痛經(jīng)、經(jīng)量增多、月經(jīng)不規(guī)律等癥狀；(3)治療前3個月內(nèi)無激素、抗生素等治療史、本次治療藥物過敏史，(4)患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神病病史、溝通交流障礙者；(2)拒絕或中途退出本次研究者；(3)有心、肝、腎等疾病或高血壓、糖尿病者。依據(jù)美國生育學(xué)會(American fertility society,AFS)EMT分類[3]分為Ⅰ期60例、Ⅱ期75例、Ⅲ期15例。本研究獲得我院倫理委員會審批。

2.方法

(1)治療方法。150例患者隨機(jī)分為3組：單純腹腔鏡組、 腹腔鏡+ Gn RH-a(曲普瑞林)肌注治療組、腹腔鏡+ Gn RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組，每組50例。三組患者均給予腹腔鏡手術(shù)治療，即取仰臥位、消毒鋪巾、全麻等準(zhǔn)備，建立12～15 mmHg的CO2氣腹，直徑10 mm套管針于腹腔、5 mm和10 mm套管針于下腹兩側(cè)行穿刺，成功后置入腹腔鏡，探查病灶位置、解剖關(guān)系、形狀、大小等，電凝術(shù)分離盆腔粘連組織、鈍性分離輸卵管粘連、剝除卵巢囊腫，對可疑病灶熱色試驗(yàn)確定，期間邊吸腹腔積液邊生理鹽水沖洗至清亮，完畢后常規(guī)亞甲藍(lán)輸卵管通液術(shù)確認(rèn)病灶清除干凈、輸卵管通暢，滿意后止血、沖洗、退出器械、縫合、抗感染等處理；腹腔鏡+GN RH-A組術(shù)后加用6個月3.75 mg的Gn RH-a[曲普瑞林(德國:Ferring GmbH公司，注冊證號 H20140123，3.75 mg*支)]肌注治療，每4周1次；腹腔鏡+ Gn RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組，加服克齡蒙(法國DELPHARM Lille S.A.S.公司，國藥準(zhǔn)字J20130006，每片含2 mg戊酸雌二醇+1mg雌二醇環(huán)丙孕酮)，初次劑量為1片/次，1次/d，若患者仍自覺乏力、頭暈等癥狀，可每2周增加0.5片，最大劑量為2片/d，若無任何身體不適或不良反應(yīng)則可停藥，最低療程為3個月；單純腹腔鏡組不作上述處理，僅給予腹腔鏡手術(shù)治療。

(2)指標(biāo)觀察。所有患者于治療前、后抽取上臂靜脈血6ml置入無菌抗凝試管中，常規(guī)血清分離(3000 r/min，持續(xù)10 min)后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清雌二醇(E2)、黃體期的卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平，試劑盒均購自齊一生物科技(上海)有限公司，同時行影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室等檢查評估療效，并通過電話或復(fù)診等方式隨訪24個月，統(tǒng)計(jì)分析所有患者的治療療效、治療前后血清FSH、E2、LH水平、治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況和治療后12、18、24個月的復(fù)發(fā)情況。

(3)標(biāo)準(zhǔn)。療效標(biāo)準(zhǔn)[4]：與治療前比較，痛經(jīng)、經(jīng)量增多、月經(jīng)不規(guī)律等臨床癥狀基本消失、影像學(xué)檢查顯示盆腔結(jié)節(jié)包塊縮小>80%為顯效；臨床癥狀明顯緩解、包塊縮小在50-80%為有效；臨床癥狀無緩解、包塊縮小≤50%或病情惡化為無效。治療有效率=(顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%；藥物不良反應(yīng)：惡心、頭暈、失眠、乏力等。

結(jié)果

1.三組一般資料比較

所有患者依據(jù)患側(cè)分為左側(cè)81例、右側(cè)69例，年齡21～39歲，平均(31.9±10.7)歲，月經(jīng)期4～8 d，平均(5.6±2.0)d，BMI值19.4-30.7 kg/m2，平均(24.5±4.3)kg/m2，月經(jīng)周期25～33 d，平均(29.6±3.4)d，單純腹腔鏡組、腹腔鏡+GN RH-a組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組在年齡、R-AFS分類、月經(jīng)期、BMI值、月經(jīng)周期、患側(cè)等資料上比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組一般資料比較

