孫 青，梁曉春

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100730

炎癥小體的概念最早由Martinon等[1]提出，其來源主要是模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)中的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)樣受體(NOD-like receptors，NLRs)在活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)- 1的過程中形成的大分子蛋白復合體，而該過程對白細胞介素(interleukin，IL)- 1β等炎癥因子的成熟、分泌起到重要作用。目前發(fā)現(xiàn)的炎癥小體包括NLRP1、NLRP3、細胞質(zhì)DNA傳感器黑色素缺乏因子(absent in melanoma，AIM)、白細胞介素轉(zhuǎn)換酶激活因子(interleukin- 1β converting enzyme protease-activating factor，IPAF)等，其中以NLRP3研究最為深入。近來研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體激活是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[2]，后續(xù)研究集中于NLRP3炎癥小體在糖尿病慢性并發(fā)癥中的作用，本文總結(jié)了該領域的研究進展。

NLRP炎癥小體的組成與激活

NLRP3炎癥小體的組成NLRP3炎癥小體主要由感受器NLRP3蛋白、適配蛋白凋亡相關斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)及效應蛋白caspase- 1前體(pro-caspase- 1)組成。NLRP3蛋白的主要結(jié)構(gòu)為核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD/NACHT)及其C-端的亮氨酸重復序列(leucine-rich repeat，LRR)和N-端的胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域(caspase-activating and recruitment domain，CARD)或熱蛋白結(jié)構(gòu)域(pyrin domain，PYD)[3]。Caspase家族主要與細胞凋亡和炎癥反應相關，作為caspase家族的一員，caspase- 1主要參與炎癥反應，其與促炎細胞因子IL- 1β和IL- 18前體的成熟、分泌密切相關，在NLRP3炎癥小體促炎作用中發(fā)揮核心作用。ASC主要結(jié)構(gòu)包括與NLRP3蛋白連接的PYD和與pro-caspase- 1連接的CARD。作為鏈接蛋白的ASC，其磷酸化在炎癥體激活過程中尤為重要，并且酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，SYK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)能上調(diào)ASC的磷酸化[4]。在受到細胞內(nèi)特定信號剌激時，NLRP3 發(fā)生寡聚化，逐步招募 ASC 和pro-caspase- 1形成多蛋白復合物，誘導后者自我剪切成活化的caspase- 1，進而將前體形式的IL- 1β 和IL- 18 剪切成具有活性的 IL- 1β 和 IL- 18，調(diào)控其成熟、分泌，參與下游炎癥反應[5]。

NLRP3炎癥小體的激活與Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)不同，NLRP3主要在細胞內(nèi)感受刺激呈遞信號[6]。研究發(fā)現(xiàn)，多種外源性和內(nèi)源性刺激物均可激活NLRP3炎癥小體，如脂多糖[1]、尿酸鹽結(jié)晶、游離脂肪酸及細胞外ATP等[7]。目前認為NLRP3炎癥小體的激活過程主要有以下3條途徑：(1)K+通道模型：病原體、損傷壞死細胞等釋放的ATP刺激嘌呤受體P2X7依賴的離子通道開放，促進K+外流和泛連接蛋白(pannexin- 1)膜通道形成，使胞外小分子配體通過pannexin- 1通道進入胞內(nèi)激活NLRP3炎癥小體。(2)溶酶體破壞模型：細胞外結(jié)晶體或特殊顆粒通過內(nèi)吞方式進入細胞，導致溶酶體破裂，釋放組織蛋白酶B(cathepsin B)激活NLRP3炎癥小體。(3)活性氧(reactive oxygen species，ROS)模型：細胞內(nèi)ROS增多可直接激活NLRP3炎癥小體，或引起氧化應激的重要調(diào)節(jié)蛋白硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)與硫氧還蛋白(thioredoxin，TRX)解離，TXNIP隨之結(jié)合NLRP3促進炎癥小體聚集和活化[3]。此外，NLRP3炎癥小體的激活還涉及TLRs和核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的相關通路[8]。

