肖長林，潘翠環(huán)，陳艷，葉正茂，付楨，姜榮榮，林文倩，羅麗娟

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東廣州市510260

腦卒中具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點(diǎn)，有2/3的腦卒中患者會遺留有不同程度的功能障礙[1-2]，其中上肢功能，特別是手運(yùn)動功能的恢復(fù)較差。傳統(tǒng)的康復(fù)技術(shù)如針灸、神經(jīng)肌肉促進(jìn)技術(shù)等，理論上可以起到促進(jìn)患者手功能恢復(fù)的效果，而在實(shí)際的臨床康復(fù)治療過程中，常常難以顧全整個上肢的功能，這導(dǎo)致大部分患者在近端運(yùn)動功能如肩關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)后，肢體遠(yuǎn)端的手的運(yùn)動功能卻進(jìn)展緩慢，而手功能的障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加重患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。因此，探索如何促進(jìn)腦卒中患者手功能的康復(fù)成為當(dāng)今康復(fù)醫(yī)學(xué)面臨的重大難題[5-6]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以通過特定的刺激模式調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，恢復(fù)兩半球間興奮性的平衡，促進(jìn)腦卒中患者運(yùn)動功能的提高[7-8]。一般認(rèn)為，頻率＞1 Hz屬于高頻rTMS，通常作用于患側(cè)大腦半球，直接提高該側(cè)半球興奮性；頻率≤1 Hz屬于低頻rTMS，常用于損傷對側(cè)半球，通過抑制該側(cè)半球興奮性，減少對患側(cè)半球經(jīng)胼胝體抑制，間接提高患側(cè)半球興奮性，從而促進(jìn)手功能的恢復(fù)[9]。以往雖然有研究報道，高頻rTMS可促進(jìn)腦卒中患者上肢功能康復(fù)，但關(guān)于高頻rTMS在腦卒中患者的手功能康復(fù)方面的報道卻比較少。目前有研究認(rèn)為高頻rTMS有可能誘發(fā)癲癇等副作用[10]，其療效及安全性還有待進(jìn)一步探究。本研究擬采用3 Hz的rTMS對腦卒中后1～6個月的患者進(jìn)行治療，評估治療前后患者手運(yùn)動功能和日常生活活動能力的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月至2017年9月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院腦卒中患者30例，均符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會及腦血管病學(xué)組修改制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)為腦卒中。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次發(fā)病，單側(cè)病灶，或既往有發(fā)病，但未遺留有神經(jīng)功能障礙；②生命體征平穩(wěn)，意識清晰，無焦慮、抑郁及嚴(yán)重感覺功能障礙；③患側(cè)手Brunnstrom評定Ⅰ～Ⅲ期；④年齡45～75歲；⑤病程為腦卒中后1～6個月；⑥患者本人或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有癲癇病史，或一級親屬中有特發(fā)性癲癇病史或使用過致癇藥物；②心、肺、肝、腎等重要臟器功能減退或衰竭；③嚴(yán)重的認(rèn)知和交流障礙等不能配合；④有心臟起搏器植入、顱內(nèi)金屬植入物及顱骨缺陷；⑤有嚴(yán)重頸椎病變，包括嚴(yán)重頸椎管狹窄、頸椎不穩(wěn)定，頸內(nèi)動脈完全閉塞；⑥外傷引起肢體偏癱以及外周神經(jīng)損傷；⑦主要運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)的直接損傷；⑧妊娠期婦女；⑨病情惡化，不能耐受磁刺激。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①在治療過程中出現(xiàn)加重運(yùn)動功能障礙的新發(fā)病灶或并發(fā)其他嚴(yán)重疾??；②患者及家屬要求終止試驗(yàn)。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將30例患者分為對照組(n=15)和實(shí)驗(yàn)組(n=15)。對照組脫落1例，實(shí)驗(yàn)組脫落2例，共有27例患者完成本實(shí)驗(yàn)，其中對照組14例，實(shí)驗(yàn)組13例。本研究已得到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行。