2.三組治療療效比較：

腹腔鏡+GN RH-A組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組治療有效率明顯高于單純腹腔鏡組(P<0.05)，腹腔鏡+GN RH-a組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組治療療效比較[n(%)]

注：與單純腹腔鏡組比較，*P<0.05；與腹腔鏡+GN RH-a組比較，#P<0.05

3.三組治療前后血清FSH、E2、LH水平比較

在血清FSH、E2、LH水平方面，單純腹腔鏡組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組、腹腔鏡+GN RH-a組治療前基本相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在血清FSH、E2、LH水平方面，腹腔鏡+GN RH-a組治療后明顯低于腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組，腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組治療后明顯低于單純腹腔鏡組(P<0.05)，見表3。

表3 三組治療前后血清FSH、E2、LH水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與單純腹腔鏡組比較，#P<0.05；與腹腔鏡+GN RH-a組比較，&P<0.05

4.三組治療后復(fù)發(fā)比較

腹腔鏡+GN RH-a組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組治療后12、18、24個月的累積復(fù)發(fā)率明顯低于單純腹腔鏡組(P<0.05)，腹腔鏡+GN RH-a組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 三組治療后復(fù)發(fā)比較[n(%)]

注：與單純腹腔鏡組比較，*P<0.05；與腹腔鏡+GN RH-a組比較，#P<0.05

5.三組不良反應(yīng)比較

單純腹腔鏡組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于腹腔鏡+GN RH-a組(P<0.05)，單純腹腔鏡組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組不良反應(yīng)比較[n(%)]

注：與腹腔鏡+GN RH-a組比較，*P<0.05；與單純腹腔鏡組比較，#P<0.05

討論

EMT是臨床上常見的一種婦科疾病，好發(fā)于卵巢、子宮直腸陷凹、宮骶韌帶等部位，其主要治療方法有腹腔鏡術(shù)、抗性激素藥物(Gn RH-a等)等，前者可通過切除異位病灶而控制病情，后者可調(diào)節(jié)宮內(nèi)性激素水平而使病灶凋亡、脫落。有研究表明，曲普瑞林是一種常用的Gn RH-a，與垂體Gn RH受體具有良好的親和性，具有抑制垂體-性腺軸分泌功能、減緩靶組織鈍化的作用，通過手術(shù)加用Gn RH-a治療，可有效提高患者的治療效果[5]。但多數(shù)研究顯示，Gn RH-a治療過程中，雖可有效凋亡機(jī)體內(nèi)殘存的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，但易造成低雌激素血癥，尤其是E2低于雌激素閾值(110-220pmol/L)時，具有引起一系列圍絕經(jīng)癥狀的高風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的治療安全性和生活質(zhì)量[6-7]?？她g蒙的主要成分為戊酸雌二醇和雌二醇環(huán)丙孕酮，官林等研究表明[8]，適用于月經(jīng)周期、自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏癥等，有利于改善患者低激素所致的不良癥狀。

本研究通過給予腹腔鏡手術(shù)患者克齡蒙反向添加療法結(jié)合Gn RH-a治療，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡+GN RH-a組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組治療有效率明顯高于單純腹腔鏡手術(shù)治療，但腹腔鏡+GN RH-a組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組上述指標(biāo)水平基本相同，在治療后血清FSH、E2、LH水平方面，腹腔鏡+GN RH-a組明顯低于腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組，腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組低于單純腹腔鏡組，表明Gn RH-a治療對腹腔鏡治療EMT患者具有良好的增效作用，可有效抑制患者的性激素水平，有利于提高治療效果和降低復(fù)發(fā)；這可能是由于腹腔鏡手術(shù)可通過手術(shù)方式有效切除子宮內(nèi)微小病灶，但對子宮內(nèi)微環(huán)境、盆腔內(nèi)分泌等無改善作用，導(dǎo)致療效欠佳。而加用Gn RH-a治療時，其可能通過選擇性結(jié)合垂體Gn RH受體而形成受體復(fù)合物，并不斷內(nèi)移而使垂體脫敏，進(jìn)而可有效抑制垂體-性腺軸分泌和釋放LH、FSH，誘導(dǎo)卵巢減少E2等性激素的分泌[9]，繼而有效調(diào)節(jié)子宮內(nèi)環(huán)境的性激素水平，使子宮內(nèi)膜處于低性激素中，有利于抑制孕激素、雌激素促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞生長的作用，且其還可能通過減緩靶組織的鈍化作用而調(diào)節(jié)EMT細(xì)胞的生長，使殘存的子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血、水腫壞死，繼而從多途徑有效抑制異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖及促進(jìn)其凋亡，具有良好的治療療效。