NLRP3炎癥小體與糖尿病慢性并發(fā)癥

NLRP3炎癥小體與糖尿病視網(wǎng)膜病變最新臨床研究發(fā)現(xiàn)，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者玻璃體中炎癥小體組分NLRP3、caspase- 1及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IL- 18表達均增加，但IL- 1β、TNF-α、IL- 6和干擾素γ(interferon gamma，IFN-γ)水平與非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，non-PDR)比較無明顯差異，提示NLRP3炎癥小體激活參與PDR進展，而急性炎癥或T細胞介導的免疫反應則不占主導地位[9]。另有學者證實，糖尿病時視網(wǎng)膜組織中TXNIP、ROS、炎癥小體組分NLRP3、ASC、caspase- 1和炎癥因子IL- 1β、IL- 18表達均增加，同時觀察到細胞凋亡和血管通透性增加，而TXNIP基因沉默可降低ROS水平并抑制NLRP3炎癥小體活化，NLRP3基因沉默則下調(diào)下游炎癥反應[10]。此外，自噬可能參與調(diào)節(jié)氧化應激和NLRP3炎癥小體活化，研究證實高糖刺激可增加人視網(wǎng)膜色素上皮細胞自噬，而抑制自噬可引起線粒體功能障礙、ROS生成增多，從而使NLRP3炎癥小體活化，IL- 1β分泌增加[11]。一般認為糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)屬微血管病變，但近期研究發(fā)現(xiàn)，DR還表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損傷，慢性高糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜Müller神經(jīng)膠質(zhì)細胞中TXNIP表達增加，可引起固有免疫應答，將氧化應激與炎癥聯(lián)系起來，表現(xiàn)為ROS產(chǎn)生、ATP釋放、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，激活NLRP3炎癥小體，最終分泌IL- 1β、TNF-α等炎癥因子[12]。

NLRP3炎癥小體與糖尿病腎病糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)目前已成為終末期腎病的第2位原因，僅次于各種腎小球腎炎。有學者通過免疫組織化學檢測發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠腎臟組織中TXNIP、NLRP3和IL- 1β的陽性率增加，進一步證實高糖培養(yǎng)腎小球系膜細胞中TXNIP、NLRP3、procaspase- 1和IL- 1β的蛋白及mRNA表達均呈劑量和時間依賴性增加，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸可顯著抑制上述病變，提示ROS/TXNIP/NLRP3/IL- 1β信號通路在DN發(fā)病中的作用[13]。在鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導的1型糖尿病大鼠腎臟組織中除高血糖外，還存在血脂異常和高尿酸血癥，這些因素共同導致炎癥小體組分NLRP3、ASC和caspase- 1表達增加，致使IL- 1β和IL- 18升高，引起腎臟損害惡化[14]。有學者發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病腎病患者腎小管上皮細胞中嘌呤受體P2X4表達增加，且與NLRP3、IL- 1β和IL- 18共表達，與尿IL- 1β和IL- 18水平呈正相關；進一步研究證實，高糖刺激可增加腎小管上皮細胞系中NLRP3、活化的caspase- 1、IL- 1β、IL- 18及ATP蛋白的表達，通過消耗細胞外ATP可完全逆轉(zhuǎn)上述改變，P2X4選擇性拮抗劑以及P2X4基因沉默均可削弱NLRP3及炎癥因子表達。提示ATP-P2X4信號通路介導高糖刺激的NLRP3炎癥小體活化，從而導致DN小管間質(zhì)性炎癥的發(fā)展[15]。近期研究發(fā)現(xiàn)，有14個長非編碼RNA(long noncoding RNAs，lncRNAs)與DN有關，其中僅lncRNA-Gm4419與NF-κB有聯(lián)系，Gm4419敲除可顯著抑制高糖誘導腎小球系膜細胞中炎癥因子和腎臟纖維化生物標志物的表達，減少細胞增殖，該作用可能與Gm4419和NF-κB p50亞基相互作用，進一步結(jié)合NLRP3炎癥小體有關，提示調(diào)節(jié)Gm4419可能成為DN治療的新靶點[16]。

