劉 昆,汪子淳 綜述，劉立業(yè) 審校

(1.第四軍醫(yī)大學學員旅,西安 710032； 2.成都軍區(qū)總醫(yī)院胃腸外科，成都 610083)

目前第7版AJCC癌癥分期[1]未對T3期直腸癌進一步劃分。北美放射協(xié)會(RSNA)按腫瘤侵犯直腸固有肌層的最遠距離將T3期直腸癌細分為T3a期(<5 mm)、T3b期(5～10 mm)和T3c期(>10 mm)[2-3]。國際抗癌聯(lián)盟(UICC)亦按此細分為T3a(<1 mm)、T3b(1～5 mm)、T3c(>5～15 mm)以及T3d(>15 mm)4個亞期[4]。但影像學測量腫瘤浸潤直腸系膜深度小于1 mm比較困難，加之中國人系膜較少超過15 mm，T3d的分期意義不大。相較RSNA分期，UICC標準不切合中國實際，而RSNA分期更具實用性和臨床相關(guān)性[5]。

一項基于RSNA亞分期的研究表明，T3a、T3b和T3c期直腸癌患者3年無病生存率分別是86%、69%和43%(P<0.05)。提示亞分期是影響T3期直腸癌預(yù)后的獨立危險因素[4]。其中T3a亞期與T3b、T3c亞期之間差異較大[5-7]，因此對T3期直腸癌進一步亞分期并選擇個體化的治療策略尤為重要。

1 T3a期可單純手術(shù)治療或嘗試降低術(shù)后放化療強度

1.1預(yù)后較好的T3a期直腸癌患者不建議行新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，CRT) 目前CRT后行全系膜切除術(shù)(total mesorectalexcision，TME)是治療T3期直腸癌的標準規(guī)范。但放化療不良反應(yīng)較大，對復(fù)發(fā)風險相對較低的T3a期直腸癌患者術(shù)前是否行新輔助放化療還值得慎重考慮。有學者建議對預(yù)后較好的T3aN0以及直腸系膜筋膜(mesocretal fascia，MRF)陰性和腸壁外脈管侵犯(extramural vascular invasion，EMVI)陰性的直腸癌患者直接手術(shù)治療，不建議術(shù)前行CRT。首先，直接手術(shù)治療可減少CRT帶來的并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。再者，T3a 期直腸癌患者在CRT中獲益受限，5年生存率與單純手術(shù)治療差異無統(tǒng)計學意義[8]。李智勇等[5]回顧性的研究亦表明，T3a亞組CRT與NCRT 的3年無病生存率為82.4%vs. 81.8%(P=0.837)、局部復(fù)發(fā)率為5.8%vs. 5.9%(P=0.658)。即CRT可能無法改善T3a期且環(huán)周切緣(circumferential resection margin， CRM)陰性低位直腸癌患者的預(yù)后。最近兩項Meta分析也指出，CRT也并未能提高這部分患者的根治性切除率以及保肛手術(shù)率。

綜上所述，對于術(shù)前評估CRM陰性、淋巴轉(zhuǎn)移陰性等預(yù)后較好的T3a期直腸癌可直接進行手術(shù)治療，若術(shù)后病理報告存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或CRM陽性等不良預(yù)后因素，再行補充放化療。若術(shù)前評估發(fā)現(xiàn)CRM陽性等不良預(yù)后因素，應(yīng)接受CRT，通過CRT使癌灶縮小，期待達到CRM陰性后再行手術(shù)治療。

1.2T3a期直腸癌患者可嘗試保肛手術(shù) 直腸癌手術(shù)方式的選擇不僅需考慮腫瘤的浸潤深度還需考慮腫瘤的位置、病理條件以及患者體型等諸多因素。中上段T3期直腸癌患者可行低位前切術(shù)(lowanterior resection,LAR)不僅能有效切除腫瘤，且保留了肛門括約肌，患者生存質(zhì)量較好。

