王 妍，朱章華，顧 勤，梁 培，羅雪梅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

替考拉寧是一種糖肽類(lèi)抗生素，是有效治療耐甲氧西林陽(yáng)性球菌感染的藥物之一。由于替考拉寧的蛋白結(jié)合率高達(dá)90%，半衰期長(zhǎng)達(dá)50 h，因此，需要較大的負(fù)荷劑量才能快速達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度而發(fā)揮作用[1-2]。文獻(xiàn)[3-6]報(bào)道，嚴(yán)重感染者的替考拉寧血清谷濃度(Cmin)>10 mg/L時(shí)才能發(fā)揮積極的抗菌作用，治療感染性心內(nèi)膜炎、骨關(guān)節(jié)感染時(shí)甚至要求濃度達(dá)到20 mg/L。目前研究[7]顯示，增加起始負(fù)荷劑量可以較快的達(dá)到有效血藥濃度。然而，危重患者通常合并器官功能不全，如急性腎損傷、感染性休克、低蛋白血癥等，替考拉寧的藥物分布、代謝勢(shì)必發(fā)生變化。如何調(diào)整不同腎功能水平重癥感染患者替考拉寧藥物劑量是臨床工作中亟待解決的問(wèn)題。因此，本研究對(duì)不同肌酐清除率(Ccr)水平的重癥感染患者分別給予兩種負(fù)荷劑量的替考拉寧抗感染治療，檢測(cè)其治療3 d后Cmin及目標(biāo)Cmin達(dá)標(biāo)情況，旨在為不同腎功能水平的患者調(diào)整適合的替考拉寧劑量提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年2月1日—2017年2月28日本院重癥醫(yī)學(xué)科收治的疑似或證實(shí)多重耐藥革蘭陽(yáng)性(G+)菌感染并選用替考拉寧抗感染治療的重癥感染患者,其中2016年2—6月收治的患者給予標(biāo)準(zhǔn)劑量替考拉寧抗感染治療，列為標(biāo)準(zhǔn)劑量組(GSD)；2016年7月—2017年2月收治的患者給予高劑量替考拉寧抗感染治療，納入高劑量組(GHD)。再根據(jù)患者入組第1天的Ccr水平(以≥50 mL/min為正常肌酐清除率，<50 mL/min為低肌酐清除率)各分為2個(gè)亞組，即標(biāo)準(zhǔn)劑量正常肌酐清除率組(GSD1組)、標(biāo)準(zhǔn)劑量低肌酐清除率組(GSD2組)、高劑量正常肌酐清除率組(GHD1組)、高劑量低肌酐清除率組(GHD2組)。

1.2 藥物及給藥方案

1.2.1 藥品 替考拉寧，商品名加立信，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)。

1.2.2 給藥方案 按患者體重計(jì)算用藥劑量，GSD組為6 mg/kg，GHD組為10 mg/kg；用藥頻次第1天為q12 h，第2天起均改為qd，治療時(shí)間為5～14 d。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

1.3.1 Ccr 入組患者在使用替考拉寧第1天、第3天監(jiān)測(cè)血肌酐濃度及24 h尿肌酐值，根據(jù)公式Ccr(mL/min)=[24 h尿肌酐值(μmol)×1 000]/[血肌酐濃度(μmol/L)×1 440]，計(jì)算尿Ccr。

1.3.2 Cmin 采用高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)替考拉寧濃度。于第4天給藥前30 min采血，取血清樣品600 μL放入1.5 mL離心管中，加160 μL 20%高氯酸，14 000 r/min 離心5 min，取上清液200 μL，進(jìn)樣HPLC分析。當(dāng)患者Cmin>10 mg/L時(shí)，視為達(dá)到目標(biāo)濃度。

1.4 觀察指標(biāo) 第4天用藥前替考拉寧Cmin及各組目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率情況，肝腎功能損害、皮疹等不良反應(yīng)情況。