NLRP3炎癥小體與糖尿病心肌病糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，嚴重者可導致心力衰竭甚至死亡。我國學者最先發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體在DCM發(fā)病進程中占據(jù)重要地位，NLRP3基因沉默可下調(diào)2型糖尿病大鼠心肌組織中NLRP3、ASC、pro-caspase- 1、caspase- 1以及IL- 1β的表達，并改善心肌炎癥狀態(tài)、細胞焦亡、纖維化和心臟功能。通過抑制ROS能夠顯著減少NF-κB磷酸化和TXNIP表達，從而抑制NLRP3炎癥小體活化，該作用可能與絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路有關[17- 18]。高糖刺激可導致H9c2心肌細胞內(nèi)ROS和線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential，MMP)下降，NLRP3炎癥小體激活，下游炎癥因子IL- 1β和IL- 18升高，并發(fā)現(xiàn)caspase- 3表達和細胞凋亡增加，該過程是通過TLR4/NF-κB通路介導的[19]。胚胎致死異常視覺蛋白(embryonic lethal abnormal vision，ELAV)- 1是一種在炎癥和心力衰竭進程中起關鍵作用的蛋白。最新研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者心肌組織中伴隨著ELAVL1表達增加可見caspase- 1和IL- 1β水平升高，細胞實驗證實ELAVL1基因敲除可通過下調(diào)NLRP3、caspase- 1和IL- 1β而減少高糖誘導的心肌細胞焦亡。生物信息學顯示microRNA- 9直接指向ELAVL1，在高糖培養(yǎng)心肌細胞和糖尿病患者心肌組織中均可見microRNA- 9表達減少，應用microRNA- 9類似物可減少高糖刺激心肌細胞ELAVL1表達，抑制細胞焦亡，提示microRNA- 9/ELAVL1可能是糖尿病心肌病治療的新靶標[20]。此外，糖尿病還可導致心律失常，其中最常見和致死性的是室性心動過速。動物實驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠心臟巨噬細胞中NLRP3炎癥小體的活化可使IL- 1β生成增加，導致動作電位時程延長，鉀內(nèi)流減少、鈣活化增加，最終引起心律失常[21]。

NLRP3炎癥小體與糖尿病大血管病變糖尿病是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一，臨床研究將181例2型糖尿病患者血NLRP3炎癥小體基因型分為NLRP3 rs35829419和CARD8 rs2043211，結(jié)果顯示除病程和血漿膽固醇水平外，NLRP3 rs35829419是大血管并發(fā)癥的重要危險因素，而CARD8 rs2043211則與任何糖尿病并發(fā)癥無關[22]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并動脈粥樣硬化病變的豬模型主動脈斑塊中可見煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依賴的脫乙酰酶SIRT1和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)表達被抑制，進而削弱SIRT1介導的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)- 1的脫乙酰作用和AMPK依賴的SREBP- 1的Ser- 372位點磷酸化，導致SREBP- 1的蛋白水解被活化。異?；罨腟REBP刺激靶基因表達，參與脂肪生成和膽固醇合成，加速血管壁脂肪沉積；另一方面，有毒的脂質(zhì)、膽固醇結(jié)晶和壞死細胞均可活化NLRP3炎癥小體，使caspase- 1依賴的IL- 1β分泌增加，通過NF-κB途徑促進血管炎癥，導致血管功能障礙[23]。另外，高糖暴露可通過肌醇依賴酶(inositol-requiring enzyme，IRE)- 1α磷酸化導致內(nèi)皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，進而上調(diào)TXNIP表達，激活氧化應激和NLRP3炎癥小體，使IL- 1β和IL- 6分泌增加，促進炎癥反應，破壞內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，其作用可能與AMPK通路有關[24]。近期研究證實，與野生型2型糖尿病小鼠相比，脂聯(lián)素基因敲除小鼠主動脈組織中NLRP3炎癥小體活化和血管內(nèi)皮損傷顯著增加，而應用NLRP3炎癥小體選擇性抑制劑MCC950可顯著減輕上述病變，提示低脂聯(lián)素血癥誘導的NLRP3炎癥小體活化是糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙的新機制[25]。

