唐茜茜，彭艷華 綜述，王壽勇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院麻醉科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400016)

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)下心內(nèi)直視手術(shù),是矯正各種先天性心血管畸形和挽救部分終末期心臟病患者生命的重要手段。但CPB過程中，以全身性炎癥反應(yīng)綜合征為基本病理生理改變的急性肺損傷常常難以避免，嚴(yán)重者可發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，甚至觸發(fā)多臟器功能不全綜合征和多臟器衰竭[1]。七氟烷是一種臨床廣泛運(yùn)用的吸入麻醉藥，它不但具有血/氣分配系數(shù)低、誘導(dǎo)蘇醒迅速、刺激性小和血流動力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)[2]，而且研究發(fā)現(xiàn)其對心、腦、肺、腎等重要器官有保護(hù)作用。本文就七氟烷在CPB中的肺保護(hù)效應(yīng)機(jī)制綜述如下。

1 CPB后肺損傷的發(fā)生機(jī)制

目前認(rèn)為，CPB后肺損傷由多種因素共同作用造成：(1)血液與人工管道的接觸激活肝素-魚精蛋白復(fù)合物、內(nèi)毒素釋放入血等原因引起全身炎性反應(yīng)；(2)肺的缺血再灌注損傷；(3)中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集與激活；(4)手術(shù)過程中的機(jī)械通氣。除此之外，患者本身及手術(shù)因素也會影響肺損傷的發(fā)生發(fā)展，包括術(shù)前合并肺部疾病、心力衰竭、高齡患者、異體輸血以及CPB時間延長等[3]。

1.1全身炎癥反應(yīng)綜合征

1.1.1補(bǔ)體激活作用 補(bǔ)體激活被認(rèn)為是CPB后肺損傷的始動因素。CPB時血液與非生理性管道接觸、肝素-魚精蛋白復(fù)合物、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素通過經(jīng)典與旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生C3a、C4a、C5a等過敏毒素，使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺、白三烯、前列腺素等炎性介質(zhì)，增加毛細(xì)血管的通透性和促進(jìn)平滑肌收縮。C5a使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等向肺內(nèi)聚集并激活，最終釋放蛋白水解酶、髓過氧化酶等，破壞肺泡上皮結(jié)構(gòu)，加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，造成肺水腫[4]。C3a使血小板聚集后在肺血管內(nèi)形成微血栓堵塞毛細(xì)血管并釋放5-羥色胺、前列腺素等血管活性物質(zhì)，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞。

1.1.2致炎因子釋放 CPB過程中的補(bǔ)體激活、中性粒細(xì)胞聚集、缺血再灌注損傷、細(xì)胞因子間的相互作用以及內(nèi)毒素等均可使細(xì)胞因子大量釋放。參與CPB后肺損傷的細(xì)胞因子主要有腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)。這些炎癥因子一方面可以直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使毛細(xì)血管通透性增高，促進(jìn)肺水腫。另一方面也可促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的浸潤和細(xì)胞毒性酶的釋放，加重肺損傷。

1.1.3內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位 CPB期間，循環(huán)中的內(nèi)毒素水平升高，來源可能有多種，腸道是最重要的來源。其原因可能是由于腸道缺血再灌注損傷使腸道的屏障功能受損，從而使大量內(nèi)毒素吸收入血。內(nèi)毒素的主要成分是脂多糖，它進(jìn)入肺組織后可引起炎性細(xì)胞聚集、肺泡上皮損傷、肺泡通透性改變，造成肺損傷。

1.2肺缺血再灌注損傷 CPB建立后，肺動脈的血流幾乎被完全阻斷，僅保留支氣管血管供應(yīng)，而這僅占到正常生理情況的3%～7%[5]。此時肺處于缺血、缺氧狀態(tài)，肺內(nèi)三磷酸腺苷及肺泡表面活性物質(zhì)減少。而當(dāng)肺循環(huán)重新開放后，一方面激活的內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞釋放氧自由基，使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞變形腫脹,管腔變窄、阻塞。另一方面，肺內(nèi)聚集的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板等釋放炎性介質(zhì)，影響細(xì)胞代謝、損傷細(xì)胞膜，使細(xì)胞死亡[6]。最終出現(xiàn)肺通透性增加、肺血管阻力增加、肺水腫、氧合損傷及肺動脈高壓。