2結(jié)果

2.1 一般情況 共納入研究對(duì)象49例，其中GSD1組11例，GSD2組6例； GHD1組25例，GHD2組7例。各組患者一般資料比較，除年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同亞組患者一般資料比較

2.2 替考拉寧Cmin水平 第4天用藥前送檢49份血清標(biāo)本，測(cè)得替考拉寧Cmin為2.72～20.11 mg/L。GSD組平均 Cmin為(5.98±2.67) mg/L，目標(biāo)Cmin的達(dá)標(biāo)率為11.76%(2/17)；GHD組分別為(9.05±4.25) mg/L、37.50%(12/32)；GHD組替考拉寧Cmin高于GSD組(t=3.10，P=0.003)，目標(biāo)Cmin的達(dá)標(biāo)率兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.60，P=0.06)。4組間替考拉寧Cmin比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.766，P=0.006)，進(jìn)一步LSD檢驗(yàn)，結(jié)果顯示GHD2組Cmin高于GHD1組、GSD2組和GSD1組；GSD1組與GSD2組、GHD1組與GSD1組的Cmin比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4組達(dá)標(biāo)率組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.766，P=0.033)。見(jiàn)表2。

2.3 替考拉寧不良反應(yīng) 替考拉寧治療期間，各組患者均無(wú)明顯皮疹、肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生。監(jiān)測(cè)尿Ccr亦無(wú)顯著下降。

表2各組第4天用藥前替考拉寧Cmin及Cmin達(dá)標(biāo)情況

Table2Teicoplanin Cmin and target result of Cmin of each group on 4thday before administration

組別Cmin(mg/L)Cmin達(dá)標(biāo)例數(shù)Cmin達(dá)標(biāo)率(%)GHD1組(n=25)8.21±3.77728.00GHD2組(n=7)12.07±4.81571.43GSD1組(n=11)5.78±2.7219.09GSD2組(n=6)6.34±2.78116.67

3討論

全球抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果[8]顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是最常見(jiàn)的一種耐藥陽(yáng)性菌，其高耐藥性和高致死率已成為全球關(guān)注的重點(diǎn)之一。糖肽類(lèi)藥物是臨床上最常應(yīng)用于抗MRSA的一類(lèi)抗生素，其中替考拉寧因具有腎毒性低、耐藥性低等特點(diǎn)受臨床醫(yī)生青睞。然而，重癥患者通常合并器官功能不全，使用替考拉寧治療時(shí)容易導(dǎo)致藥物表觀分布容積、藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。因此，重癥患者如何使用替考拉寧是臨床工作的一大難題，亦是近年醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。替考拉寧是非濃度依賴(lài)性抗生素，具有明顯的抗生素后效應(yīng)。研究[7，9]表明，當(dāng) AUC/MIC ≥345 時(shí)，Cmin>10 mg/L即可達(dá)到理想的治療效果。研究[10]顯示，在治療第4天達(dá)到目標(biāo)Cmin組的治療效果優(yōu)于第4天未達(dá)目標(biāo)Cmin組及第4天以后達(dá)目標(biāo)Cmin組，表明發(fā)揮替考拉寧最佳藥效的前提條件是必須在治療早期達(dá)到目標(biāo)Cmin。

本研究GSD組患者使用替考拉寧3 d后的Cmin為(5.98±2.67) mg/L，目標(biāo)Cmin的達(dá)標(biāo)率僅為11.76%，提示標(biāo)準(zhǔn)劑量替考拉寧早期難以達(dá)到目標(biāo)Cmin，與文獻(xiàn)[2，11]報(bào)道一致。有關(guān)提高Cmin負(fù)荷劑量的研究[12]陸續(xù)有報(bào)道，但目前尚無(wú)一致意見(jiàn)。本研究對(duì)GHD組32例患者增加負(fù)荷劑量至10 mg/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cmin水平較前升高。按不同Ccr進(jìn)行亞組分析顯示，GHD1、GHD2的Cmin水平分別高于GSD1、GSD2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示提高替考拉寧的負(fù)荷劑量有助于提高早期目標(biāo)Cmin達(dá)標(biāo)率。

