張家振 閔玥 劉斌 翟豹

＊ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

人工頸椎間盤置換術(shù)的出現(xiàn)，為頸椎病的治療提供了一種新的選擇，經(jīng)前路減壓、頸椎間盤摘除后，在椎間隙植入有功能的人工頸椎間盤假體，其能模擬正常頸椎間盤的活動度和緩沖振蕩的功能，保留了運動節(jié)段，從而保持了頸椎的活動度和穩(wěn)定性，其治療頸椎病和頸椎間盤突出癥具有良好的療效，較傳統(tǒng)前路減壓融合術(shù)（Anterior Cervical Discectomy and Fusion，ACDF），可以較好發(fā)揮其對鄰近節(jié)段椎間盤的保護作用，有效減少了相鄰節(jié)段的繼發(fā)性退變[1-3]。

1.人工頸椎間盤假體基本結(jié)構(gòu)

人工頸椎間盤假體通常由上終板、髓核假體、下終板構(gòu)成，如圖1a、b所示，髓核假體為超高分子量聚乙烯材料制成，上下終板由鈷鉻鉬合金材料或鈦合金制成，終板與椎體接觸面噴涂有純鈦涂層[4]。

圖1. 人工頸椎間盤假體

2.注冊申報資料審查關(guān)注點

2.1 注冊單元的劃分原則

人工頸椎間盤假體各組件互相配套用于臨床，且不同尺寸規(guī)格間配合關(guān)系較為確定，整體組配或組合使用實現(xiàn)產(chǎn)品功能的組件按同一注冊單元申報。如：作為同一系統(tǒng)組件配合使用的、材質(zhì)已確定且唯一的上終板、髓核假體、下終板，雖組件間材質(zhì)不同，可作為同一注冊單元申報；不同結(jié)構(gòu)設(shè)計型式的產(chǎn)品，如運動保留型式、運動限制型式、固定結(jié)構(gòu)型式、其關(guān)節(jié)面材料組配不同，如圖1中的a、b假體，作為不同的注冊單元進行申報；材質(zhì)不同的同類組件應(yīng)與其配合組件劃分為不同的注冊單元，且單一組件不作為具備功能的產(chǎn)品注冊單元進行申報。

2.2 產(chǎn)品的基本信息

申請人應(yīng)準確、真實的描述產(chǎn)品的技術(shù)特征及相關(guān)信息，主要包括：①產(chǎn)品組成、編號以及每個組件的名稱、編號；提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。②產(chǎn)品各組件及涂層的材料牌號及其符合的國家標準、國際標準、行業(yè)標準，材料牌號的描述應(yīng)與符合的標準一致。進口產(chǎn)品材料牌號的描述及其符合的標準應(yīng)與原產(chǎn)國上市證明文件/說明書一致，且不低于相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求。③產(chǎn)品的表面改性處理情況，例如表面涂層及其相關(guān)的制備工藝等；產(chǎn)品表面包括但不限于上下終板與椎體結(jié)合面以及產(chǎn)品內(nèi)部的運動關(guān)節(jié)面，涂層包括但不限于生物活性涂層、耐磨改性涂層等，需要給出改性層或涂層的元素成分、組織結(jié)構(gòu)、理化性能、力學(xué)性能、結(jié)合強度等信息及其相關(guān)的制備工藝。④提供體現(xiàn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征及技術(shù)特點的結(jié)構(gòu)圖，以及各組件的幾何結(jié)構(gòu)和每項設(shè)計特征的功能說明；產(chǎn)品典型結(jié)構(gòu)示意圖中明確重要尺寸的起止點以及可用尺寸范圍的整體說明；明確產(chǎn)品的幾何尺寸、公差及表面粗糙度，如產(chǎn)品高度、寬度、深度、終板接觸面的弧度、傾角等外形尺寸，以及產(chǎn)品旋轉(zhuǎn)中心高度、關(guān)節(jié)面直徑等識別產(chǎn)品規(guī)格特征、結(jié)構(gòu)和配伍的重要尺寸，結(jié)構(gòu)圖應(yīng)以產(chǎn)品CAD設(shè)計工程圖為藍本，從整體外觀、各維度剖面及側(cè)面、局部細節(jié)明確產(chǎn)品的設(shè)計特征。⑤提供產(chǎn)品的適用范圍、禁忌證，并提供相應(yīng)的文獻資料等科學(xué)依據(jù)以論證其范圍的合理性。