1.3中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集與激活 中性粒細(xì)胞的聚集與激活是CPB后肺損傷的中心環(huán)節(jié)。血液中的炎性介質(zhì)(血小板活化因子、IL-8)激活體內(nèi)的PMN，其細(xì)胞膜表面Mac-1受體(CD11b / CD18)表達(dá)增加。與此同時，血液中的細(xì)胞因子和趨化因子上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的細(xì)胞間黏附分子(ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)和血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(PECAM)的表達(dá)。整合素與ICAM和VCAM的結(jié)合使白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生緊密結(jié)合，啟動PMN跨內(nèi)皮遷移到血管外組織中。然后，白細(xì)胞釋放包括彈性蛋白酶在內(nèi)的溶酶體酶和氧自由基到細(xì)胞外，最終引起細(xì)胞功能障礙、水腫和死亡[6]。

1.4其他因素

1.4.1血小板聚集及微血栓形成 CPB使血小板激活、聚集、黏附在一起形成血小板聚集物，然后吸附在纖維蛋白上形成微血栓。與此同時，血小板聚集后還會釋放5-羥色胺、前列腺素、血栓素A2等物質(zhì),直接損傷毛細(xì)血管膜[7]。CPB后期滯留在肺內(nèi)的血小板與中性粒細(xì)胞聚集在一起也可以堵塞肺部微血管。此外，血液中有形成分的破壞裂解也可以形成微血栓。這些微血栓堵塞毛細(xì)血管床，增加肺阻力，造成肺內(nèi)有效供血不足。

1.4.2呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷 目前的研究認(rèn)為，CPB期間肺局部的生理改變主要是肺缺血及通氣停止，造成術(shù)后肺不張、肺水腫、肺順應(yīng)性降低及肺部感染率升高。使用機(jī)械通氣可以幫助減輕術(shù)后并發(fā)癥，但由于肺部炎癥、肺力學(xué)的改變及肺血管通透性增加，使機(jī)械通氣的同時造成肺泡過度膨脹或萎縮加重，導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷。且機(jī)械通氣本身也可能對肺組織造成一定的機(jī)械牽拉損傷。

2 七氟烷的肺保護(hù)作用及機(jī)制

2.1抑制炎性介質(zhì)釋放 有研究報道稱接受七氟烷麻醉可以抑制肺炎性細(xì)胞因子的釋放，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8[8]。OHSUMI等[9]在大鼠肺移植模型中觀察到，七氟烷的預(yù)處理和后處理均可降低IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，從而改善氧合及減輕肺水腫。BEDIRLI等[10]在敗血癥導(dǎo)致的肺炎模型中使用吸入麻醉藥后(七氟烷和異氟烷)，血漿中的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β顯著降低。而XIONG等[11]的研究不僅證實(shí)七氟烷可以顯著抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，同時可以增加抗炎癥因子IL-10水平，其機(jī)制可能是通過上調(diào)血紅素氧合酶(HO-1)的表達(dá)和抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。NF-κB是一類能與多種基因啟動子或增強(qiáng)部位κB 位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，是主要的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，而HO-1則具有抑制細(xì)胞凋亡和抗炎作用。同樣的，七氟烷也可以抑制CPB期間的炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，CPB期間患者在接受七氟烷麻醉后血清中的IL-6和IL-8水平顯著降低，且七氟烷預(yù)處理比后處理抗炎效果更好[12]，這為指導(dǎo)臨床上使用七氟烷抗炎提供了更可靠的證據(jù)。

眾所周知，蛋白激酶C(PKC)的移位被認(rèn)為是引發(fā)肺水腫的重要條件。CHAI等[2]則通過成功建立動物模型觀察到，肺缺血再灌注損傷后肺濕/干重量、肺通透性指數(shù)明顯升高，缺血再灌注后PKC-α在細(xì)胞膜表達(dá)減少，胞質(zhì)表達(dá)增加，提示七氟烷預(yù)處理抑制了再灌注后 PKC-α 的移位，且七氟烷預(yù)處理增加緊密連接蛋白的mRNA及蛋白的表達(dá)量，降低再灌注后肺血管通透性[2]。以上這些結(jié)果均表明七氟烷對炎性反應(yīng)的抑制作用。

