邢 媛 張 楠 張 煒 任雷鳴

河北醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，石家莊，050000，中國(guó)

局部麻醉藥，是一類以阻滯鈉離子通道功能為主要作用機(jī)制的藥物，常用于皮膚黏膜麻醉、周圍神經(jīng)阻滯及脊髓神經(jīng)麻醉等。這類藥物可以迅速、有效的在局部產(chǎn)生麻醉效果，但在這些藥物的常見(jiàn)臨床應(yīng)用之外，這類藥物對(duì)多種組織器官，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，表現(xiàn)出顯著的毒性作用。值得注意的是，引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的局麻藥劑量往往明顯低于導(dǎo)致心血管毒性的藥物用量。本文將從局麻藥的簡(jiǎn)介、神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能回顧、局麻藥的神經(jīng)毒性表現(xiàn)、相應(yīng)的毒性機(jī)制及對(duì)局麻藥神經(jīng)毒性的治療五方面進(jìn)行綜述。

1 局麻藥的簡(jiǎn)介

1884年，William Stewart Halsted使用可卡因成功完成首例神經(jīng)阻滯麻醉，由可可葉中提取得到的可卡因，成為首個(gè)用于臨床的局部麻醉藥［1］。此后，奴佛卡因、普魯卡因、利多卡因、布比卡因及羅哌卡因等局麻藥相繼問(wèn)世［2］。這些新型局麻藥在保留良好麻醉效果的基礎(chǔ)上，去除了可卡因的成癮性。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，局麻藥通常由3部分組成，包括親脂基團(tuán)（芳香族環(huán)）、親水基團(tuán)（氨基團(tuán)）以及連接兩個(gè)基團(tuán)的中間鏈?？梢罁?jù)中間鏈的種類不同，將藥物分為酯類和酰胺類局麻藥［3］，前者主要被血液及組織中的酯酶分解，后者則需經(jīng)肝臟氧化代謝［4］。進(jìn)入人體內(nèi)的局麻藥大部分會(huì)與血漿中的蛋白結(jié)合，其中α-1-酸性糖蛋白含量雖少，但在局麻藥的血漿蛋白結(jié)合過(guò)程中起到重要作用［5］。

局麻藥產(chǎn)生麻醉效果的主要機(jī)制是，阻斷神經(jīng)元的電壓門(mén)控鈉離子通道（voltage-gated sodium channel，VGSC），可逆性的抑制神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，達(dá)到神經(jīng)阻滯的作用。局麻藥的作用靶點(diǎn)主要是位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的VGSC，通過(guò)改變鈉離子通道的結(jié)構(gòu)，使其處于失活狀態(tài)，阻止鈉離子通過(guò)。VGSC的α亞單位是鈉離子通道的主要功能結(jié)構(gòu)，也是局麻藥的結(jié)合位點(diǎn)［6］。并且，藥物可使VGSC內(nèi)帶有正電荷，進(jìn)一步阻止同為正電荷的鈉離子通過(guò)VGSC［7］。由于局麻藥同時(shí)具有親脂基團(tuán)和親水基團(tuán)，因此大部分局麻藥具有親脂疏水以及親水疏脂的雙重特性。具有這種特性的局麻藥主要通過(guò)經(jīng)典疏水途徑阻斷VGSC的功能。藥物首先以非解離型通過(guò)細(xì)胞膜，進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，再以解離型作用在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的VGSC，產(chǎn)生阻斷VGSC的效果［3］。另有少數(shù)藥物通過(guò)其他方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要與藥物的解離特性有關(guān)。苯佐卡因的pKa值極低，這一藥物在人體環(huán)境下呈非解離型［8］，可直接通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜，在VGSC側(cè)面開(kāi)窗，進(jìn)而發(fā)揮阻滯VGSC的作用［9］。另外還有一種局麻藥始終呈帶電狀態(tài)——利多卡因的衍生物QX-314。由于呈解離狀態(tài)，QX-314難以透過(guò)神經(jīng)元細(xì)胞膜，但藥物會(huì)激活辣椒素受體（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV-1）通道，通過(guò)這一途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮阻滯VGSC的作用［10］。每種局麻藥的麻醉持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不同，和藥物與VGSC蛋白的親和力有關(guān)［4］?？梢罁?jù)藥物作用時(shí)間長(zhǎng)短，將局麻藥分為短效局麻藥（氯普魯卡因）、中效局麻藥（利多卡因）以及長(zhǎng)效局麻藥（布比卡因）。通常，在進(jìn)行局部麻醉時(shí)，首先出現(xiàn)阻滯效果的往往是無(wú)髓鞘或髓鞘很薄的神經(jīng)纖維，通常是交感神經(jīng)系統(tǒng)或痛覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)纖維。而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維外側(cè)有多層髓鞘結(jié)構(gòu)包繞，因此對(duì)這些神經(jīng)纖維的麻醉效果在最后出現(xiàn)。但也有報(bào)道顯示，與髓鞘更厚的A類神經(jīng)纖維相比，有的C類神經(jīng)纖維更加耐受局麻藥的阻滯作用［11］。因此除了依據(jù)髓鞘薄厚對(duì)神經(jīng)纖維進(jìn)行分類外，還應(yīng)將不同的電生理特性以及離子通道的組成納入分類依據(jù)中［12］。