2.3 產(chǎn)品非臨床研究資料

對于擬上市的人工頸椎間盤假體產(chǎn)品，申請人應(yīng)在預(yù)期用途、部件材料、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、尺寸范圍、靜/動態(tài)力學(xué)性能和磨損試驗等方面與已上市同類產(chǎn)品進行對比，以證明其具有相同的安全有效性。

2.3.1 人工頸椎間盤假體及其組件靜態(tài)和動態(tài)力學(xué)性能試驗資料

為了證明產(chǎn)品可以長期安全有效地應(yīng)用于預(yù)期患者，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的情況選擇相應(yīng)的試驗項目進行驗證，在申報的產(chǎn)品中針對每種測試選擇“最差情況”的產(chǎn)品實施相應(yīng)力學(xué)性能試驗，最差情況的選擇應(yīng)說明理由，必要時采用有限元分析方法并給出分析報告。頸椎間盤假體及其組件靜態(tài)和動態(tài)力學(xué)測試項目包括但不限于：①靜態(tài)軸向壓縮測試；②靜態(tài)剪切壓縮測試；③靜態(tài)全器械推出；④靜態(tài)嵌件推出；⑤靜態(tài)沉陷測試；⑥軸向壓縮蠕變試驗；⑦碰撞試驗；⑧半脫位試驗；⑨終板彎曲試驗；⑩扭轉(zhuǎn)試驗；?動態(tài)軸向壓縮測試；?動態(tài)剪切壓縮測試。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇相關(guān)試驗，以模擬產(chǎn)品在真實植入環(huán)境中的使用情況，并充分考慮產(chǎn)品的臨床使用風險。

2.3.2 人工頸椎間盤假體磨損試驗

申請人應(yīng)對產(chǎn)品關(guān)節(jié)面的匹配合理性予以論證，如摩擦面選擇依據(jù)、關(guān)節(jié)面尺寸對磨損量的影響等，并選取預(yù)期配合使用關(guān)節(jié)面的最差情形提供磨損試驗，提供其結(jié)果可接受的依據(jù)。

磨損試驗應(yīng)依據(jù)ISO 18192-1-2011或ASTMF2423-2011標準進行。模擬人體頸椎間盤假體置入人體后的屈伸、側(cè)彎、扭轉(zhuǎn)及其復(fù)合運動，評價上述運動對相對運動關(guān)節(jié)面的磨損效果。如圖2中a、b、c、d所示。

圖2. 人工頸椎間盤的運動示意圖

申請人應(yīng)依據(jù)ISO 17853-2011或ASTM F1877-2016標準對產(chǎn)品的磨損顆粒分析評估，如顆粒形狀、粒徑分布等。

2.3.3 產(chǎn)品涂層力學(xué)測試研究資料

為增加其與相鄰椎體的結(jié)合力，通常在人工頸椎間盤上下終板噴涂涂層，如圖3。對于熱噴涂于上、下終板表面的金屬涂層，應(yīng)規(guī)定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙率截距的要求，可參考ASTM F1854-2015標準進行評價，并按照ASTM F1044-2011、F1147-2011、F1160-2014分別進行剪切試驗、拉伸試驗、剪切和彎曲疲勞試驗。一般情況下，剪切強度應(yīng)不低于20MPa，拉伸強度應(yīng)不低于22MPa，疲勞試驗應(yīng)經(jīng)歷107正應(yīng)力循環(huán)或持續(xù)到樣件失效。還應(yīng)按照ASTM F1978-2012進行耐磨性能試驗，涂層的磨損滿足100個周期后，質(zhì)量損耗總值小于65mg。如果涂層不是永久性的，應(yīng)通過動物實驗及適當?shù)慕M織學(xué)分析，說明其在體內(nèi)的降解產(chǎn)物，并詳述其降解機制、化學(xué)反應(yīng)的類型、涂層或降解產(chǎn)物是否會引起周圍組織的損傷。如涂層為磷酸鈣涂層，還應(yīng)符合ASTM F1609-2014標準的規(guī)定；羥基磷灰石涂層應(yīng)符合GB 23101.2-2008的規(guī)定。