2.2減輕內(nèi)毒素導(dǎo)致的急性肺損傷 SUTER等[13]的研究證實(shí)，七氟烷預(yù)處理可以減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺組織水腫和炎性細(xì)胞浸潤。SONG等[14]也發(fā)現(xiàn)七氟烷可以減輕腸缺血再灌注介導(dǎo)的急性肺損傷。OTSUKI等[15]認(rèn)為七氟烷減少內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷的機(jī)制是通過減少炎性因子mRNA的表達(dá)。還有研究稱，七氟烷通過抑制RhoA/ROCK/VE-鈣黏蛋白信號通路參與脂多糖誘導(dǎo)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞單層破裂，從而減輕肺組織通透性及肺水腫[16]。由此，可以大膽推測，七氟烷同樣能夠減輕CPB期間內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺損傷。

2.3抑制細(xì)胞內(nèi)的鈣超載 如前所述，體外循環(huán)期間，肺部處于與體循環(huán)隔離的狀態(tài)，肺部缺血再灌注過程難以避免。已經(jīng)公認(rèn)，鈣超載是缺血再灌注損傷發(fā)生的重要內(nèi)在機(jī)制。研究證實(shí)，七氟烷能夠減輕缺血再灌注損傷中鈣超載引起的細(xì)胞毒性作用，如KOJIMA等[17]的研究認(rèn)為七氟烷可以通過阻斷多個Ca2+通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少心肌細(xì)胞損傷。吸入麻醉藥不僅可以抑制氣管平滑肌肌漿網(wǎng)中Ca2+的滲漏，還可抑制Ca2+滲漏引發(fā)的Ca2+內(nèi)流[18]。同樣的，PRAKASH等[19]認(rèn)為吸入麻醉藥降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的作用對維持支氣管平滑肌的舒張功能至關(guān)重要?？傊?，七氟烷對鈣超載的抑制作用使得它在CPB中保護(hù)肺組織免受缺血再灌注損傷方面具有重要作用。

2.4抑制氧化應(yīng)激反應(yīng) 肺缺血再灌注后釋放大量氧自由基，具有極強(qiáng)的化學(xué)作用。丙二醛(MDA)是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物，可反映氧自由基的含量，過氧化物歧化酶(SOD)是氧自由基的清除劑，反映抗過氧化反應(yīng)。七氟烷可以顯著降低肺組織的MDA水平，使SOD增加，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少氧自由基的產(chǎn)生，清除氧自由基的能力增強(qiáng)，維持體內(nèi)氧化與抗氧化能力的平衡[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，肺炎大鼠在接受揮發(fā)性麻醉劑如七氟烷和異氟烷處理后，一氧化氮和MDA水平降低，總抗氧化能力增加。KALIMERIS等[21]的實(shí)驗(yàn)也證明了七氟烷預(yù)處理后血清中的MDA會降低。而LUO等[22]的研究則首次證明了七氟烷通過抑制了氧化應(yīng)激和肥大細(xì)胞活化之間的協(xié)同作用來限制急性肺損傷的發(fā)展。

2.5抑制中性粒細(xì)胞聚集及黏附分子的表達(dá) 中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的積聚和激活，是體外循環(huán)引起肺損傷的基礎(chǔ)性病理生理改變。多項(xiàng)研究已證實(shí)，七氟烷對中性粒細(xì)胞向肺內(nèi)的遷移具有抑制作用。KALB等[23]發(fā)現(xiàn)，七氟烷預(yù)處理能夠顯著減少缺血再灌注肺損傷模型大鼠肺內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量。SCHMID等[24]發(fā)現(xiàn)，七氟烷能有效地減少體外循環(huán)期間中性粒細(xì)胞上的Mac-1受體表達(dá)和中性粒細(xì)胞-彈性蛋白酶釋放，從而抑制中性粒細(xì)胞的活性，同時他認(rèn)為CPB期間單核細(xì)胞的活化并不受七氟烷的影響。KALIMERIS等[21]在脂多糖誘導(dǎo)肺損傷前，給大鼠吸入30 min的七氟烷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效減少了中性粒細(xì)胞在肺部的聚集。CASANOVA等[25]的研究結(jié)果證實(shí)七氟烷預(yù)處理可以減少趨化因子MCP-1、MIP-1、MIP-2和內(nèi)皮黏附分子VCAM、ICAM-1的水平，同時可以保護(hù)覆蓋于肺內(nèi)皮細(xì)胞表面的蛋白-多糖復(fù)合物。