局麻藥除可阻斷VGSC外，還對(duì)鉀離子通道、鈣離子通道、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體以及G蛋白偶聯(lián)受體具有影響作用［7］。因此除局麻作用外，當(dāng)系統(tǒng)性應(yīng)用時(shí)，部分局麻藥可產(chǎn)生其他治療效果，其中最具代表性的是，利多卡因可作為Ib類的抗心律失常藥物，對(duì)室性心律失常具有顯著的治療效果，但利多卡因的這一治療用途在近年來(lái)逐漸減少［13］。利多卡因還曾被報(bào)道用于耳鳴的治療［14］。全身性使用局麻藥還可對(duì)其他系統(tǒng)的生理作用產(chǎn)生有益的影響。局麻藥可產(chǎn)生抗痛覺(jué)過(guò)敏的作用，與藥物拮抗NMDA受體的功能有關(guān)［15-16］。除上述作用外，局麻藥還可以產(chǎn)生抗炎作用，對(duì)白細(xì)胞黏附、變形、遷移及炎性介質(zhì)的釋放過(guò)程均具有調(diào)節(jié)作用［17］。在兔體內(nèi)進(jìn)行的肺部損傷實(shí)驗(yàn)證實(shí)，局麻藥可以改善鹽酸引起的肺部炎癥反應(yīng)［17］。對(duì)接受結(jié)腸直腸手術(shù)的患者，在圍手術(shù)期系統(tǒng)性使用利多卡因可降低術(shù)后疼痛水平，提高胃腸動(dòng)力，并縮短住院時(shí)間，這可能是由于局麻藥減輕了應(yīng)激反應(yīng)［18］。此外，局麻藥還可以通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)受體之間的作用產(chǎn)生抗炎效果［19］。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元兩類細(xì)胞組成，后者負(fù)責(zé)信號(hào)傳遞及信息的處理過(guò)程，而前者則承擔(dān)多種輔助、支持功能［20］。在CNS中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)高于神經(jīng)元［21-24］，是大腦最主要的組成部分［25］。在人類大腦中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的比例大約為1.3～1.5［22］，而這一比例在嚙齒類動(dòng)物中有所降低［24，26-27］。因此，從進(jìn)化學(xué)的角度分析，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元比例的增加可能與大腦功能的復(fù)雜化有關(guān)［24，28-29］。目前認(rèn)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、正常生理及病理過(guò)程中均起到重要作用，可發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元遷移的生理支持、保障神經(jīng)元的能量代謝、控制血液中成分的攝取與排出、維持神經(jīng)元的興奮性以及調(diào)節(jié)突觸可塑性等作用［30］。在其諸多功能中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞曾被認(rèn)為，對(duì)突觸僅能夠發(fā)揮穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)的作用。但近年來(lái)的研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間具有精確的信息交流過(guò)程［31-33］。經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生反饋或前饋?zhàn)饔茫⑶疑窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞還可通過(guò)鈣波在彼此之間進(jìn)行信息的傳遞［34］。通過(guò)上述功能，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生調(diào)節(jié)突觸功能的作用。其中，星形膠質(zhì)細(xì)胞與施旺細(xì)胞更是突觸結(jié)構(gòu)中不可缺少的重要組成部分［31-33］。周圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主要是施旺細(xì)胞，可形成包繞軸突的髓鞘，使神經(jīng)纖維直徑大大增加，顯著加快了神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)速度［35］。并且成髓鞘的施旺細(xì)胞可以調(diào)節(jié)軸突細(xì)胞骨架，增加所包繞軸突的直徑［36-38］，同樣也使神經(jīng)元電沖動(dòng)的傳導(dǎo)速度增加［39］。PNS中的另一種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是衛(wèi)星細(xì)胞，包繞在神經(jīng)元胞體周圍［40-41］。與PNS有所不同，依據(jù)細(xì)胞譜系來(lái)源的不同，可將CNS中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分為兩大類：大神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。大神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞）起源于外胚層，而小膠質(zhì)細(xì)胞則起源于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)［27，42］。小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS中的免疫吞噬細(xì)胞，靜息狀態(tài)可占CNS中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)量的20%［43］。少突膠質(zhì)細(xì)胞與PNS中的施旺細(xì)胞類似，負(fù)責(zé)形成CNS中軸突外周的髓鞘［44］。而星形膠質(zhì)細(xì)胞則是腦內(nèi)數(shù)量最多的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，可為神經(jīng)元提供能量代謝所需底物。星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體［45］，當(dāng)神經(jīng)元興奮性增加、星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取增多時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞可從血管中攝取葡萄糖，進(jìn)行有氧糖酵解［46］，并將形成的乳酸釋放，以供神經(jīng)元攝取代謝［47-49］。星形膠質(zhì)細(xì)胞是成人大腦中唯一儲(chǔ)存糖原的細(xì)胞，這種能量存儲(chǔ)受到多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)［50-51］。此外，大腦皮層中，突觸周圍包繞有星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起［25］，其中海馬中的大多數(shù)突觸與星形膠質(zhì)細(xì)胞突起的接觸非常緊密［52］。海馬亦曾被報(bào)道對(duì)局麻藥引起的癲癇高度敏感［53］。癲癇病人的發(fā)作腦區(qū)內(nèi)谷氨酸濃度升高［20］，說(shuō)明神經(jīng)遞質(zhì)的改變?cè)诎d癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起到重要作用。

神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)由突觸前膜的神經(jīng)末梢釋放后，除激活突觸后膜上相應(yīng)的受體外，還可激活突觸周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞上的遞質(zhì)受體及轉(zhuǎn)運(yùn)體［54-55］，并且被激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞可釋放多種膠質(zhì)遞質(zhì)［56-61］。膠質(zhì)遞質(zhì)釋放后，可直接作用于突觸后神經(jīng)元，也可對(duì)突觸前神經(jīng)元產(chǎn)生反饋?zhàn)饔茫鰪?qiáng)或抑制進(jìn)一步的神經(jīng)遞質(zhì)釋放［62-63］，發(fā)揮對(duì)突觸功能的調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞還可通過(guò)維持離子平衡、向神經(jīng)元提供能量代謝底物的方式，調(diào)節(jié)突觸及神經(jīng)元的作用［64］。此外，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸間隙內(nèi)的興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸或γ-氨基丁酸）的清除作用，也是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞維持神經(jīng)元及突觸正常生理功能的機(jī)制之一［65］。