本研究發(fā)現(xiàn)在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，單純腹腔鏡手術(shù)治療、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組明顯低于腹腔鏡+GN RH-a組，但單純腹腔鏡組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組基本相同，提示Gn RH-a治療會增加患者不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而通過克齡蒙反向添加療法可有效提高該治療的安全性，且對治療效果無不良影響。這可能是由于Gn RH-a治療強(qiáng)力的抗性激素作用使患者長期處于性激素受抑制的狀態(tài)[10]，甚至造成低雌激素血癥而引起惡心、頭暈、失眠、乏力等圍絕經(jīng)癥狀；但加用克齡蒙治療后，可在一定程度上補(bǔ)充機(jī)體的性激素，在確保不影響療效的情況下使E2有所上升并恢復(fù)至良好的閾值(110～220 pmol/L)內(nèi)，從而有效緩解治療過程中一系列的低激素癥候群。

本研究還發(fā)現(xiàn)腹腔鏡+GN RH-a組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組治療后12、18、24個月的累積復(fù)發(fā)率明顯低于單純腹腔鏡手術(shù)治療，但腹腔鏡+腹腔鏡+GN RH-a組、腹腔鏡+ GN RH-a(曲普瑞林)+克齡蒙口服治療組上述指標(biāo)水平基本相同，表明Gn RH-a治療可有效降低患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且加用克齡蒙反向添加療法無增加患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是由于Gn RH-a治療有效使子宮內(nèi)處于低性激素狀態(tài)，并抑制了病灶組織的生長，進(jìn)而有效促使病灶組織的凋亡萎縮、脫落，有利于完全清除體內(nèi)殘余病灶而發(fā)揮預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，且適時適量有效補(bǔ)充機(jī)體雌激素，僅小范圍調(diào)節(jié)子宮、盆腔內(nèi)的性激素水平，對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的生長、增殖無顯著促進(jìn)作用，故對復(fù)發(fā)無不良影響。

綜上所述，Gn RH-a治療對腹腔鏡治療EMT患者具有良好的增效作用，可有效抑制患者的性激素水平，有利于提高治療療效和降低復(fù)發(fā)，但會增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，而通過克齡蒙反向添加療法治療可在確保療效下提高其安全性。

1 張春燕,耿愛芝.促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合克齡蒙在子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后的應(yīng)用.廣東醫(yī)學(xué),2013,34:454-457.

2 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組.子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南.中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50:161-169.

3 Allison FV,Katy V,Nilufer R,et al.World Endometriosis Research Foundation Endometriosis Phenome and biobanking harmonization project:II.Clinical and covariate phenotype data collection in endometriosis research.Fertil Steril,2014,102:1223-1232.

4 盧雅婧,洪新如,何春妮,等.Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后不同藥物治療結(jié)果的比較.中國生育健康雜志,2013,24:185-188.

5 張斌,王魯梅,韋勵,等.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床效果.中國生育健康雜志,2016,27:251-252,255.

6 曾薇薇,姚吉龍,何可人.促性腺激素釋放激素激動劑與反向添加療法術(shù)后聯(lián)合治療120例子宮內(nèi)膜異位癥的療效分析.吉林醫(yī)學(xué),2015,36:1329-1330.

7 Stegemann S,Connolly P,Matthews W,et al.Application of QbD Principles for the Evaluation of Empty Hard Capsules as an Input Parameter in Formulation Development and Manufacturing.AAPS PharmSci Tech,2014,15:542-549.

8 官林,郭清萍.促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合克齡蒙在子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)治療后的應(yīng)用.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2013,17:45-48.

9 李慧英.腹腔鏡聯(lián)合注射用醋酸曲普瑞林、孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的妊娠結(jié)局觀察.中國當(dāng)代醫(yī)藥,2014,21:17-18.

10 張書堂.丹那唑聯(lián)合反向添加法治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床觀察.河北醫(yī)藥,2013,35:2304-2305.