李海霞，李朝明，鞏進偉

（隴南市第一人民醫(yī)院，甘肅 隴南 746000）

瘤標的檢測對于篩選或早期發(fā)現(xiàn)腫瘤具有重要意義。在睪丸腫瘤生物學標志物中，研究最為廣泛和深入的是甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素（HCG），對于早期診斷、臨床分期、危險評估、療效評價等方面均有一定意義。

1 AFP與β-HCG

1956年，Bergstrand和Czar在人胎兒血清中發(fā)現(xiàn)一種胚胎專一性甲種球蛋白，即甲胎蛋白（AFP）。AFP是一種胚胎內(nèi)胚層衍生相關(guān)組織細胞的同源蛋白產(chǎn)物，是清蛋白的同系物，主要由胎兒肝、卵黃囊、胃腸道及生殖器官組織的上皮細胞產(chǎn)生，為胎兒主要血清蛋白。

β-HCG是一種多肽鏈糖蛋白，半衰期為24～36 h，由胎盤滋養(yǎng)層組織分泌，現(xiàn)代研究認為β-HCG是由滋養(yǎng)層過渡型細胞和合體細胞產(chǎn)生的。

2 AFP與β-HCG的結(jié)構(gòu)和活性

編碼基因位于4號染色體q臂25區(qū)，編碼產(chǎn)物是由591個氨基酸構(gòu)成的糖蛋白，分子量為68 kpa，屬于類白蛋白家族成員。哺乳動物AFP的生物學活性被認為與胚胎發(fā)育時某些物質(zhì)結(jié)合有關(guān)，在嚙齒類動物中，AFP能與雌二醇、膽色素、銅離子等物質(zhì)結(jié)合并轉(zhuǎn)運，具有防止胎兒雄性化等作用。

人絨毛膜促性腺激素（HCG）是由兩個非共價鍵相連的肽鏈組成的糖蛋白激素。該家族成員還包括促黃體素、促濾泡素、促甲狀腺素。HCG分子量為36 700，由α、β亞基組成，α-亞基為垂體前葉激素共有，β-HCG亞基羧基端最后的24個氨基酸片段為其特有，故臨床利用其特異性檢測血清中β-HCG含量。單個亞基不具有生物活性，只有形成完整化合物時才具有活性，其主要功能是刺激黃體持續(xù)分泌雌激素和黃體酮。HCG在維持妊娠、胎兒性別分化、防止母體排斥妊娠產(chǎn)物等方面發(fā)揮重要作用。多種腫瘤如絨毛膜癌、肺腺癌、胃癌等均表達β-HCG，且不受性激素調(diào)控。

3 AFP與β-HCG的產(chǎn)生機制

胚胎發(fā)育早期、細胞發(fā)育的幼稚階段，內(nèi)胚層類細胞開始合成分泌AFP并隨胚胎的發(fā)育逐漸增多。妊娠12～14周，胎兒血漿AFP濃度達3 g/L，之后逐漸降低，直至分娩期的10～200 mg/L。出生后，血液中AFP濃度降低，半衰期為5 d，8～10個月時降至成人水平。AFP變化既與內(nèi)胚層起源組織的分化程度有關(guān)，又與不成熟細胞數(shù)量有關(guān)。腫瘤細胞是一類發(fā)育障礙、不能最終分化成熟的異常細胞，當發(fā)育止于幼稚階段時，AFP持續(xù)增高。由于腫瘤合體滋養(yǎng)層細胞會產(chǎn)生β-HCG，故β-HCG明顯升高應(yīng)懷疑睪丸絨癌或腫瘤含絨癌成分。

4 AFP與β-HCG的臨床應(yīng)用

AFP是診斷肝癌的常用方法和最重要的腫瘤指標，監(jiān)測孕婦血清AFP有助于輔助診斷妊娠并發(fā)癥及胎兒產(chǎn)前監(jiān)測。AFP升高會引起妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等產(chǎn)科并發(fā)癥。異常升高的AFP與早產(chǎn)、胎膜早破、胎盤早剝、新生兒窒息、胎兒丟失、胎兒生長受限、染色體異常等不良妊娠結(jié)局存在相關(guān)性。部分胃腸道腫瘤患者的血清AFP會顯著升高。胚胎時期的AFP由卵黃囊細胞和肝臟產(chǎn)生，100%的睪丸卵黃囊瘤、50%～70%的胚胎癌和畸胎瘤患者血清AFP升高；而絨癌和單純精原細胞瘤患者血清AFP不升高。如果病理報告為精原細胞瘤，而血清AFP陽性，則表明腫瘤含有非精原細胞性生殖細胞瘤成分。