兩組患者性別、年齡、病程、偏癱側(cè)等數(shù)據(jù)無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均采用腦卒中后二級預(yù)防用藥。實(shí)驗(yàn)組患者接受3 Hz的rTMS治療及常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，包括伸手取物、擦桌子、氣壓、牽伸以及日常生活活動能力訓(xùn)練等。每次120 min，每天1次，每周5 d，共兩周。對照組接受偽rTMS刺激(刺激參數(shù)同實(shí)驗(yàn)組)及與實(shí)驗(yàn)組相同的常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。

1.3 rTMS刺激方案

采用CCY-1型經(jīng)顱磁刺激儀(武漢依瑞德公司)，治療前患者取坐位，表面肌電電極放置在健側(cè)手拇短展肌處；根據(jù)國際腦電10-20系統(tǒng)定位法，先確定健側(cè)半球的C3或C4點(diǎn)，以C3或C4點(diǎn)為中心，前后上下每間隔1 cm作為刺激點(diǎn)，尋找刺激10次，至少有5次能夠在健側(cè)手拇短展肌處檢測到波幅至少50μV的運(yùn)動誘發(fā)電位，通過鏡像對稱到患側(cè)半球，并確定該點(diǎn)為刺激靶點(diǎn)，該刺激強(qiáng)度為靜息運(yùn)動閾值(resting motor threshold,RMT)。刺激時患者取仰臥位，“8”字形線圈中點(diǎn)平面與刺激靶點(diǎn)相切，與水平面成45°角，刺激參數(shù)3 Hz，刺激強(qiáng)度90%RMT，刺激1 s，間隔5 s，900脈沖，共30 min。對照組采用偽刺激方法，將“8”字形線圈與患者刺激靶點(diǎn)平面垂直，刺激參數(shù)同實(shí)驗(yàn)組。

1.4 評估方法

所有的評估均由評定室的同一治療師完成，該治療師對實(shí)驗(yàn)患者的分組不知情。

1.4.1 Fugl-Meyer評定法(Fugl-Meyer Assessment,FMA)

FMA主要評估手指運(yùn)動功能項(xiàng)目，共有7個項(xiàng)目，分為3級(0～2分)。分?jǐn)?shù)越高表明功能越好，總分14分。

1.4.2 改良Ashworth評定(modified Ashworth Scale,MAS)

MAS分為6級，主要評價偏癱側(cè)腕屈肌張力情況，分級越高表明張力越高。分別將0級、Ⅰ級、Ⅰ+級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級記為0分、1分、1.5分、2分、3分、4分。

1.4.3 改良Barthel指數(shù)(modified Barthel Index,MBI)

MBI共11項(xiàng)，每項(xiàng)分5級，滿分100分。主要用于評估患者日常生活活動能力，分?jǐn)?shù)越高，表示患者自我照顧能力越高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)的Fisher確切概率法。符合正態(tài)分布的計量資料以(xˉ±s)表示，采用t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)。FMA評分、MAS評分、MBI評分均以治療后的分?jǐn)?shù)減治療前的分?jǐn)?shù)計算差值，表示評分的改變情況。顯著性水平ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 FMA評分

治療前兩組FMA評分無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，兩組FMA評分均提高(P＜0.05)，兩組間無顯著性差異(P＞0.05)，實(shí)驗(yàn)組提高差值高于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者手FMA評分的比較

2.2 MAS評分

治療前兩組MAS評分比較無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，對照組MAS評分無變化(P＞0.05)，實(shí)驗(yàn)組MAS評分改善(P＜0.05)，兩組間MAS評分無顯著性差異(P＞0.05)，實(shí)驗(yàn)組差值明顯高于對照組(P＜0.01)。見表3。

表3 兩組患者手MAS評分比較

2.3 MBI評分

治療前兩組MBI評分無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，實(shí)驗(yàn)組和對照組MBI評分均明顯改善(P＜0.01)，兩組治療后MBI評分及差值均無顯著性差異(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者手MBI評分比較

2.4 不良反應(yīng)