低位T3期直腸癌患者，傳統(tǒng)的腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(abdominal-perineal,APR)不能保留肛門，患者術(shù)后需永久性造口。T3a期腫瘤對腸壁肌層侵犯較淺，若腫瘤僅侵犯肛門內(nèi)括約肌，可考慮經(jīng)肛門括約肌間切除術(shù)(intersphincter resection，ISR)。根據(jù)內(nèi)括約肌的切除范圍，ISR分為部分、次全和完全ISR。在部分ISR的基礎(chǔ)上，王振軍等[9]提出若腫瘤向一側(cè)肛門侵犯較多，可保留對側(cè)一部分齒狀線，從而盡量保留肛門功能。對于累及肛門外括約肌的腫瘤,SAITO等[10]嘗試了內(nèi)括約肌全切術(shù)及部分外括約肌切除術(shù)(partial external sphincter resection PESR)，患者術(shù)后肛門功能尚可且未增加局部復(fù)發(fā)率。亦有學者在PESR基礎(chǔ)上提出癌灶側(cè)縱向切除肛門內(nèi)外括約肌，剩余括約肌重建肛門的術(shù)式[11]。但該類擴大切除范圍的ISR手術(shù)，其適應(yīng)范圍和遠期療效還有待進一步考證?？偠灾?，行ISR與APR相比，并未增加T3期腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，但ISR術(shù)后患者生存質(zhì)量相對較好[12]。目前對手術(shù)方式的選擇愈加重視患者術(shù)后的生存質(zhì)量。對于浸潤較淺的T3a期腫瘤，若綜合條件允許，可積極嘗試ISR等保肛手術(shù)。

1.3T3a期直腸癌可以適當降低術(shù)后放化療強度 由于全直腸系膜切除術(shù)已顯著降低了直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率。T3a這一亞組被定義為“中度風險”，無論是直接手術(shù)還是行新輔助治療后再手術(shù)治療，都會取得相對較好的預(yù)后。這部分患者可據(jù)病情在后續(xù)治療上降低強度[13]。如5 Gy×5 短程放療，有文章表明其與常規(guī)放化療的局部控制率和總體生存率都相似，但是不良反應(yīng)更小[14]。對于預(yù)后較好的T3a期直腸癌患者，可以嘗試短程放療代替常規(guī)放化療。

2 T3b及T3c期直腸癌患者的治療

2.1T3b及T3c期直腸癌有必要行CRT CRT可使T3期直腸癌降期，提高手術(shù)切除率，增加患者保留肛門括約肌的機會，延長患者無病生存期[15]。雖CRT對T3a期直腸癌的作用有限，但是對浸潤深度較深的T3b及T3c亞期的直腸癌療效明顯。李智勇等[5]采用高分辨率MRI對223例T3期低位直腸癌按照RSNA分期標準再分期，探討CRT對T3各亞分期預(yù)后的影響。T3b、c亞期的CRT與 nCRT預(yù)后分別為：3年無病生存率 72.8%vs. 42.4% (P=0.060)、局部復(fù)發(fā)率 2.4%vs. 18.2%(P=0.021)。研究證實CRT能改善 T3b、T3c亞期直腸癌患者的預(yù)后，進一步驗證了CRT對T3期直腸癌亞分組的療效。雖CRT可能會有骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。但是CRT對T3b、T3c亞期直腸癌患者帶來的利遠大于弊，所以對于T3b及T3c亞期的直腸癌患者進行術(shù)前CRT是非常有必要的。

目前，T3期直腸癌的術(shù)前放化療用藥和治療模式都在進一步探索當中，尚缺乏針對T3期直腸癌各個亞組的具體治療方案。有學者指出術(shù)前同步放化療中口服卡培他濱和靜脈輸注5-Fu療效相當，且用藥方式更加方便，完全可作為代替方案[16]。再者，奧沙利鉑、伊利替康等化療藥物以及貝伐單抗或西妥昔單抗等靶向藥在同步放化療中的應(yīng)用還有待進一步驗證。對治療模式而言，誘導(dǎo)藥物是否可常規(guī)推薦，術(shù)前鞏固化療的應(yīng)用時間，以及彭健宏等在研究中提出的“三明治”聯(lián)合化療等治療模式都有待更多的隨機對照研究以及長期的臨床觀察加以驗證[17]。