替考拉寧主要經(jīng)腎臟清除，具有蛋白結(jié)合率高、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，目前使用替考拉寧時(shí)仍按照標(biāo)準(zhǔn)劑量作為負(fù)荷劑量。但是，Ueda等[13]報(bào)道腎功能不全患者給予標(biāo)準(zhǔn)劑量替考拉寧時(shí)，僅20.3%患者Cmin達(dá)到15 μg/mL；Brink等[14]發(fā)現(xiàn)腎功能不全者，若給予標(biāo)準(zhǔn)劑量替考拉寧均不能達(dá)到目標(biāo)Cmin。本研究進(jìn)行亞組分析同樣發(fā)現(xiàn)，Ccr<50 mL/min者給予標(biāo)準(zhǔn)劑量替考拉寧治療，3 d后的Cmin僅為(6.34±2.78) mg/L，Cmin達(dá)標(biāo)率僅為16.67%。由此可見(jiàn)，腎功能不全患者使用替考拉寧治療時(shí)，若要提高早期目標(biāo)Cmin達(dá)標(biāo)率，也須提高替考拉寧的負(fù)荷劑量。Nakamura等[15]研究發(fā)現(xiàn)，給予高負(fù)荷劑量(12 mg/kg，2次/d，2 d)，Ccr<50 mL/min組在第2、3、4天的Cmin均高于Ccr>50 mL/min組，第3天Ccr <50 mL/min組達(dá)目標(biāo)濃度的比率高于Ccr>50 mL/min組(80% vs 62%)，但同時(shí)Ccr <50 mL/min組Cmin超過(guò)臨界高值的比率亦高于Ccr>50 mL/min組(25% vs 2%)。本研究選擇低于此文獻(xiàn)的劑量10 mg/kg作為高劑量組，對(duì)不同Ccr患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示GHD2組的Cmin為(12.07±4.81) mg/L，目標(biāo)Cmin達(dá)標(biāo)率為71.43%；而GHD1組分別為(8.21±3.77) mg/L、28.00%。提示對(duì)于低Ccr的重癥感染患者，提高負(fù)荷劑量至10 mg/kg可有效提高目標(biāo)Cmin的達(dá)標(biāo)率。對(duì)于正常Ccr的患者，為達(dá)到所需要的目標(biāo)Cmin，則應(yīng)使用>10 mg/kg 的負(fù)荷劑量。當(dāng)然，探索最適負(fù)荷劑量的替考拉寧還有待于進(jìn)一步深入研究。本研究還觀察了各組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，均未發(fā)生皮疹、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。由此認(rèn)為，給予高劑量替考拉寧10 mg/kg的負(fù)荷劑量相對(duì)安全，患者耐受良好。

本研究存在一定局限性，表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面(1)各亞組樣本例數(shù)相對(duì)較少；(2)本研究中較多患者為早期經(jīng)驗(yàn)性抗G+球菌治療，微生物學(xué)證據(jù)不充分，且多數(shù)為混合感染，大部分采取的是聯(lián)合抗感染治療；(3)僅對(duì)替考拉寧藥物濃度進(jìn)行評(píng)價(jià)，未對(duì)臨床治療效果、微生物學(xué)清除效果進(jìn)行評(píng)價(jià)；(4)本組患者的清蛋白水平分布在28～30 g/L，各亞組未設(shè)立正常清蛋白水平作對(duì)照，因此，難以完全排除低蛋白血癥對(duì)替考拉寧Cmin水平及目標(biāo)Cmin達(dá)標(biāo)率的影響。下一步研究可考慮開(kāi)展患者清蛋白水平的分層臨床研究，進(jìn)一步全面了解影響替考拉寧藥效濃度的其他因素，將有助于為危重癥患者制定更合理的負(fù)荷劑量。

