郭建利

(安丘市人民醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科，山東 安丘 262100)

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性關(guān)節(jié)疾病，其主要病理變化包括關(guān)節(jié)間隙狹窄、滑膜炎癥增生、關(guān)節(jié)邊緣唇樣增生及關(guān)節(jié)退行性病變，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛及腫脹，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致下蹲困難〔1～3〕。原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因尚未明確，可能是年齡、性別、遺傳、過(guò)度肥胖及生活方式等多種因素作用的結(jié)果〔4〕。其發(fā)病率隨增齡而升高，且女性高于男性〔5〕。絕經(jīng)后婦女由于雌激素失衡導(dǎo)致骨質(zhì)迅速流失，發(fā)生骨質(zhì)疏松，進(jìn)而膝骨關(guān)節(jié)發(fā)生退行性病變。目前臨床上多選擇口服氨基葡萄糖類藥物改善關(guān)節(jié)軟骨的代謝，緩解疼痛，但不能去除病因，且長(zhǎng)期服藥可損害肝腎功能，破壞消化系統(tǒng)菌群，停藥后易復(fù)發(fā)。金天格膠囊是以人工虎骨粉為主要成分，具有健骨之功用，主要用于治療腰背疼痛，腰膝酸軟，下肢痿弱，步履艱難等癥狀〔6〕。本研究旨在研究金天格膠囊對(duì)老年絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)功能和僵硬的改善情況，以及對(duì)血清骨橋蛋白(OPN)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3、白細(xì)胞介素(IL)-1β及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1～12月收治的102例老年絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南(2010版)》〔7〕中關(guān)于膝骨關(guān)節(jié)炎的描述，具有明顯的臨床癥狀如膝關(guān)節(jié)疼痛、下蹲困難及行動(dòng)不便等；(2)膝關(guān)節(jié)X線片的Kellgren Lawrence分級(jí)2級(jí)及以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)代謝性骨病，包括急慢性痛風(fēng)、假性痛風(fēng)及軟骨鈣質(zhì)沉著癥等；(2)成年前膝關(guān)節(jié)畸形，下肢不等長(zhǎng)，具有膝關(guān)節(jié)骨折史、外傷手術(shù)史及腫瘤病史患者；(3)服用影響骨代謝藥物者，服用非類固醇消炎藥物者如糖皮質(zhì)激素，軟骨保護(hù)劑等。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，實(shí)驗(yàn)組51例，年齡61～75歲，平均(66.58±6.23)歲，病程1～8年，平均(2.58±1.93)年；對(duì)照組51例，年齡60～76歲，平均(65.52±6.36)歲，病程1～8年，平均(2.67±2.10)年。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情書(shū)。

1.2方法

1.2.1治療方法 實(shí)驗(yàn)組口服金天格膠囊(商品名：金花，金花企業(yè)(集團(tuán))股份有限公司西安金花制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030080，規(guī)格：0.4 g)3粒/次，3次/d，治療6 w；對(duì)照組口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊(商品名：普力得，北京康必得藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070173，規(guī)格： 0.24 g)2粒/次，3次/d，治療6 w。

1.2.2觀察方法 分別在治療前、治療4 w及6 w后采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)及西安大略和麥瑪斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視量表(WOMAC)〔8,9〕對(duì)兩組患者分別進(jìn)行評(píng)分。量表共包括24個(gè)項(xiàng)目，包含了整個(gè)骨關(guān)節(jié)炎的基本狀況和體征。其中疼痛部分有5個(gè)項(xiàng)目，僵硬部分有2個(gè)項(xiàng)目，關(guān)節(jié)功能部分有17個(gè)項(xiàng)目。用VAS評(píng)價(jià)每個(gè)項(xiàng)目問(wèn)題，以患者自行感受為準(zhǔn)，0分為無(wú)痛，10分為劇痛。0～3分為有輕度疼痛，可較好忍受；4～6分為有中度疼痛，尚可忍受；7～10分為重度疼痛，疼痛劇烈難忍。WOMAC評(píng)分用24個(gè)項(xiàng)目的積分總數(shù)來(lái)表示，以患者完成項(xiàng)目的困難程度作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)項(xiàng)目積分0～3分，其中0分表示沒(méi)有困難，1分表示輕微困難，2分為中等困難，3分為非常困難。WOMAC評(píng)分越高表示疾病越重，反之越輕。

1.2.3血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平測(cè)定 采集兩組治療前、治療4 w和6 w后晨起空腹靜脈血5 ml于EP管，3 000 r/min離心10 min，將上層血清分離并轉(zhuǎn)移至Aprotimin管內(nèi)待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)檢測(cè)患者血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平。OPN及MMP-3試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所；IL-1β和TGF-β1試劑盒購(gòu)自上海創(chuàng)祥生物科技有限公司。嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的操作步驟對(duì)血清進(jìn)行處理，后用BIO-RAD Mode1680酶標(biāo)儀進(jìn)行測(cè)定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組VAS評(píng)分及WOMAC評(píng)分比較 治療前兩組VAS評(píng)分及WOMAC評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療4 w和6 w后兩組VAS評(píng)分及WOMAC評(píng)分均明顯降低(P<0.05)，且隨著治療時(shí)間增長(zhǎng)，兩組VAS評(píng)分及WOMAC評(píng)分持續(xù)降低(P<0.05)。治療4 w和6 w后實(shí)驗(yàn)組VAS評(píng)分及WOMAC評(píng)分低于同期對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后VAS、WOMAC評(píng)分比較(分，