β-HCG及相關(guān)分子的含量測定在臨床中應(yīng)用廣泛，常被用于妊娠診斷、監(jiān)測妊娠過程、估計妊娠時間，輔助診斷異位妊娠、唐氏綜合征及滋養(yǎng)層腫瘤。滋養(yǎng)層細胞疾病是一組來源于胎盤滋養(yǎng)層細胞的疾病，包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌。一些非滋養(yǎng)層惡性瘤，如睪丸癌、胚胎瘤、乳腺癌、宮頸癌、陰道癌等的血清或尿液標本中β-HCG升高，具有指導性意義。

5 AFP和β-HCG與睪丸非精原細胞瘤的關(guān)系

不同國家睪丸癌的發(fā)生率有所不同，白種人的發(fā)生率是黑種人的4倍。在歐洲，立陶宛共和國校正年齡后的發(fā)病率最低（0.9/10萬），芬蘭居中（2.5/10萬），丹麥最高（9.2/10），歐洲每年發(fā)病率增長2%～5%。在美國，從20世紀70年代中期到90年代中期，發(fā)病率增長了52%[1-2]。睪丸惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的1%，占男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的3%～9%，占男性惡性腫瘤的0.5%～1.0%，不同國家的睪丸癌發(fā)病率不同。我國睪丸癌發(fā)病率約為1/10萬，東部沿海地區(qū)發(fā)病率較高，其中上海發(fā)病率最高。睪丸癌發(fā)病原因目前尚不清楚，其危險因素包括隱睪或睪丸未降、遺傳因素、多乳癥、睪丸女性化綜合征、激素異常、損傷、感染、對側(cè)睪丸腫瘤、不育等。睪丸癌早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，受社會、心理因素及診療水平影響，誤診率較高。根據(jù)腫瘤細胞成分將睪丸生殖細胞腫瘤分為單純型（占60%）和混合型（占40%），前者僅含一種細胞成分，后者由多種腫瘤細胞構(gòu)成，其中必須包括一種以上的非精原細胞瘤成分，故歸為非精原細胞瘤。

5.1 睪丸非精原細胞瘤血清AFP與β-HCG表達水平

在惡性腫瘤治療前的效用方面，β-HCG被用于臨床實驗分層和患者的確認，而這對惡性腫瘤患者的治療上都是有用的。此外，還可以通過抑制機體抗腫瘤免疫活性促進腫瘤生長。因而，可以認為β-HCG檢測對惡性腫瘤診斷、病情監(jiān)測、療效評價、隨訪均是極為重要的指標[3]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，83%的精原細胞瘤中β-HCG表達陽性，72%的非精原細胞瘤中β-HCG表達陽性[4]。卵黃囊瘤患者的血清AFP水平均升高，70%的胚胎癌和50%的畸胎癌患者血清AFP水平升高，瓊脂擴散法檢測陽性率達75%。反向血凝法的靈敏度是瓊脂擴散法的100～200倍，放射免疫法能檢測出納克水平的AFP，其靈敏度是瓊脂擴散法的1 000倍。采用放射免疫測定法對386例睪丸生殖細胞癌患者的血清AFP和β-HCG進行連續(xù)定量測定，發(fā)現(xiàn)約90%有活動性腫瘤的非精原細胞癌（NSTT）患者血清β-HCG和/或AFP水平升高。淋巴腺切除前后分別測量這些標志物，可使分期錯誤率降至5%～14%。美國臨床腫瘤學會推薦采用AFP和β-HCG聯(lián)合檢測的方式對男性生殖細胞腫瘤進行診斷[5，6]。王桃仙等[6]認為，利用以上兩項標志物對睪丸癌患者進行分期比其他臨床試驗更準確。AFP檢測的價值在于將其與患者臨床癥狀和其他檢查相結(jié)合診斷非精原細胞瘤、睪丸癌[7]。由于精原細胞瘤不分泌AFP，故血清AFP升高，則可排除精原細胞瘤。