回顧了CNS中最主要的兩類神經(jīng)細(xì)胞及各自的生理功能后，可以看出，神經(jīng)系統(tǒng)的病理過(guò)程正是這兩類細(xì)胞功能異常的結(jié)果［66］。局麻藥的神經(jīng)毒性也是如此。Courthey［67］曾認(rèn)為，麻醉藥的神經(jīng)毒性是由于藥物首先抑制CNS的抑制性神經(jīng)元功能，阻滯大腦皮層抑制性通路，導(dǎo)致CNS整體興奮性增強(qiáng)，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)興奮甚至驚厥。而隨著局麻藥劑量的增加，藥物對(duì)興奮性神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用，最終表現(xiàn)為CNS的整體抑制效果。但隨著對(duì)局麻藥CNS毒性機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)這類藥物對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)具有影響作用［68-70］。其中，谷氨酸作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與CNS的興奮性增強(qiáng)具有密切關(guān)聯(lián)。谷氨酸是CNS中含量最多的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與學(xué)習(xí)、認(rèn)知及記憶等高級(jí)大腦功能。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸間隙內(nèi)的谷氨酸濃度起到調(diào)節(jié)作用［71］。突觸間隙內(nèi)的谷氨酸生理濃度約 0.2～20 μmol·L-1［72］，在突觸興奮時(shí)谷氨酸濃度可迅速達(dá)到 1 mmol·L-1［73］，此時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞上的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體被激活，發(fā)揮攝取突觸間隙內(nèi)過(guò)量谷氨酸的作用，使突觸間隙內(nèi)谷氨酸濃度維持在正常生理范圍內(nèi)［74］，以避免由于谷氨酸的濃度過(guò)高，引起神經(jīng)系統(tǒng)興奮性毒性，因此具有神經(jīng)保護(hù)作用［65，75-76］。谷氨酸的攝取過(guò)程與離子的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程相偶聯(lián)，其中有三個(gè)Na+和一個(gè)H+出現(xiàn)與谷氨酸同向的內(nèi)向轉(zhuǎn)運(yùn)以及一個(gè)K+離子被外向轉(zhuǎn)運(yùn)，這種離子轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致每一分子的谷氨酸被攝取進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞，就會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)正電荷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的效果［77］。因此谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用與Na+-K+-ATP酶相反，由此可見(jiàn)，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體與ATP酶之間存在物理和功能之間的作用聯(lián)系［78］。但在病理狀態(tài)下，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體會(huì)發(fā)生反向轉(zhuǎn)運(yùn)，增加谷氨酸的釋放。Jabaudon等［79］發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞能量代謝衰竭時(shí)，谷氨酸的釋放增加，除神經(jīng)末梢囊泡釋放增加外，星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體也參與釋放過(guò)程。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程本身是伴隨有同向的Na+轉(zhuǎn)運(yùn)、反向的K+轉(zhuǎn)運(yùn)。而當(dāng)能量代謝降低、ATP合成下降時(shí)，細(xì)胞的鈉鉀交換過(guò)程缺乏能量供應(yīng)，無(wú)法保障正常的細(xì)胞內(nèi)低Na+、高K+的離子濃度。因此在細(xì)胞內(nèi)Na+濃度急劇升高的情況下，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體會(huì)發(fā)生順Na+濃度梯度的外向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，將星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸分子與Na+一同向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)［80-81］。由于谷氨酸的攝取過(guò)程轉(zhuǎn)變?yōu)獒尫胚^(guò)程，導(dǎo)致突觸間隙的谷氨酸濃度升高，過(guò)度激活神經(jīng)元谷氨酸受體，增加神經(jīng)毒性［79，82-84］。

3 局麻藥的神經(jīng)毒性表現(xiàn)

盡管局部麻醉藥物相對(duì)安全，但這類藥物也具有多種不良反應(yīng)，對(duì)肌肉組織、心血管系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)都具有明確的毒性作用［85-87］。進(jìn)行脊髓麻醉時(shí)，5%的利多卡因可引起馬尾綜合征（cauda equina syndrome，CES）及短暫性神經(jīng)病學(xué)綜合征（transient neurologic syndrome，TNS）［88］。馬尾位于圓錐以下的椎管內(nèi)，包括運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)纖維，在馬尾周圍的損傷均可能引起CES，可表現(xiàn)為下腰背部疼痛、坐骨神經(jīng)痛、馬鞍區(qū)感覺(jué)功能減退、下肢運(yùn)動(dòng)無(wú)力以及伴有膀胱或腸道功能障礙等［89-90］。TNS表現(xiàn)為脊髓麻醉后，向雙側(cè)或單側(cè)臀部及腿部的放射性疼痛，和（或）感覺(jué)遲鈍，于麻醉后出現(xiàn)，可于1～2周內(nèi)緩解［91-93］。在對(duì)健康受試者的研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈給予5 mg·mL-1的布比卡因或羅哌卡因后，2～8分鐘即可引起CNS毒性，表現(xiàn)為視覺(jué)和（或）聽(tīng)力障礙、四肢麻木、頭暈、感覺(jué)異常、肌肉抽搐或肌肉僵直。局麻藥引起的CNS毒性屬于局麻藥的系統(tǒng)性毒性（local anesthetic systemic toxicity，LAST），主要包括心血管及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，是在諸多不良反應(yīng)中的致命性作用，可以引起癲癇、心律失常甚至患者死亡［87］。當(dāng)大量局麻藥誤入血管內(nèi)，可迅速引起LAST的發(fā)生，往往表現(xiàn)為短時(shí)間內(nèi)的心血管功能衰竭以及癲癇。但如果因局部藥物濃度過(guò)高、過(guò)多藥物經(jīng)組織吸收進(jìn)入血液循環(huán)，藥物的血漿結(jié)合及代謝消除均受到影響，會(huì)引起緩發(fā)的LAST，可能會(huì)在局麻藥注射的30分鐘后才出現(xiàn)毒性反應(yīng)［94］。

對(duì)于上述嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率亦有相關(guān)報(bào)道，在進(jìn)行硬膜外麻醉時(shí)，嚴(yán)重LAST（伴或不伴心臟事件的驚厥性癲癇）的發(fā)生率約為1∶10 000，而進(jìn)行周圍神經(jīng)阻滯時(shí)，這一發(fā)生率約為1∶1 000［95］。另有回顧性研究表明，進(jìn)行中樞神經(jīng)阻滯時(shí)，局麻藥相關(guān)的神經(jīng)損傷發(fā)生率不高于4∶10 000［96］，其中CNS毒性可表現(xiàn)為神經(jīng)根病、CES和截癱，但截癱極為少見(jiàn)，發(fā)生率不足1∶100 000［96］。而外周神經(jīng)阻滯時(shí)，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的幾率較高，約3∶100，并且多為T(mén)NS，永 久 性 損 傷 少 見(jiàn)［96］。 在 Barrington 和 Kluger關(guān) 于20 000名患者的研究報(bào)道［97］中，出現(xiàn)輕度LAST的發(fā)生率約1∶1 000，但如果在麻醉時(shí)增加超聲引導(dǎo)，可將LAST的發(fā)生率降低至1∶1 600。在這一病例研究中，僅出現(xiàn)1例心跳驟停的患者。Sites等對(duì)12 668名接受超聲引導(dǎo)下外周神經(jīng)阻滯的病人進(jìn)行分析［98］，出現(xiàn)術(shù)后5天以上神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者約1.8/1 000人，出現(xiàn)癲癇的患者約0.08/1 000人，而在這12 668名患者中沒(méi)有出現(xiàn)心跳驟停的患者。