所有患者在接受10次治療的過程中均未出現(xiàn)特殊不適，3例實(shí)驗(yàn)組患者在治療時出現(xiàn)刺激部位的輕微疼痛，在調(diào)整刺激線圈方向后，疼痛消失。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，高頻rTMS可以促進(jìn)腦卒中患者手功能的改善，表現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)組手FMA評分和MAS評分方面治療后均改善，且治療前后分?jǐn)?shù)差值優(yōu)于對照組；治療后，兩組MBI評分也提高。

腦卒中后遺留的手運(yùn)動功能障礙是目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。由于手部功能主要以精細(xì)運(yùn)動為主，在大腦皮層所涉及到的面積較為廣泛，神經(jīng)回路較為復(fù)雜，康復(fù)難度大[9,12]。目前手功能的康復(fù)方法有運(yùn)動療法、作業(yè)療法、物理因子療法和傳統(tǒng)療法[13]。近些年隨著科技的進(jìn)步以及對腦卒中的認(rèn)識加深，逐漸發(fā)展出多種新型療法，如運(yùn)動想象療法、腦機(jī)接口、康復(fù)機(jī)器人等，但是療效有待進(jìn)一步證實(shí)[14-15]。有研究認(rèn)為[14]，運(yùn)動想象療法對手的運(yùn)動功能可能有效，但對腕手的痙攣改善并不明顯；而有創(chuàng)的腦機(jī)接口技術(shù)面臨著手術(shù)感染以及生物兼容等問題，無創(chuàng)的腦機(jī)接口技術(shù)又尚未形成穩(wěn)定可靠的實(shí)用產(chǎn)品[16]；還有研究認(rèn)為[17]，機(jī)器輔助訓(xùn)練僅僅是強(qiáng)度依賴性的，與相同強(qiáng)度的常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練療效并無明顯差異。因此，尚亟需尋找更為有效的康復(fù)方法。

根據(jù)兩半球交互抑制理論，大腦損傷后患側(cè)半球皮層興奮性下降，對側(cè)半球興奮性升高，兩大腦半球皮層興奮性平衡被破壞；大腦對側(cè)半球經(jīng)胼胝體抑制患側(cè)皮層興奮性，使患側(cè)皮層興奮性進(jìn)一步下降，從而使患側(cè)手功能恢復(fù)緩慢[18-19]。高頻rTMS可提高患側(cè)半球皮層興奮性，促進(jìn)患側(cè)肢體運(yùn)動功能改善[20]。Khedr等[21]對腦卒中患者應(yīng)用3 Hz和10 Hz的rTMS與偽rTMS刺激比較康復(fù)療效，發(fā)現(xiàn)真刺激組上肢運(yùn)動功能均比偽刺激組有改善，表現(xiàn)在患者手臂及手的握力，以及關(guān)節(jié)活動度等方面，說明高頻rTMS可以有效地提高腦卒中患者手功能。

實(shí)驗(yàn)組MAS評分在治療后改善，說明高頻rTMS可以有效地改善偏癱側(cè)手腕屈肌張力，對照組MAS評分在治療前后均無顯著改善，甚至有逐漸增加的趨勢，這可能是由于我們?nèi)脒x的患者均處于Brunnstrom分期Ⅰ～Ⅲ期，大部分患者表現(xiàn)為共同運(yùn)動模式，開始出現(xiàn)肌張力增高，常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練對于患者手腕屈肌張力的變化無明顯幫助。孫瑋等[22]發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS可以改善患者上肢痙攣，其機(jī)制可能與提高患者損傷側(cè)大腦半球的皮層興奮性有關(guān)。而本研究說明，高頻rTMS也同樣可以改善患者手的痙攣，其機(jī)制有可能與高頻rTMS可以直接提高患側(cè)半球興奮性有關(guān)。

Hosomi等[23]使用5 Hz的rTMS對腦卒中患者治療10 d，發(fā)現(xiàn)真刺激組和偽刺激組在日常生活活動能力方面較治療前均提高，但組間無顯著性差異，與我們的結(jié)果一致。Kim等[24]對亞急性期患者使用10 Hz的rTMS治療10 d，發(fā)現(xiàn)真刺激組較對照組手握力和靈活性有顯著性改善，且兩組的日常生活活動能力評分較治療前均有顯著性改善，其療效可持續(xù)3個月，但組間比較無顯著性差異。這說明rTMS與康復(fù)訓(xùn)練均可以改善患者日常生活活動能力，提高患者生活自理能力，促進(jìn)其回歸生活。