2.6減輕呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷 一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究證實(shí)，七氟烷可以減輕急性呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷[26]。STROSING等[27]的研究發(fā)現(xiàn)七氟烷和異氟烷在呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷小鼠模型中，可能通過抗炎與抗氧化機(jī)制產(chǎn)生潛在的肺保護(hù)作用。KIM等[28]認(rèn)為七氟烷通過抑制IL-8的表達(dá)減輕呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷，其可能的機(jī)制是抑制了ERK1/2和Akt的磷酸化。

2.7其他 血液中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)水平與CPB后肺損傷有較高的相關(guān)性,肺損傷時血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶也可發(fā)生顯著變化，隨著肺損傷程度加重，其水平升高越明顯。顧毅等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷后處理能改善心臟瓣膜置換術(shù)患者CPB后肺功能,其機(jī)制可能是七氟烷后處理在CPB后減少肺組織受損內(nèi)皮細(xì)胞膜內(nèi)ACE的釋放，抑制肺的炎癥損傷。徐桂萍等[30]的研究也認(rèn)為七氟烷預(yù)處理可能通過下調(diào)ACE mRNA的表達(dá)從而減輕大鼠肺缺血再灌注損傷。

3 七氟烷在抗炎與抑炎中可能的雙重效應(yīng)

七氟烷不僅可以預(yù)防和減輕急性肺損傷，而且對已經(jīng)發(fā)生的急性呼吸窘迫綜合征也有一定的治療效果。研究證實(shí)，中度至重度急性呼吸窘迫綜合征的成年患者在24 h內(nèi)隨機(jī)接受靜脈注射咪達(dá)唑侖或吸入七氟烷治療48 h，2 d后分別檢測兩組的氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、肺泡和血漿中細(xì)胞因子水平、晚期糖基化終產(chǎn)物的受體水平，結(jié)果顯示七氟烷組氧合指數(shù)較高，細(xì)胞因子和晚期糖基化終產(chǎn)物水平較低。盡管如此，并非所有的研究結(jié)果均對七氟烷的肺保護(hù)效應(yīng)獲得了完全一致的研究結(jié)果。JIN等[31]通過觀察肺癌患者在接受左肺下葉選擇性切除術(shù)時，分別接受七氟烷(6%～8%)和異丙酚麻醉后，七氟烷組的TNF-α和IL-6水平顯著高于異丙酚組，而IL-10水平明顯低于異丙酚組，這表明，七氟烷在某些特殊情況下可能具有潛在的促炎效應(yīng)，能夠加劇肺損傷。研究者認(rèn)為其機(jī)制可能與其誘導(dǎo)促炎因子基因表達(dá)上調(diào)，釋放炎癥因子有關(guān)。ZHANG等[32]的研究認(rèn)為吸入麻醉藥可以通過激活NF-κB，增加IL-6表達(dá)水平而誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥。即便如此，究竟七氟烷本身就具有促炎與抗炎雙重效應(yīng)，還是在某些特殊情況下的偶然實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，還需要進(jìn)一步的研究來予以證實(shí)。

綜上所述，體外循環(huán)相關(guān)性肺損傷機(jī)制目前已經(jīng)得到了充分的闡述，七氟烷對體外循環(huán)相關(guān)性肺損傷發(fā)生的多個環(huán)節(jié)具有抑制作用，從而產(chǎn)生肺保護(hù)效應(yīng)。與此同時，有證據(jù)顯示七氟烷對某些特殊情況下的炎癥反應(yīng)可能具有抗炎與促炎雙重效應(yīng)，這也可能影響到其在體外循環(huán)中的肺保護(hù)價值，相關(guān)疑惑需要進(jìn)一步研究來予以證實(shí)。

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