除回顧性的研究外，Auroy等開(kāi)展了局麻藥毒性的前瞻性研究［85］，收到了103 730次使用局麻藥的麻醉報(bào)告，其中發(fā)生了98例嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均為全部或部分由局麻藥引起。在上述報(bào)道中，出現(xiàn)了32例心跳驟停，其中7例導(dǎo)致病人死亡。上述心臟毒性中有26例發(fā)生于脊髓麻醉過(guò)程中，6例致命，發(fā)生率約（6.4±1.2）/10 000人。34例患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括神經(jīng)根病、CES及截癱，均于術(shù)后48 h內(nèi)出現(xiàn)，并且布比卡因及利多卡因?yàn)樽畛?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的藥物。大部分病人的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥可于術(shù)后48 h至3個(gè)月之間恢復(fù)，但有5名患者出現(xiàn)持續(xù)3個(gè)月以上的長(zhǎng)期或永久性后遺癥。有21例病人在接受脊髓麻醉時(shí)，出現(xiàn)了麻醉時(shí)的感覺(jué)異?；蚓植刻弁?，說(shuō)明很可能在注射藥液時(shí)發(fā)生了神經(jīng)損傷或出現(xiàn)藥液被注射進(jìn)入神經(jīng)纖維內(nèi)的情況。但也有12例同樣接受脊髓麻醉并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥的患者，在麻醉過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)感覺(jué)異常或疼痛的表現(xiàn)。脊髓麻醉導(dǎo)致神經(jīng)毒性的發(fā)生率約（6±1）/10 000人，在Auroy等的報(bào)道中脊髓麻醉導(dǎo)致的心臟毒性及神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率均顯著高于其他麻醉方式。這項(xiàng)前瞻性研究中出現(xiàn)了23例癲癇反應(yīng)，患者早期均出現(xiàn)輕度聽(tīng)覺(jué)癥狀或金屬味覺(jué)的表現(xiàn)。與脊髓麻醉相比，外周神經(jīng)阻滯麻醉更容易引起癲癇的發(fā)生。出現(xiàn)癲癇的患者均接受了大劑量利多卡因或布比卡因注射，因此癲癇的發(fā)生很可能與患者體內(nèi)局麻藥濃度的迅速升高有關(guān)。因此，常用的局麻藥可引起明確的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，脊髓麻醉易引起心臟及神經(jīng)毒性，而外周神經(jīng)阻滯更易引起癲癇的發(fā)生。

4 局麻藥神經(jīng)毒性的機(jī)制

在局麻藥導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)中，引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的劑量往往低于導(dǎo)致心血管系統(tǒng)中毒的藥物濃度［99］。這些局麻藥引起的不良反應(yīng)可能是由于藥物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的直接損傷，已有報(bào)道表明，在臨床常用劑量下，局麻藥可直接導(dǎo)致神經(jīng)損傷［100］。但也可能是由于局麻藥引起局部缺血、給藥時(shí)的機(jī)械損傷或多種因素混合引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性［101］。雖然不同的局麻藥引起不良反應(yīng)的形式與程度有所區(qū)別，但均表現(xiàn)為一種時(shí)間及劑量依賴性的現(xiàn)象。目前對(duì)局麻藥神經(jīng)毒性的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種相關(guān)機(jī)制。

常用的局麻藥均具有神經(jīng)毒性，不良反應(yīng)的程度隨著暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，藥物毒性呈濃度或劑量依賴性［102］。局麻藥引起細(xì)胞死亡的機(jī)制可能與藥物的濃度有關(guān)，在Jurkat細(xì)胞（永生化淋巴細(xì)胞）中，臨床常用濃度的利多卡因可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，而更高濃度的局麻藥則引起非特異性的細(xì)胞死亡和壞死［103-104］。此外，特定濃度的局麻藥可能通過(guò)多種途徑最終引起細(xì)胞死亡。局麻藥已被證實(shí)可導(dǎo)致DNA碎裂并破壞線粒體膜電位［104］，這將導(dǎo)致氧化磷酸化的解偶聯(lián)，其隨后引起細(xì)胞色素C的釋放和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（cyteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）途徑的啟動(dòng)，局麻藥可能通過(guò)上述途徑介導(dǎo)的通路引起細(xì)胞凋亡。

局麻藥的經(jīng)典作用靶點(diǎn)是VGSC，但阻滯VGSC的機(jī)制被認(rèn)為與局麻藥的神經(jīng)毒性作用無(wú)關(guān)。許多研究表明使用鈉通道阻滯劑，例如河豚毒素，從細(xì)胞外阻斷鈉通道，并不會(huì)引起與局麻藥相似的神經(jīng)毒性［104-105］。近年來(lái)研究表明，局麻藥對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體可能存在多種效應(yīng)［106］，包括局麻藥的抗炎作用。在低于阻滯VGSC通道的濃度時(shí)，利多卡因可顯著影響G蛋白偶聯(lián)受體，減弱高反應(yīng)性炎癥和凝血反應(yīng)［107］，對(duì)某些類型的神經(jīng)性疼痛具有治療效果［108-109］，并能夠抑制軸突運(yùn)輸過(guò)程［110］。上述作用經(jīng)Gq/11家族的G蛋白介導(dǎo)，主要影響止血與炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)，如血栓素A2或血小板活化因子等［111］。但目前尚未有報(bào)道指出局麻藥的神經(jīng)毒性與其對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體的作用有關(guān)。

局麻藥引起的CNS毒性往往是由于使用了過(guò)量的局麻藥或大量藥物誤入血管［99］。盡管脊髓麻醉時(shí)，局麻藥會(huì)與腦脊液混合，但仍有一段時(shí)間神經(jīng)組織會(huì)處于極高濃度的局麻藥環(huán)境中，因此可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)組織損傷。Kitagawa等［112］發(fā)現(xiàn)，局麻藥具有破壞神經(jīng)細(xì)胞胞膜的作用。局麻藥可聚集在生物膜表面，高濃度的藥物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞胞膜具有破壞作用，使細(xì)胞腫脹破裂。

局麻藥對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度也具有影響作用，許多研究表明局麻藥可顯著引起細(xì)胞內(nèi)鈣升高［86，113-116］，提示細(xì)胞內(nèi)鈣與局麻藥的神經(jīng)毒性相關(guān)，并且可能在局麻藥誘發(fā)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中起重要作用。Gold等［114］曾報(bào)道，利多卡因可引起大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度升高，去除細(xì)胞培養(yǎng)液中的鈣離子可減輕利多卡因引起的神經(jīng)元損傷。但Kasaba等［117］發(fā)現(xiàn)使用BAPTA-AM去除細(xì)胞培養(yǎng)液中的鈣離子，并不能抑制利多卡因引起的蝸牛神經(jīng)細(xì)胞損傷。此外還有研究報(bào)道，利多卡因可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加［118］。Perez 等［119］發(fā)現(xiàn)布比卡因、利多卡因等6種常用局麻藥，均可顯著抑制高K＋去極化或卡巴膽堿激活毒蕈堿受體所引起的細(xì)胞內(nèi)鈣升高現(xiàn)象，并且作用均呈濃度依賴性。高濃度K＋引起的去極化可誘發(fā)胞膜電壓門(mén)控鈣通道開(kāi)放，并激活細(xì)胞內(nèi)鈣誘導(dǎo)的鈣釋放過(guò)程，引起細(xì)胞內(nèi)鈣顯著增加。而卡巴膽堿則通過(guò)激活I(lǐng)P3相關(guān)鈣存儲(chǔ)的釋放，引起細(xì)胞內(nèi)鈣升高［120-121］。依據(jù)局麻藥的上述作用，可以推測(cè)這類藥物可影響鈣離子在細(xì)胞內(nèi)的平衡調(diào)節(jié)過(guò)程。但在Xing及Perez 等［105，119］的研究中，布比卡因或利多卡因等常用局麻藥在較低濃度時(shí)，本身均不直接影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。因此，上述局麻藥對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的影響說(shuō)明，細(xì)胞內(nèi)鈣離子參與局麻藥的神經(jīng)毒性過(guò)程，但可能并非局麻藥神經(jīng)毒性的唯一作用機(jī)制。局麻藥可能并非通過(guò)直接誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣升高，引起細(xì)胞凋亡。并且在細(xì)胞內(nèi)鈣離子引起的神經(jīng)毒性中，與細(xì)胞內(nèi)本身的鈣負(fù)載相比，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的途徑更為重要［122］。在Perez的實(shí)驗(yàn)中，與普魯卡因、氯普魯卡因、甲哌卡因、利多卡因及羅哌卡因這5種局麻藥相比，布比卡因具有更高的正辛醇/緩沖劑分配系數(shù)。這可能增加布比卡因在細(xì)胞膜處的分布及通過(guò)細(xì)胞膜的藥物含量［123］，而布比卡因也被報(bào)道具有明確的細(xì)胞毒性［124-126］，其毒性比許多常用局麻藥更強(qiáng)［127］，上述因素可能正是導(dǎo)致布比卡因具有更高毒性的原因之一。