NLRP3炎癥小體與其他糖尿病合并癥在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)小鼠肝臟中，NLRP3、活化的caspase- 1、pro- IL- 1β和IL- 1β表達均增加，血漿中IL- 1β、IL- 6、單核細胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein 1，MCP)- 1以及ALT/AST水平亦升高，且與膽固醇結(jié)晶形成和肝臟炎癥、纖維化等病理改變一致。同時，細胞實驗中膽固醇結(jié)晶可激活Kupffer細胞和巨噬細胞，促使IL- 1β分泌和中性粒細胞遷移[26]。此外，STZ誘導的1型糖尿病合并NAFLD大鼠肝臟組織中可見TXNIP過表達，NLRP3炎癥小體激活，ROS和IL- 1β生成增加；并可下調(diào)過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)α、上調(diào)SREBP- 1c、SREBP- 2、脂肪酸合酶以及肝臟X受體α表達，提示肝臟炎癥反應和脂肪積聚可能共同參與1型糖尿病合并NAFLD進展[27]。利用高糖培養(yǎng)的牙齦卟啉單胞菌刺激人牙齦成纖維細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細胞中NLRP3和IL- 1β表達增加，進一步研究顯示Akt和p70S6K通路激活介導的SREBP- 1c水平上調(diào)在NLRP3活化中起重要作用，而抑制Janus激酶(Janus kinase，JAK)2能夠阻礙蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)和核糖體S6蛋白激酶(ribosome S6 protein kinase，p70S6K)介導的SREBP- 1c、NLRP3和IL- 1β表達。另外，糖尿病合并牙周病患者的牙齦組織中也發(fā)現(xiàn)NLRP3和SREBP- 1c高表達，提示SREBP- 1c調(diào)節(jié)的NLRP3炎癥小體活化可能為糖尿病合并牙周病的新靶點[28]。

中藥對糖尿病慢性并發(fā)癥NLRP3炎癥小體的干預作用

目前中藥對于糖尿病慢性并發(fā)癥NLRP3炎癥小體的干預研究僅局限于動物實驗方面。研究發(fā)現(xiàn)，天然黃酮類化合物槲皮素廣泛存在于槐角、柴胡、桑葉、菟絲子等中藥材中，具有抗氧化應激及抗炎作用，可通過抑制DN大鼠腎臟組織中炎癥小體組分NLRP3、ASC和caspase- 1的表達，以及調(diào)脂和降尿酸作用，從而減輕炎癥反應及腎臟損害[14]。此外，槲皮素還可通過減少糖尿病合并NAFLD大鼠肝臟中TXNIP過表達，改善氧化應激和抑制NLRP3炎癥小體激活，并可減輕脂肪積聚，延緩NAFLD進展[27]。芒果苷是中藥知母的主要活性成分，除具有抗氧化和抗炎作用外，還可降糖、調(diào)脂，細胞實驗證實其可通過下調(diào)高糖培養(yǎng)內(nèi)皮細胞IRE1α磷酸化而減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，進而抑制TXNIP/NLRP3炎癥小體活化，促進血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，其作用可能與AMPK通路有關[24]。我國學者發(fā)現(xiàn)參芍口服液(由丹參、黃芪、赤芍等組成)可降低DN大鼠血糖、減輕腎臟纖維化、保護腎功能，其機制可能與降低腎臟組織中炎癥小體組分NLRP3、caspase- 1、IL- 1β的表達有關[29]。

小結(jié)與展望

糖尿病慢性并發(fā)癥中NLRP3炎癥小體激活的主要作用機制包括ROS-TXNIP、ATP-P2X4及NF-κB通路，進一步活化caspase- 1，使IL- 1β、IL- 18分泌增加，促進炎癥反應，其中氧化應激發(fā)揮關鍵作用，將各個途徑聯(lián)系起來(圖1)。由于NLRP3炎癥小體在糖尿病慢性并發(fā)癥中的重要地位，尋找靶向于NLRP3炎癥小體的治療藥物就具有深遠意義。中藥具有多靶點、多途徑、雙向調(diào)節(jié)等優(yōu)點，目前關于中藥復方或單體干預NLRP3炎癥小體的研究較少，且集中于對炎癥小體組分和下游炎癥因子表達的影響，未從基因角度探討NLRP3基因沉默后中藥的具體作用靶點，未深入研究NLRP3激活的上游通路，未形成多環(huán)節(jié)、系統(tǒng)性和網(wǎng)絡化的整體研究。另外，探索發(fā)揮具體作用的單味中藥或有效單體，明確中藥復方的有效藥物及成分，亦是未來研究的方向。

圖1NLRP3炎癥小體在糖尿病慢性并發(fā)癥中的作用機制

Fig1Roles of NLRP3 inflammasome in chronic complications of diabetes

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