綜上所述，不論患者Ccr正常與否，給予標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量的替考拉寧早期均不能有效達(dá)到目標(biāo)Cmin；對(duì)低Ccr者，給予高負(fù)荷劑量替考拉寧(10 mg/kg)可有效提高早期Cmin，且相對(duì)安全；而對(duì)正常Ccr者，為達(dá)到所需要的目標(biāo)Cmin，則需給予更高的負(fù)荷劑量。為不同腎功能水平的G+球菌感染重癥患者合理選用替考拉寧的負(fù)荷劑量提供了重要的參考依據(jù)，具有較高的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

[1] Wilson AP. Clinical pharmacokinetics of teicoplanin[J]. Clin Pharmacokinet, 2000, 39(3): 167-183.

[2] Pea F, Brollo L, Viale P, et al. Teicoplanin therapeutic drug monitoring in critically ill patients: a retrospective study emphasizing the importance of a loading dose[J]. J Antimicrob Chemother, 2003, 51(4): 971-975.

[3] Begg EJ, Barclay ML, Kirkpatrick CM. The therapeutic monitoring of antimicrobial agents[J]. Br J Clin Pharmacology, 2001, 52(Suppl 1): 35S-43S.

[4] Schaison G, Graninger W, Bouza E. Teicoplanin in the treatment of serious infection[J]. J Chemother, 2000, 12( Suppl 5): 26-33.

[5] Harding I, MacGowan AP, White LO, et al. Teicoplanin therapy forStaphylococcusaureussepticaemia: relationship between pre-dose serum concentrations and outcome[J]. J Antimicrob Chemother, 2000, 45(6): 835-841.

[6] Tobin CM, Lovering AM, Sweeney E, et al. Analyses of teicoplanin concentrations from 1994 to 2006 from a UK assay service[J]. J Antimicrob Chemother, 2010, 65(10): 2155-2157.

[7] Niwa T, Imanishi Y, Ohmori T, et al. Significance of individual adjustment of initial loading dosage of teicoplanin based on population pharmacokinetics[J]. Int J Antimicrob Agents, 2010, 35(5): 507-510.

[8] Mendes RE, Hogan PA, Streit JM, et al. Zyvox R Annual Appraisal of Potency and Spectrum (ZAAPS) program: report of linezolid activity over 9 years (2004-12)[J]. J Antimicrob Chemother, 2014, 69: 1582-1588.

[9] Kuti JL, Kiffer CR, Mendes CM, et al. Pharmacodynamic comparison of linezolid, teicoplanin and vancomycin against clinical isolates ofStaphylococcusaureusand coagulase-negativestaphylococcicollected from hospitals in Brazil[J]. Clin Microbiol Infect, 2008, 14(2): 116-123.

[10] Ueda T, Takesue , Nakajima K, et al. Enhanced loading regimen of teicoplanin is necessary to achieve therapeutic pharmacokinetics levels for the improvement of clinical outcomes in patients with renal dysfunction[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2016, 35(9): 1501-1509.

[11] Ahn BJ, Yim DS, Lee DG, et al. Teicoplanin dosing strategy for treatment ofStaphylococcusaureusin Korean patients with neutropenic fever[J]. Yonsei Med J, 2011, 52(4): 616-623.

[12] Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, et al. High-dose regimen to achieve novel target trough concentration in teicoplanin[J]. J Infect Chemother, 2014, 20(1): 43-47.

[13] Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, et al. Evaluation of teicoplanin dosing designs to achieve a new target trough concentration[J]. J Infect Chemother, 2012, 18(3): 296-302.

[14] Brink AJ, Richards GA, Cummins RR, et al. Recommendations to achieve rapid therapeutic teicoplanin plasma concentrations in adult hospitalised patients treated for sepsis[J]. Int J Antimicrob Agents, 2008, 32(5): 455-458.

[15] Nakamura A, Takasu O, Sakai Y, et al. Development of a teicoplanin loading regimen that rapidly achieves target serum concentrations in critically ill patients with severe infections[J]. J Infect Chemother, 2015, 21(6): 449-455.