臨床［85，90］、在體［128］及離體［129］等多個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，均證實(shí)局麻藥具有明顯的脊髓毒性，并且該毒性與藥物濃度及持續(xù)浸潤(rùn)時(shí)間有關(guān)。局麻藥的神經(jīng)毒性雖然與其對(duì)鈉離子通道的阻斷作用沒(méi)有直接關(guān)系，但細(xì)胞內(nèi)鈣的泵出過(guò)程與鈉鈣交換有關(guān)，而鈉鈣交換過(guò)程又與鈉離子內(nèi)流相偶聯(lián)。因此，細(xì)胞膜的鈉離子通道被局麻藥阻斷后，細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度降低，對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高后的鈉鈣交換產(chǎn)生抑制作用［130］，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度過(guò)高，出現(xiàn)鈣超載。并且較高濃度的局麻藥還曾被報(bào)道可直接抑制鈣離子通道［131］。但在心肌細(xì)胞［132］、氣道平滑?。?33］及分泌細(xì)胞［134］中，低濃度的局麻藥可抑制鈣離子的內(nèi)流過(guò)程。在這里低濃度局麻藥是指，與治療用量藥物的血藥濃度相近、低于常用劑量在脊髓麻醉中的腦脊液藥物濃度。但同樣對(duì)鈉離子通道產(chǎn)生阻滯作用的河豚毒素卻不會(huì)對(duì)大鼠產(chǎn)生類似局麻藥的神經(jīng)毒性［128］，進(jìn)一步證實(shí)局麻藥對(duì)VGSC的直接阻斷作用與其神經(jīng)毒性機(jī)制無(wú)關(guān)。此外，局麻藥還可能是通過(guò)引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子長(zhǎng)時(shí)間維持高濃度的超載狀態(tài)引起神經(jīng)毒性。生理狀態(tài)下，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的升高往往呈短時(shí)間的瞬時(shí)改變，例如對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的的反應(yīng)［115，130，135-136］。已有研究表明局麻藥對(duì)來(lái)源于線粒體外的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放過(guò)程具有顯著的影響［137-140］，但這些研究針對(duì)細(xì)胞器、并非在具有正常結(jié)構(gòu)的完整細(xì)胞上完成。在對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系的研究中，利多卡因引起置于無(wú)鈣緩沖液中細(xì)胞的內(nèi)鈣濃度顯著增加，說(shuō)明這些增加的鈣離子來(lái)自于細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣的釋放［141］。在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中，給予30秒的利多卡因可在短時(shí)間內(nèi)顯著增加細(xì)胞內(nèi)鈣，而這些鈣離子則同時(shí)來(lái)源于細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣及細(xì)胞外鈣的內(nèi)流［114］。Johnson等發(fā)現(xiàn)高于0.5%的利多卡因及高于0.125%的布比卡因，均可引起大鼠背根神經(jīng)節(jié)ND7細(xì)胞的內(nèi)鈣出現(xiàn)短暫升高的現(xiàn)象，這種細(xì)胞內(nèi)鈣升高的現(xiàn)象可能與影響記憶或神經(jīng)興奮性的突觸改變有關(guān)［142］。并且由這些較高濃度局麻藥引起的細(xì)胞內(nèi)鈣升高的主要鈣離子來(lái)源是細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的存儲(chǔ)鈣。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是參與細(xì)胞內(nèi)鈣濃度調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞器，受三磷酸肌醇（inositol 1，4，5-trisphosphate，IP3）和ryanodine受體調(diào)控發(fā)揮重要作用。與高濃度藥物直接影響細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的作用不同，Xing 等［105］發(fā)現(xiàn)低濃度布比卡因（300 μmol·L-1）可抑制混合培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞受谷氨酸刺激的內(nèi)鈣升高現(xiàn)象，卻增強(qiáng)同樣為混合培養(yǎng)的神經(jīng)元的內(nèi)鈣升高反應(yīng)；但在單獨(dú)培養(yǎng)的神經(jīng)元上不產(chǎn)生相似作用，對(duì)單獨(dú)培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞仍產(chǎn)生抑制谷氨酸誘發(fā)內(nèi)鈣升高的反應(yīng)。與低濃度布比卡因的作用類似，羅哌卡因無(wú)法直接影響神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)鈣濃度變化，但可模擬布比卡因?qū)劝彼嵴T發(fā)內(nèi)鈣升高的上述作用。因此局麻藥對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣的影響是其神經(jīng)毒性機(jī)制的一部分，但仍有其他因素參與毒性反應(yīng)。

在后續(xù)的研究中，關(guān)于局麻藥引起細(xì)胞凋亡的研究不斷增多。一系列的研究表明，局麻藥可引起線粒體膜電位降低，抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I，引起氧化磷酸化解偶聯(lián)，損傷線粒體功能，并釋放細(xì)胞色素C，激活 caspase 通路，最終引起細(xì)胞凋亡［86，104，143-155］。caspase家族是細(xì)胞凋亡過(guò)程中的核心分子，可經(jīng)外源或內(nèi)源性途徑激活。外源性途徑由Fas-或TNF-受體被其各自的配體激活而啟動(dòng)，并且Fas相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域與procaspase-8結(jié)合，可形成誘導(dǎo)死亡的信號(hào)復(fù)合物（death-inducing signaling complex，DISC）［156］。這一過(guò)程有兩個(gè)作用：可在幾乎所有種類的細(xì)胞中激活caspase-3［157］，以及將 Bid 切割為 tBid，這一過(guò)程可刺激某些細(xì)胞（如肝細(xì)胞）的細(xì)胞色素C從線粒體中釋放［158］。細(xì)胞色素C在釋放后，可在caspase-3幫助下形成所謂的“凋亡體”［159］。相反，內(nèi)源性途徑是經(jīng)細(xì)胞色素C和其他促凋亡因子釋放到胞質(zhì)中而激活。這些促凋亡作用，特別是細(xì)胞色素C的釋放，可以通過(guò)激活Bcl家族分子來(lái)抵消［160］。