與治療前比較:1)P<0.05；與治療4 w后比較:2)P<0.05

2.2兩組血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平比較 兩組治療前血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4 w后對(duì)照組MMP-3水平明顯降低(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組則無(wú)明顯變化(P>0.05)，治療4 w后兩組OPN水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，IL-1β水平均明顯降低，TGF-β1均明顯升高(P<0.05)；與治療4 w后比較，治療6 w后實(shí)驗(yàn)組OPN和MMP-3水平明顯降低(P<0.05)，對(duì)照組則無(wú)明顯變化(P>0.05)，治療6 w后兩組IL-1β水平均明顯降低，TGF-β1均明顯升高(P<0.05)；治療4 w后兩組OPN、IL-1β、TGF-β1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，實(shí)驗(yàn)組MMP-3水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；治療6 w后實(shí)驗(yàn)組OPN、MMP-3水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組IL-1β、TGF-β1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平比較

與治療前比較:1)P<0.05；與治療4 w后比較:2)P<0.05；與對(duì)照組比較:3)P<0.05

3 討 論

膝骨關(guān)節(jié)炎的治療，西醫(yī)并無(wú)根治的方法，常采用口服氨基葡萄糖或局部注射玻璃酸鈉藥物的方式對(duì)癥治療。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)中醫(yī)通過(guò)針灸或口服補(bǔ)腎強(qiáng)骨類中藥的方式或可更大程度上緩解癥狀，甚至逆轉(zhuǎn)軟骨流失的情況〔10〕。本研究結(jié)果顯示，金天格膠囊和鹽酸氨基葡糖糖膠囊均可以改善膝關(guān)節(jié)功能及僵硬問(wèn)題，具有明顯的鎮(zhèn)痛效果，兩者隨著療程的增加，療效均增加。兩者的作用特點(diǎn)不同，即金天格膠囊起效較慢，鹽酸氨基葡萄糖膠囊起效較快，但是兩者最終療效之間無(wú)明顯差異。金天格膠囊通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體自身的代謝功能，一方面給予骨正性刺激，提升骨密度，增加骨礦含量；另一方面使破骨細(xì)胞的吸收及活動(dòng)得到抑制，加快骨再建活動(dòng)。鹽酸氨基葡糖糖膠囊通過(guò)刺激黏多糖的生化合成及增加量骨骼鈣質(zhì)的攝取，提高骨與軟骨組織的代謝功能與營(yíng)養(yǎng)，亦能改善及增強(qiáng)滑膜液的黏稠度，增加滑膜液合成，提供關(guān)節(jié)潤(rùn)滑功能，可以改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，緩解關(guān)節(jié)疼痛。兩者雖然功效不一，但是最終達(dá)到的療效無(wú)明顯差異，說(shuō)明金天格膠囊可以應(yīng)用于老年絕經(jīng)后膝關(guān)節(jié)炎的治療，療效確切且顯著。OPN是一種促進(jìn)關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的重要因子，可加重炎性反應(yīng)，促進(jìn)軟骨破壞〔11〕。MMP-3是一種鋅與鈣離子依賴性的肽鏈內(nèi)切酶，主要功能為降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)。IL-1β是一種炎性細(xì)胞因子，可刺激多種不同的間質(zhì)細(xì)胞釋放蛋白分解酶，破壞膠原及骨質(zhì)重吸收〔12〕。TGF-β1是一種多功能調(diào)節(jié)因子，可以刺激軟骨細(xì)胞增殖、分化，細(xì)胞外基質(zhì)的分化，還可以拮抗多種炎癥因子〔13〕。本研究結(jié)果說(shuō)明鹽酸氨基葡萄糖膠囊在治療早期就可抑制特定的肽鏈內(nèi)切酶的活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解。這可能與其含有軟骨代謝原材料有關(guān)；而且金天格膠囊和鹽酸氨基葡萄糖膠囊在治療早期均可直接抑制炎癥因子的分泌，也促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的分泌，進(jìn)而抑制炎癥因子的活性。另外金天格膠囊在治療后期可通過(guò)抑制OPN活性，減少炎癥因子的分泌，緩解炎癥反應(yīng)，抑制軟骨破壞。這可能與破壞OPN與MMP-3聯(lián)合形成的復(fù)合體有關(guān)，通過(guò)抑制OPN的表達(dá)，從而抑制kβ抑制因子信號(hào)通路，最終減抑制MMP-3的表達(dá)〔14〕。

綜上所述，金天格膠囊可以明顯改善老年絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)功能及僵硬，緩解疼痛，其作用機(jī)制可能與破壞OPN與MMP-3聯(lián)合形成的復(fù)合體，降低患者血清OPN、MMP-3水平有關(guān)。

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