本實(shí)驗(yàn)納入的患者處于腦卒中后1～6個月的恢復(fù)期，因?yàn)樵摃r期患者有很大的康復(fù)空間[25]，以往的實(shí)驗(yàn)雖然證明高頻rTMS可以促進(jìn)腦卒中患者手運(yùn)動功能，但并沒有對該時期的患者進(jìn)行療效驗(yàn)證[7,26]；且以往實(shí)驗(yàn)選擇的患者對于患手Brunnstrom分期并未限定[27-28]，實(shí)驗(yàn)針對性不強(qiáng)，容易對實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成干擾。本實(shí)驗(yàn)的設(shè)計可以彌補(bǔ)以上不足，納入的患者均處于腦卒中后1～6個月，且手功能處于BrunnstromⅠ～Ⅲ期，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明高頻rTMS可以促進(jìn)腦卒中患者手功能康復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。

由于高頻rTMS有誘發(fā)癲癇的可能[29]，因此我們在納入標(biāo)準(zhǔn)中已將有癲癇病史的患者剔除，且常規(guī)用藥中也避免使用可興奮大腦皮層的藥物[30]，在治療過程中并沒有患者出現(xiàn)特殊不適，所有患者均可耐受治療。本實(shí)驗(yàn)已觀察到3 Hz的rTMS對腦卒中患者手功能改善的預(yù)期療效，接下來的研究將進(jìn)一步增加皮層興奮性的評估如功能性磁共振等，以了解高頻rTMS對患者兩側(cè)半球興奮性的影響，探討高頻rTMS療效的深層機(jī)制；延長觀察時間，以了解高頻rTMS的長期療效；并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行大樣本、多中心、評估更細(xì)化的實(shí)驗(yàn)，探討高頻rTMS對腦卒中患者手功能康復(fù)的療效及其機(jī)制。

綜上所述，高頻rTMS可以安全、有效地促進(jìn)腦卒中患者手功能的康復(fù)。

[1]Hsu WY,Cheng CH,Liao KK,et al.Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor functions in patients with stroke:a meta-analysis[J].Stroke,2012,43(7):1849-1857.

[2]姜榮榮,陳艷,潘翠環(huán).腦卒中后上肢和手運(yùn)動功能康復(fù)評定的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(10):1173-1177.

[3]Wang C,Tsai P,Yang TF,et al.Differential effect of conditioning sequences in coupling inhibitory/facilitatory repetitive transcranial magnetic stimulation for poststroke motor recovery[J].CNSNeurosci Ther,2014,20(4):355-363.

[4]Ho NS,Tong KY,Hu XL,et al.An EMG-driven exoskeleton hand robotic training device on chronic stroke subjects:task training system for stroke rehabilitation[J].IEEE Int Conf Rehabil Robot,2011,2011(5):5975340.

[5]Orihuela-Espina F,Roldán GF,Sánchez-Villavicencio I,et al.Robot training for hand motor recovery in subacute stroke patients:a randomized controlled trial[J].JHand Ther,2016,29(1):51-57.

[6]Hu XL,Tong KY,Wei XJ,et al.The effects of post-stroke upper-limb training with an electromyography(EMG)-driven hand robot[J].J Electromyogr Kinesiol,2013,23(5):1065-1074.

[7]Brodie SM,Meehan S,Borich MR,et al.5 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation over the ipsilesional sensory cortex enhances motor learning after stroke[J].Front Hum Neurosci,2014,8(5):143.

[8]Kondo T,Kakuda W,Yamada N,et al.Effect of low-frequency rTMSon motor neuron excitability after stroke[J].Acta Neurol Scand,2013,127(1):26-30.

[9]樂趣,屈云,朱守娟,等.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后手部運(yùn)動功能康復(fù)療效的薈萃分析[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2013,30(6):1229-1234.

[10]Rossi S,Hallett M,Rossini PM,et al.Safety,ethical considerations,and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research[J].Clin Neurophysiol,2009,120(12):2008-2039.