Werdehausen等人［103］研究了局麻藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性與凋亡途徑之間的相關(guān)性。在Jurkat細(xì)胞系中，利多卡因可誘導(dǎo)細(xì)胞色素C的釋放，激活內(nèi)源性途徑，引起細(xì)胞凋亡，并且Bcl-2的過(guò)度表達(dá)或缺乏caspase-9可顯著抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Lirk等［144］使用初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元，在細(xì)胞與阿米替林孵育實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，細(xì)胞色素C會(huì)釋放到細(xì)胞質(zhì)，并且他們還發(fā)現(xiàn)抑制caspase-3也可有效抑制細(xì)胞凋亡。其他研究也已證實(shí)，在局麻藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性過(guò)程中，caspase-3顯著增加［161-164］；Johnson等證實(shí)ND7細(xì)胞在孵育利多卡因后，pancaspase 染色顯著增加［104］。

在多種細(xì)胞系中，利多卡因及布比卡因均被證實(shí)可引起細(xì)胞死亡，作用呈濃度依賴性［114，143，154，165-166］。Perez 等［119］發(fā)現(xiàn) 0.5～5 mmol·L-1的布比卡因可在孵育10 min后引起細(xì)胞死亡，而布比卡因誘導(dǎo)的caspase激活在孵育10 min后無(wú)法檢出，在孵育完成后3 h才可檢測(cè)到caspase的增加。因此Perez等認(rèn)為布比卡因引起的急性細(xì)胞死亡可能與細(xì)胞壞死有關(guān)，而caspase-3等參與的凋亡過(guò)程可能在布比卡因作用后一段時(shí)間才發(fā)揮損傷作用［119］。

在對(duì)神經(jīng)組織以外組織細(xì)胞的研究中，局麻藥對(duì)線粒體的作用是其毒性機(jī)制中的重要部分［167-169］，線粒體損傷可引起細(xì)胞凋亡或壞死［170-171］。在神經(jīng)細(xì)胞的研究中，結(jié)果表明低濃度利多卡因可引起細(xì)胞凋亡［143，172-173］。細(xì)胞凋亡過(guò)程存在多種通路［174-178］。細(xì)胞膜上死亡受體的激活、Bcl-2家族蛋白對(duì)線粒體的作用或毒性因素引起細(xì)胞線粒體膜電位顯著下降，進(jìn)而釋放線粒體內(nèi)凋亡激活蛋白，這些途徑均可激活細(xì)胞凋亡過(guò)程。激活不同的caspase可以啟動(dòng)或增強(qiáng)線粒體上游或下游的凋亡反應(yīng)，并且還存在有caspase非依賴性的細(xì)胞凋亡途徑。線粒體在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起到多種重要作用：凋亡的啟動(dòng)、凋亡效應(yīng)的產(chǎn)生以及增強(qiáng)作用。Johnson等［104］在對(duì)ND7細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，185 mmol·L-1的利多卡因孵育10 min可引起細(xì)胞壞死或遲發(fā)性凋亡；若將濃度逐漸降低至23 mmol·L-1，亦可于孵育24 h引起相同的細(xì)胞死亡反應(yīng)。并且上述作用并非由于改變滲透壓或鈉離子通道完全阻滯所致。Johnson等實(shí)驗(yàn)中使用了高濃度的利多卡因，可能是基于以下兩方面原因：①在脊髓麻醉的最初15 min內(nèi)，即使在與腦脊液充分混合后，利多卡因的腦脊液濃度依然可達(dá)約 10 mmol·L-1［179］；②所有局麻藥在各自常用脊髓麻醉濃度的百分之一以下的濃度范圍內(nèi)，就可對(duì)胚胎或癌性神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生顯著的毒性作用［180-185］。而在Johnson等的實(shí)驗(yàn)中，若使用19 mmol·L-1利多卡因孵育ND7細(xì)胞5 min，即可出現(xiàn)細(xì)胞線粒體膜電位的顯著降低，這是可觀察到的、最早的利多卡因神經(jīng)毒性表現(xiàn)。若對(duì)ND7細(xì)胞使用1%的利多卡因（37 mmol·L-1）處理，則可引起細(xì)胞線粒體釋放細(xì)胞色素C及胞膜出泡，并于細(xì)胞色素C釋放后2 h引起caspase的激活，但使用caspase抑制劑卻無(wú)法抑制細(xì)胞死亡或其他凋亡指標(biāo)。這可能是由于利多卡因同時(shí)激活了caspase依賴性的凋亡過(guò)程以及caspase非依賴性的凋亡通路。Johnson等還發(fā)現(xiàn)，高濃度利多卡因可顯著降低神經(jīng)細(xì)胞的氧氣消耗。而對(duì)于布比卡因的研究則得到了濃度依賴性的作用改變現(xiàn)象：低濃度的布比卡因可使細(xì)胞線粒體的氧化磷酸化過(guò)程解偶聯(lián)，增加氧耗［169，186］；但高濃度布比卡因則顯著抑制細(xì)胞呼吸功能，降低氧耗［86］。因此局麻藥對(duì)線粒體呼吸功能的作用可能與藥物濃度相關(guān)。

由線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程往往與線粒體通透性增高有關(guān)，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（permeability transition pore，PTP）的開(kāi)放可顯著增加線粒體膜的通透性。PTP是由多個(gè)蛋白質(zhì)組成的復(fù)合通道，位于線粒體內(nèi)膜與外膜之間，目前認(rèn)為PTP主要由3部分組成，包括電壓依賴性陰離子通道（voltage dependent anion channel，VDAC）、腺苷酸轉(zhuǎn)位子（adenine nucleotide translocator，ANT）以及親環(huán)蛋白 D（cyclophilin D，CypD）［187］。PTP 與局麻藥對(duì)線粒體的損傷密切相關(guān)，在對(duì)肌肉細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的研究中，布比卡因均被證實(shí)可引起線粒體膜電位降低，使用PTP開(kāi)放抑制劑環(huán)孢菌素A后，布比卡因降低線粒體膜電位的作用受到顯著抑制［86，105］。而環(huán)孢菌素A正是作用于親環(huán)蛋白D，產(chǎn)生抑制PTP開(kāi)放的作用。因此PTP很可能是局麻藥作用的靶點(diǎn)之一，局麻藥通過(guò)開(kāi)放PTP引起線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程。