圖3. 人工頸椎間盤上下終板多孔涂層

2.3.4 生物相容性評價

產(chǎn)品的生物學(xué)安全性評價應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖進行風險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，補充進行必要的生物相容性測試。

2.3.5 MRI兼容性測試

人工頸椎間盤的適用部位在通常在頸椎C2-C7節(jié)段、植入部位鄰近中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影像學(xué)評價時，還需關(guān)注產(chǎn)品的MRI兼容性，相關(guān)驗證需根據(jù)ASTM F2052-2015、ASTM F2213-2011、ASTM F2182-2011a、ASTM F2119-2013標準進行，對產(chǎn)品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。研究報告中應(yīng)列出MRI試驗設(shè)備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結(jié)果，相關(guān)信息在說明書中予以明示。

2.3.6 新技術(shù)在人工頸椎間盤假體中的運用

高交聯(lián)超高分子量聚乙烯材料在髖、膝關(guān)節(jié)假體置換領(lǐng)域得到了成功應(yīng)用，磨損試驗結(jié)果良好，可以顯著降低磨損量，其在人工頸椎間盤假體領(lǐng)域的潛力值得期待，除了按照YY/T0811-2010要求列出材料各參數(shù)接受限及其確定的依據(jù)[5]。如磨損顆粒未經(jīng)全面評價，還應(yīng)進行如下實驗：注射磨損試驗所得不同粒徑的磨損顆粒至家兔硬脊膜外腔試驗，應(yīng)評價磨損碎屑的局部反應(yīng)和全身反應(yīng)，如生物相容性、神經(jīng)反應(yīng)、組織反應(yīng)和毒性。組織學(xué)觀察應(yīng)關(guān)注動物脊髓、硬腦膜和局部淋巴結(jié)，同時建議對其他的組織和器官進行評價，如心臟、肺、肝、脾、腎和胰腺等器官的變化，觀察時間點應(yīng)包含植入后3個月和6個月，但根據(jù)材料或器械的不同，必要時可能需要更長的時間進行觀察。

市場未出現(xiàn)的新設(shè)計型式的產(chǎn)品，應(yīng)選擇相應(yīng)動物試驗?zāi)Ｐ蛯εR床使用中預(yù)期的解剖結(jié)構(gòu)、生理學(xué)、生物力學(xué)和體內(nèi)載荷進行評估，建議針對產(chǎn)品選取山羊、綿羊、犬、靈長類動物中的一種進行頸椎間盤假體置換試驗。

2.3.7 產(chǎn)品的滅菌確認過程和貨架壽命驗證

人工頸椎間盤假體如采用輻照滅菌，需明確輻照劑量并提供驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號）提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料。不同包裝的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。

2.4 臨床評價資料

人工頸椎間盤假體系統(tǒng)應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》進行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的項目和格式出具評價報告[6]。

對于需要進行臨床試驗的產(chǎn)品，應(yīng)當按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[7]的要求進行。提交的臨床評價資料應(yīng)當包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告。開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

2.4.1 臨床試驗設(shè)計類型

考慮產(chǎn)品為永久性替代植入物，屬于較高風險醫(yī)療器械，應(yīng)進行符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求的多中心臨床試驗。對于設(shè)計型式和選材在國內(nèi)市場已出現(xiàn)的產(chǎn)品，申請人可采用非隨機平行對照研究，在療效評價時，有可能由于基線不均衡而導(dǎo)致無法客觀的評價試驗結(jié)果，申請人應(yīng)提供充分的理由解釋結(jié)果的客觀性和真實性；其他類型的產(chǎn)品，應(yīng)采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。