[11]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):246-257.

[12]Langhorne P,Coupar F,Pollock A.Motor recovery after stroke:a systematic review[J].Lancet Neurol,2009,8(8):741-754.

[13]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)康復(fù)學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組,衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程委員會辦公室,等.中國腦卒中康復(fù)治療指南(2011完全版)[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2012,18(4):301-318.

[14]朱琳,賈曉紅,劉霖,等.運(yùn)動想象對卒中后偏癱患者手功能康復(fù)的療效觀察[J].中國腦血管病雜志,2009,6(9):451-455.

[15]付楨,胡楠,潘翠環(huán),等.腦卒中患者手運(yùn)動功能康復(fù)的功能磁共振成像研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(11):1277-1281.

[16]張丹,李佳蔚.探索思維的力量：腦機(jī)接口研究現(xiàn)狀與展望[J].科技導(dǎo)報,2017,35(9):62-67.

[17]Norouzi-Gheidari N,Archambault PS,Fung J.Effects of robot-assisted therapy on stroke rehabilitation in upper limbs:systematic review and meta-analysis of the literature[J].JRehabil Res Dev,2012,49(4):479-496.

[18]Auriat AM,Neva JL,Peters S,et al.A review of transcranial magnetic stimulation and multimodal neuroimaging to characterize post-stroke neuroplasticity[J].Front Neurol,2015,6:226.

[19]Di Pino G,Pellegrino G,Assenza G,et al.Modulation of brain plasticity in stroke:a novel model for neurorehabilitation[J].Nat Rev Neurol,2014,10(10):597-608.

[20]Yin Z,Shen Y,Reinhardt JD,et al.5 Hz Repetitive transcranial magnetic stimulation with maximum voluntary muscle contraction facilitates cerebral cortex excitability of normal subjects[J].CNS Neurol Disord Drug Targets,2015,14(10):1298-1303.

[21]Khedr EM,Etraby AE,Hemeda M,et al.Long-term effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor function recovery after acute ischemic stroke[J].Acta Neurologica Scandinavica,2010,121(1):30-37.

[22]孫瑋,趙晨光,牟翔,等.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中患者上肢痙攣的臨床研究[J].中國康復(fù),2017,32(2):102-105.

[23]Hosomi K,Morris S,Sakamoto T,et al.Daily repetitive transcranial magnetic stimulation for poststroke upper limb paresis in the subacute period[J].JStroke Cerebrovasc Dis,2016,25(7):1655-1664.

[24]Kim YH,Chang WH,Bang OY,et al.Long-term effects of rTMS on motor recovery in patients after subacute stroke[J].J Rehabil Med,2010,42(8):758-764.

[25]付楨,姜榮榮,潘翠環(huán),等.康復(fù)機(jī)器手輔助下任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練對腦卒中手功能的效果[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(3):338-344.

[26]Barros GS,Borba CDSR,Borba DSP,et al.Efficacy of coupling repetitive transcranial magnetic stimulation and physical therapy to reduce upper-limb spasticity in patients with stroke:a randomized controlled trial[J].Arch Phys Med Rehabil,2014,95(2):222-229.

[27]Khedr EM,Abdel-Fadeil MR,Farghali A,et al.Role of 1 and 3 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation on motor function recovery after acute ischaemic stroke[J].Eur J Neurol,2009,16(12):1323-1330.

[28]Sasaki N,Kakuda W,Abo M.Bilateral high-and low-frequency rTMSin acute stroke patients with hemiparesis:a comparative study with unilateral high-frequency rTMS[J].Brain Inj,2014,28(13-14):1682-1686.

[29]Gillick BT,Krach LE,Feyma T,et al.Safety of primed repetitive transcranial magnetic stimulation and modified constraint-induced movement therapy in a randomized controlled trial in pediatric hemiparesis[J].Arch Phys Med Rehabil,2015,96(4 Suppl):S104-S113.

[30]Dobek CE,Blumberger DM,Downar J,et al.Risk of seizures in transcranial magnetic stimulation:a clinical review to inform consent process focused on bupropion[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2015,11:2975-2987.