對(duì)局麻藥神經(jīng)毒性機(jī)制的研究，多集中于神經(jīng)元及相關(guān)來(lái)源的細(xì)胞系，但Park等對(duì)布比卡因在施旺細(xì)胞中的作用進(jìn)行了研究。施旺細(xì)胞是PNS中的膠質(zhì)細(xì)胞，可形成包繞軸突的髓鞘，并且參與軸突生長(zhǎng)、再生以及電興奮的傳遞等過(guò)程。因此對(duì)施旺細(xì)胞的損傷可引起髓鞘完整性以及軸突正常功能的影響，并可能產(chǎn)生病理性改變，例如糖尿病的周圍神經(jīng)病變就與施旺細(xì)胞的退行性改變相關(guān)［188］。Park 等［164］發(fā)現(xiàn)，布比卡因可引起施旺細(xì)胞死亡，作用呈濃度依賴性及時(shí)間依賴性，半數(shù)致死量為 476 μmol·L-1，這一濃度遠(yuǎn)低于臨床常用局麻藥的局部濃度。布比卡因孵育后5 h可引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）增加，并進(jìn)一步激活caspas-3，引起聚ADP-核糖聚合酶的分解。如果使用抗氧化劑阻斷ROS的生成，可有效抑制布比卡因引起的細(xì)胞凋亡。Annunziato等［189］認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)ROS的釋放可激活線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C的釋放，引起細(xì)胞內(nèi)鈣升高，激活caspase-3，并引起細(xì)胞凋亡。

與涉及凋亡的caspase家族不同，磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝的關(guān)鍵因素，在關(guān)于惡性腫瘤的研究中，都有該家族蛋白失調(diào)的相關(guān)報(bào)道［190］。PI3K可激活絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B，后者在谷氨酸毒性及氧氣和葡萄糖剝奪等多種條件下都能產(chǎn)生保護(hù)細(xì)胞，避免細(xì)胞凋亡的作用［191-193］。PI3K途徑亦與局麻藥引起的神經(jīng)毒性相關(guān)。Ma等人［193］發(fā)表報(bào)道，研究了地塞米松在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)地塞米松可增加絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B的水平，并通過(guò)這一機(jī)制抑制布比卡因和利多卡因的神經(jīng)毒性；如果抑制絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B可導(dǎo)致地塞米松的這種保護(hù)作用消失［193］。其后，關(guān)于鋰離子在布比卡因誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞毒性模型中作用的研究發(fā)現(xiàn)，氯化鋰可顯著減輕布比卡因的神經(jīng)毒性，但是當(dāng)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B受到抑制時(shí)，鋰離子的神經(jīng)保護(hù)作用消失［194］。因此PI3K及絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B在局麻藥的神經(jīng)毒性機(jī)制中扮演了保護(hù)性的角色。

此外，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）家族也被證實(shí)參與了局麻藥的神經(jīng)毒性。MAPK可以受多種環(huán)境應(yīng)激源的活化而啟動(dòng)，如ROS、熱休克和細(xì)胞毒性藥物。在神經(jīng)元中，其效應(yīng)分子（例如脂加氧酶）可影響重要的細(xì)胞生理、病理過(guò)程，例如細(xì)胞分化、神經(jīng)元可塑性和細(xì)胞凋亡。抑制p38 MAPK活性已被證明在實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)創(chuàng)傷［195］、興奮性毒性［196］和代謝性損傷［197］中具有潛在的治療價(jià)值。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，干擾MAPK的激活可大大降低局麻藥誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的發(fā)生率和程度［198］。并且MAPK家族中具有保護(hù)性作用的部分——細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），也是鋰離子對(duì)局麻藥神經(jīng)毒性保護(hù)性作用的關(guān)鍵［194］，可見(jiàn)PI3K與MAPK途徑之間存在復(fù)雜的聯(lián)系［199］。

5 局麻藥系統(tǒng)性毒性的防治

局麻藥的系統(tǒng)性毒性通常以早期的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征，包括舌頭麻木、金屬味道、頭暈、耳鳴以及睡意等。嚴(yán)重的系統(tǒng)性毒性可表現(xiàn)為抽搐或癲癇后繼發(fā)心跳驟停［200］。這種致命的毒性反應(yīng)往往是由于大量藥物被直接注射進(jìn)入血管或注射部位周圍組織吸收過(guò)量的局麻藥所導(dǎo)致，前者所致的毒性反應(yīng)可于數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，而后者引起的不良反應(yīng)延遲出現(xiàn)［95］。局麻藥引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的劑量通常低于心血管不良反應(yīng)，因此局麻藥的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)很可能是中毒早期的表現(xiàn)。對(duì)于局麻藥不良反應(yīng)的調(diào)查研究通常在大型醫(yī)院中進(jìn)行，但這些藥物在一些門(mén)診或小診所中也是極為常用的，并且通常并非是由專業(yè)的麻醉師使用，大量的局麻藥被普通臨床醫(yī)師用于臨床治療操作中。因此所有醫(yī)師都需增強(qiáng)對(duì)局麻藥系統(tǒng)性毒性的認(rèn)識(shí)，掌握防治手段是極為重要的，可有效預(yù)防毒性反應(yīng)或及時(shí)采取正確的急救措施。除藥物過(guò)量可能引起毒性外，某些危險(xiǎn)因素也會(huì)增加系統(tǒng)性毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，例如病人患有肺部、心臟、肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病人是幼兒或高齡老人，或注射部位內(nèi)有富含血管的區(qū)域等［95，200］，因此在對(duì)這些特殊群體的患者開(kāi)展局部麻醉治療時(shí)，需要特別注意局麻藥相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

在進(jìn)行局部麻醉時(shí)，若出現(xiàn)疑似局麻藥毒性的表現(xiàn)，首先要進(jìn)行生命體征的檢測(cè)，并且維持生命體征穩(wěn)定［95］。如果生命體征出現(xiàn)明顯的異常改變，需立即停止藥物注射，并立即準(zhǔn)備進(jìn)一步的治療［200］。此時(shí)需時(shí)刻注意可能發(fā)生的氣道阻塞，可通過(guò)面罩吸氧或氣管插管等方式保證充足的氧氣供應(yīng)［95］。