2.4.2 入選、排除標準

人工頸椎間盤假體受試者應(yīng)從脊髓型頸椎病、神經(jīng)根型頸椎病、頸椎間盤突出癥等需要進行前路減壓的患者中選出。申請人及臨床研究機構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征及其預(yù)期的適應(yīng)證/禁忌證制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應(yīng)被排除。

人工頸椎間盤假體臨床試驗入選/排除標準應(yīng)考慮：患者年齡、患者骨骼已成熟、患者癥狀及治療節(jié)段、手術(shù)時機、適應(yīng)癥、禁忌癥等因素。

受試者退出標準及退出受試者的處理應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的相關(guān)事宜。

2.4.3 臨床試驗持續(xù)時間

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個月以上。

2.4.4 臨床試驗評價指標及判定標準

主要評價指標：術(shù)后12個月的治療成功率，治療成功的標準如下：①無器械移位；②無器械故障引起的二次手術(shù)；③神經(jīng)功能得以保持或提高；④置換節(jié)段頸椎活動度＞2?，且無骨橋形成；⑤置換節(jié)段的FSU高度與術(shù)前相比丟失不超過5%；⑥無嚴重不良事件。

次要評價指標：①臨床療效評估：推薦使用JOA評分評價患者脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)情況，采用頸椎功能殘障指數(shù)量表NDI和視覺模擬VAS評分評價患者手術(shù)前后生活質(zhì)量的變化，應(yīng)分別記錄術(shù)前和末次隨訪時的JOA評分、NDI評分和VAS評分，并計算JOA改善率。②影像學(xué)指標：在術(shù)前和術(shù)后一年隨訪時進行放射學(xué)評估，包括頸椎正側(cè)位X射線片和過屈過伸位X射線片；測量手術(shù)節(jié)段和相鄰節(jié)段椎間活動度ROM和椎間隙高度、脊柱功能單元（FSU）的角度、頸椎整體曲度；上下終板與椎體間是否有透亮線存在；相鄰節(jié)段是否發(fā)生退變；是否存在異位骨化。③假體生存率。④不良事件發(fā)生率。⑤并發(fā)癥發(fā)生率。

2.4.5 對照產(chǎn)品的選擇

對照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實并得到公認的產(chǎn)品。

2.4.6 樣本量的估算

申請人應(yīng)提供樣本量足以評價所申報產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)，包括以下內(nèi)容：對照組與試驗組主要評價指標相同試驗條件（同樣的適應(yīng)證人群、治療時間、隨訪時間等）下的預(yù)期療效、預(yù)期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率、所用到的樣本量計算公式、所有的計算過程及使用的統(tǒng)計學(xué)軟件、引用的參考文獻等。

決定樣本量的關(guān)鍵因素有：研究類型、主要評價指標、對照組與試驗組主要評價指標的預(yù)期療效、非劣效界值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率等。

若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認可的非劣效界值。

2.5 產(chǎn)品技術(shù)要求及相關(guān)標準

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》進行編寫。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合相關(guān)國家標準、國際標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。相關(guān)標準列表如下：

GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標準

GB 18279醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制系列標準

GB 18280醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認和常規(guī)控制要求輻射滅菌系列標準

GB/T 19701.2-2005超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料

GB 23101.2-2008外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層

YY 0117.1-2005外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件Ti6Al4V鈦合金鍛件