2.2T3b及T3c期直腸癌外科方式的探索 若距齒狀線2 cm以上或經(jīng)過CRT使癌灶縮小，可實行LAR、ISR等保肛手術(shù)固然較好。但對于位置過低或浸潤較深的T3b、T3c亞組若保肛手術(shù)不被允許，以往首先考慮腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(abdominal perineal resection，APE)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步和對解剖認識的深入，APE的局限性變得愈見突出。2009年，SHIHAB等[18]在APE的基礎(chǔ)上提出了肛提肌外腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(exralevator abdominoperineal excision,ELAPE)，該手術(shù)方式既具備柱狀經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(cylindrical abdominoperineal resection，CAP)可切除更多癌灶周圍組織的優(yōu)點，也解決了APE 手術(shù)“外科腰”的困擾，顯著降低了APE術(shù)中穿孔率和CRM陽性率[19]。但開放式ELAPE手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后會陰并發(fā)癥發(fā)生率較高。而腔鏡腔鏡手術(shù)需要術(shù)中變換體位，手術(shù)缺乏連貫性。韓加剛等[20]用自制的手術(shù)器械制造了一個括約肌外的可封閉腔隙，可以同時行腹和會陰雙腹腔鏡下肛提肌外腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(TP-ELAPE)，避免了術(shù)中翻身，簡化手術(shù)流程，又具有腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷較小等優(yōu)點。這種經(jīng)腹和會陰雙腔鏡的手術(shù)思路值得進一步探討。

2.3T3b及T3c期直腸癌患者有必要術(shù)后放化療 遵循全系膜切術(shù)雖可將直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率降低到10%以下[21],但T3期直腸癌局部復(fù)發(fā)率仍較高,生存率依然較低[22]。而對于T3b、c以及不良預(yù)后的T3a亞期患者，術(shù)后放化療可以降低其復(fù)發(fā)率，提高生存率[23]。有學者指出，直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高居不下的主要原因是微轉(zhuǎn)移灶的形成[24]。一是術(shù)前已經(jīng)存在的微轉(zhuǎn)移灶，術(shù)前原發(fā)腫瘤可抑制微轉(zhuǎn)移灶，但術(shù)后原發(fā)腫瘤被切除，微轉(zhuǎn)移灶則開始迅速生長。二是由于手術(shù)過程中未采取隔離措施，腫瘤本身或周圍血液和淋巴內(nèi)的癌細胞播散種植。張靜等[25]則嘗試術(shù)后早期化療(化療開始時間在術(shù)后3周內(nèi))，與晚期化療(化療開始時間為術(shù)后3～8周)相比，早期化療顯著延長了T3期結(jié)直腸癌患者無進展生存期、降低復(fù)發(fā)率且沒有增加化療的風險性。近年來有學者嘗試腹腔熱灌注化療，有研究表明試驗組與對照組局部復(fù)發(fā)率6.7%vs. 18.3%，遠處轉(zhuǎn)移率8.3%vs. 23.3%(P<0.05)，對局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移療效較好。但患者低蛋白血癥和低鈉血癥以及粘連性腸梗阻等并發(fā)癥較高，長期療效也有待進一步隨訪。

隨著對直腸癌研究的深入，針對患者的個體化治療愈加重視。對T3期直腸癌患者亦不能一概而論。對于T3各個亞期如何選擇合適的手術(shù)方式，腫瘤浸潤深度和CRT如何影響保肛手術(shù)的選擇。愈后較好的T3a期直腸癌應(yīng)采取怎樣的放化療方案。以及如何控制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移都有待進一步探究和長時間觀察。

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