5.2 療效評估

如果治療前血清AFP或β-HCG濃度較高，那么其濃度下降速率則可反映治療效果。若化療后腫瘤標志物濃度持續(xù)升高，則提示存在殘留病灶，需要進一步治療[8-9]。治療第一周，化療可能引起標志物濃度瞬間升高或波動[10]。若睪丸切除術(shù)后無殘留病灶，β-HCG的半衰期約為1.5 d，AFP的半衰期約為5 d[11-12]?；熎陂g，若β-HCG的半衰期＞3.5 d、AFP的半衰期＞7 d提示復發(fā)或預后不良[13]。腫瘤標志物半衰期由其濃度對數(shù)—時間的斜率計算得出，可利用若干時間點的腫瘤標志物濃度以及回歸線斜率計算半衰期[14]。應(yīng)在兩個化療周期間標志物濃度出現(xiàn)第一次波動之后計算半衰期，為7～56 d。標志物濃度下降緩慢見于一般狀況差的患者，提示需要進行侵入性治療[13]。從病理學角度看，血清AFP濃度可作為判斷成人內(nèi)胚層源性腫瘤分化程度的參照物?；熐氨容^睪丸切除術(shù)前后血清腫瘤標記物水平，對準確分期、預后判斷非常重要[15]?；熎陂g如果AFP下降比較緩慢則預示可能出現(xiàn)化學耐藥及預后不良[16]。β-HCG的升高程度與腫瘤大小相關(guān)，亦與患者預后顯著相關(guān)。β-HCG水平越高，腫瘤惡性度越高，預后越差。40%～60%的胚胎癌因合體滋養(yǎng)層細胞分化導致β-HCG升高。10%～30%的精原細胞瘤含有合體滋養(yǎng)層細胞，使β-HCG升高，而預后不良的轉(zhuǎn)移性精原細胞瘤患者中，38%的人血清β-HCG升高[17]。AFP和β-HCG在睪丸腫瘤的診斷、分期和預后判斷方面發(fā)揮重要作用[18]。瑞士和挪威對睪丸轉(zhuǎn)移性非精原細胞瘤化療方案進行了一項長達8年的調(diào)查，通過癌標評價化療效果，如果AFP 7 d內(nèi)下降一半，β-HCG 3 d內(nèi)下降一半就認為化療效果良好[19]。關(guān)曉峰等[20]利用函數(shù)法分析睪丸腫瘤患者AFP與β-HCG的變化，根據(jù)公式推導預測值坐標，比較癌標實測值與預測值坐標，3例患者癌標變化與實際病程吻合。睪丸癌根治術(shù)后如癌標實測值坐標與預測值坐標吻合，提示腫瘤尚未轉(zhuǎn)移，如不吻合，則提示睪丸腫瘤殘留或轉(zhuǎn)移。血清標記物測定對于經(jīng)外科手術(shù)治療、放療、化療后患者的隨訪有特殊價值，血清AFP、β-HCG含量測定是睪丸腫瘤治療前后的測試指標。在排除隨訪過程中繼發(fā)肝病或其他惡性腫瘤的前提下，治療后如果AFP、β-HCG升至異常水平，說明腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移。周愛萍等[21]對β-HCG異常的11例、同期20例β-HCG正常的睪丸精原細胞瘤患者資料進行分析發(fā)現(xiàn)，β-HCG異常與患者年齡、腫瘤大小、隱睪病史無關(guān)。β-HCG正常、β-HCG升高小于正常值100倍和升高大于正常值100倍患者中，腫瘤Ⅲ期的比例分別為5%、11%和100%。手術(shù)聯(lián)合放療或化療，β-HCG正常組、β-HCG升高小于正常值100倍和升高大于正常值100倍的患者累積5年生存率分別為92%、100%和0%。提示睪丸精原細胞瘤患者β-HCG升高小于正常值100倍對預后無不良影響，但如β-HCG過高，可能預后不佳。

6 結(jié)語

綜上所述，AFP與β-HCG均與起源組織分化程度有關(guān)，兩者聯(lián)合，對于早期診斷睪丸腫瘤疾病極為重要。