YY 0117.3-2005外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件

YY/T 0811-2010外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標準要求

ISO 14630-2012無源外科植入物通用要求

ISO 21534-2007無源外科植入物關(guān)節(jié)置換植入物特殊要求

ASTM F1044-2011磷酸鈣涂層和金屬涂層的剪切試驗方法

ASTM F1147-2011磷酸鈣涂層和金屬涂層的拉伸試驗方法

ASTM F1160-2014磷酸鈣涂層、金屬涂層和磷酸鈣/金屬復(fù)合涂層的剪切疲勞試驗與彎曲疲勞試驗方法

ASTM F1580-2012外科植入物涂層用鈦及鈦6鋁4釩合金粉

ASTM F1854-2015外科植入物用多孔涂層立體學(xué)評價的試驗方法

ASTM F1978-2012使用Taber研磨機測試金屬熱噴涂涂層耐磨性的試驗方法

ASTM F2346-2011椎間盤假體靜態(tài)和動態(tài)性能試驗方法

ASTM F2423-2011全椎間盤假體功能、運動和磨損評價和試驗方法

ASTM F2052-2015測量磁共振環(huán)境中醫(yī)療設(shè)備磁感應(yīng)位移力的標準試驗方法

ASTM F2213-2011測量磁共振環(huán)境中無源植入物上磁感應(yīng)扭矩的標準試驗方法

ASTM F2182-2011a測定磁共振成像中交變磁力線中植入物發(fā)熱標準試驗方法

ASTM F2119-2013評定無源植入物磁共振圖像偽影的試驗方法

ASTM F2193-2014脊柱植入物外固定用部件規(guī)格與試驗方法

ASTM F2267-2011測量融合器軸向壓縮載荷的標準試驗方法

ASTMF2077-2014椎間融合裝置的試驗方法ISO18192全椎間盤假體的磨損系列標準

ASTM F1609-2014植入性磷酸鈣涂層標準規(guī)范

2.6 產(chǎn)品注冊檢驗

典型性產(chǎn)品的選擇：產(chǎn)品應(yīng)按不同材質(zhì)分別選取典型性產(chǎn)品進行注冊檢測，在同一注冊單元內(nèi)，上終板、髓核假體、下終板等應(yīng)分別檢測。

2.7 產(chǎn)品說明書和標簽

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如YY/T 0466.1-2016《用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》[8]。產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項應(yīng)依據(jù)臨床評價的結(jié)果進行確定。產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。說明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗結(jié)果，提示其存在的風險。

3.小結(jié)

人工頸椎間盤假體產(chǎn)品的注冊申報難點在于產(chǎn)品技術(shù)資料中研究性資料的提供。研究性資料提供的全面性和嚴謹性取決于企業(yè)的基礎(chǔ)研發(fā)能力。建議在研發(fā)啟動后，建立一支專業(yè)的技術(shù)團隊，對產(chǎn)品進行深入的基礎(chǔ)研究，制訂科學(xué)的工藝路線和技術(shù)指標，以確保產(chǎn)品的安全性和有效性，同時也為醫(yī)療器械注冊申報提供充分的支持性數(shù)據(jù)。

[1]李宏達,夏群,劉佳男,等.頸椎人工間盤置換與前路融合對相鄰節(jié)段在體運動影響的Meta分析[J].中國矯形外科雜志,2016,24(7):612-618.

[2]JamesJ.Yue著,鄒德威,楊惠林,金大地,等譯.脊柱功能重建外科學(xué):高級理論和技巧[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2008.

[3]藍旭,許建中,劉雪梅,等.Bryan人工頸椎間盤置換術(shù)后療效評價及并發(fā)癥分析[J].中國骨傷,2013,26(3):182-185.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《人工頸椎間盤假體注冊審查技術(shù)指導(dǎo)原則》國家食品藥品監(jiān)督管理總局(2017年第23號)[Z].[2017-02-10].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/169618.html.

[5]Steven M Kurtz編著.超高分子量聚乙烯在人工髖膝關(guān)中的應(yīng)用(第二)[M].2版.北京:科學(xué)出版社,2014.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告[Z].[2015-05-19].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/119643.html.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局,中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號)[Z].[2016-03-01].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/148101.html.

[8]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號)[Z].[2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1101/103758.html.