在局麻藥引起的LAST中，驚厥或癲癇是嚴(yán)重的CNS毒性表現(xiàn)。在局麻藥的應(yīng)用中，應(yīng)首先注意用藥禁忌，避免增加驚厥或癲癇發(fā)生的幾率。常用的鈣離子拮抗劑地爾硫卓可顯著增加布比卡因引起的CNS毒性，可能與地爾硫卓可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血漿蛋白有關(guān)［201］。腎上腺素可興奮α受體，引起血管收縮，曾被認(rèn)為可減少局部組織對(duì)局麻藥的吸收，進(jìn)而減輕局麻藥引起的LAST。但Keishi等［202］發(fā)現(xiàn)，腎上腺素可增加利多卡因引起的神經(jīng)毒性，但單獨(dú)給予腎上腺素卻對(duì)神經(jīng)組織沒(méi)有影響，與對(duì)照組無(wú)區(qū)別。因此腎上腺素與局麻藥的聯(lián)合使用需要謹(jǐn)慎對(duì)待［203］。若采取心電監(jiān)護(hù)、吸氧等措施后，患者進(jìn)一步出現(xiàn)驚厥或癲癇反應(yīng)，可使用苯二氮類藥物或巴比妥類藥物治療癲癇發(fā)作。此外，靜脈輸注1 mg·kg-1的丙泊酚也可有效阻止局麻藥引起的癲癇發(fā)作和肌肉抽搐。美國(guó)局部麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（The American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine，ASRA）建議將苯二氮類作為局麻藥誘發(fā)癲癇的一線治療，因?yàn)檫@類藥物不易引起心臟功能抑制。苯二氮類藥物對(duì)很多由藥物引起的驚厥反應(yīng)具有顯著的治療效果，其主要與大腦皮層的苯二氮受體結(jié)合，發(fā)揮抗驚厥作用。苯二氮類藥物的中樞抑制作用，與其增強(qiáng)CNS抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的作用相關(guān)。GABA與其受體結(jié)合后，激活氯離子通道，引起大量氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，降低神經(jīng)元興奮性［204］。苯二氮類藥物可與GABA復(fù)合物上的苯二氮結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)GABA與GABA受體的結(jié)合，增加氯離子通道的開(kāi)放頻率，增加氯離子的內(nèi)流，產(chǎn)生中樞抑制效果。若使用苯二氮類藥物后，癲癇發(fā)作仍持續(xù)存在，可考慮使用小劑量的肌肉松弛藥物，后者可改善由于肌肉強(qiáng)烈收縮引起的酸中毒和低氧血癥。如需使用肌肉松弛劑，必須進(jìn)行氣道插管來(lái)保證氣道開(kāi)放。若選擇使用異丙酚或硫噴妥鈉，應(yīng)注意這些藥物需以最低有效劑量使用，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)加重低血壓或心臟抑制。此外，丙泊酚可能引起心動(dòng)過(guò)緩，出現(xiàn)后需加用迷走神經(jīng)抑制劑?；旧?，對(duì)于有心血管不穩(wěn)定征象的患者，苯二氮類藥物優(yōu)于丙泊酚。

在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，監(jiān)測(cè)心血管功能及靜脈補(bǔ)液都是必不可少的。如果發(fā)生低氧血癥或酸中毒均會(huì)增加心血管毒性發(fā)生的可能，因此早期控制癲癇發(fā)作和保證充足氧氣供應(yīng)，可有效預(yù)防心跳驟停或促進(jìn)恢復(fù)?；颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重酸中毒時(shí)可選擇碳酸氫鈉進(jìn)行治療［200］。

除針對(duì)驚厥或癲癇的治療外，靜脈輸注脂肪乳已成為治療局麻藥LAST必不可少的一部分，尤其對(duì)于難治性心臟驟停。ASRA指南建議，在開(kāi)放氣道后首次出現(xiàn)局麻藥的毒性表現(xiàn)時(shí)，即應(yīng)開(kāi)始靜脈輸注脂肪乳的治療［205］。輸注脂肪乳后，可使體內(nèi)脂質(zhì)相增加，Mazoit等［206］在體外研究中報(bào)道，局麻藥在脂肪乳中具有高溶解度以及和脂肪乳的高結(jié)合能力。Weinberg等［205，207］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，進(jìn)行脂肪乳灌注可有效恢復(fù)布比卡因引起的心臟驟停。Rosenblatt等［208］報(bào)道了首例使用脂肪乳成功治療由布比卡因和甲哌卡因引起的長(zhǎng)時(shí)間心跳驟停。隨后的病例報(bào)道進(jìn)一步記錄了成功使用脂肪乳治療局麻藥引起的神經(jīng)毒性和心臟毒性。這些報(bào)道涉及了羅哌卡因、甲哌卡因和丙胺卡因以及左布比卡因［209-214］。在成功應(yīng)用脂肪乳的報(bào)道中，Marwick等［215］的研究是非常特殊的，因?yàn)樗麄兊牟±谥委煶晒?0分鐘再次出現(xiàn)毒性反應(yīng)。這份病例報(bào)告強(qiáng)調(diào)了給予足量脂肪乳治療的重要性。

雖然目前對(duì)于局麻藥的神經(jīng)系統(tǒng)毒性及心血管系統(tǒng)毒性，出現(xiàn)了一些治療方法，但對(duì)局麻藥毒性的預(yù)防更為重要。盡管無(wú)法預(yù)期所有不良反應(yīng)，但嚴(yán)格遵守局麻藥劑量指導(dǎo)原則可以避免或減少許多并發(fā)癥［95，200，216］。確定高?；颊摺⒉?shí)施適當(dāng)?shù)木致樗幗o藥方法以及充分監(jiān)測(cè)生命體征，都可有效避免局麻藥毒性的發(fā)生。大容量注射應(yīng)緩慢進(jìn)行，并對(duì)注射器中的血液間斷進(jìn)行回抽并觀察，可減少大量局麻藥一次性進(jìn)入血管的機(jī)會(huì)。

6 總結(jié)

局麻藥在臨床治療中應(yīng)用廣泛，主要通過(guò)阻斷VGSC產(chǎn)生局部神經(jīng)阻滯的麻醉效果。但局麻藥可引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)，而其主要作用靶點(diǎn)VGSC，并非是引起局麻藥LAST的機(jī)制。隨著研究不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鈣、線粒體及ROS的生成均參與局麻藥引起的毒性過(guò)程，并且激活caspase依賴或非caspase依賴的凋亡通路，最終引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。在發(fā)生局麻藥引起的不良反應(yīng)時(shí)需監(jiān)測(cè)患者生命體征、保障氣道通暢。對(duì)發(fā)生驚厥或癲癇的患者可給予苯二氮類藥物或巴比妥類藥物進(jìn)行治療。靜脈輸注脂肪乳是對(duì)局麻藥引起的LAST治療中的重要環(huán)節(jié)，需足量、及時(shí)進(jìn)行治療。