張麗瓊 田臘梅 盛長城

[摘要]皮膚奴卡菌病是由奴卡菌引起的臨床表現(xiàn)無特異性難以診斷的感染性疾病，常見于免疫力低下患者，首選藥物是復(fù)方新諾明（SMX-TMP）。本文報道了1例皮膚奴卡菌病，并對2007～2017年曲靖市第二人民醫(yī)院收治的385例皮膚奴卡菌病的高危因素、病原菌、治療方案和療程進行回顧性總結(jié)，旨在提高對皮膚奴卡菌病的認識，優(yōu)化治療方案，縮短住院日。

[關(guān)鍵詞]奴卡菌病；皮膚奴卡菌病；奴卡菌；病原菌；治療

[中圖分類號] R587.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）12（c）-0163-03

[Abstract] Cutaneous nocardiosis is an infectious disease caused by Nocardia， it is difficult to diagnose because of lack of specificity of clinical manifestation. It is commonly seen in immunocompromised patients， SMX-TMP is the firse choice drug. A case would be reported in this paper， it would be analyzed retrospectively that high risk factors， pathogens， treatment plan and course of 385 cases of cutaneous nocardiosis treated in the Second People′s Hospital of Qujing City from 2007 to 2017， to improve the understanding of cutaneous nocardiosis and optimize the therapeutic scheme， to shorten the hospitalization days.

[Key words] Nocardiosis； Cutaneous nocardiosis； Nocardia； Pathogens； Treatment

奴卡菌是革蘭陽性、需氧、具有抗酸性的絲狀分支桿菌，屬放線菌目，是自然界普遍存在的微生物，常常寄生于土壤。至今已鑒定出70余個菌種[1]，其中對人類致病的主要有星型奴卡氏菌和巴西奴卡氏菌。奴卡菌病分為肺奴卡菌病、播散性奴卡菌病和皮膚奴卡菌病3種，其中肺和播散性奴卡菌病主要由星型奴卡菌引起，皮膚奴卡菌病主要由巴西奴卡菌引起，該病因臨床表現(xiàn)無特異性而難以診斷以致延誤治療。以下報道1例巴西奴卡菌導(dǎo)致的皮膚奴卡菌病并對該病進行回顧性總結(jié)。

1病例資料

患者中年男性，61歲，44 kg，因2型糖尿病血糖控制不佳于2016年6月3日就診曲靖市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，既往雙下肢疼痛1年，自服強的松片及頭痛粉對癥治療，余無特殊。住院期間給予胰島素降糖治療。6月6日，患者發(fā)熱，最高體溫37.9℃，白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）21.47×109/L，中性粒細胞百分比（neutropenia，N%）93.91%，降鈣素原（Procalcitonin，PCT）0.59 ng/ml，全身皮膚散在粟粒樣皮疹，高出皮面，表面有膿點，未破潰，皮疹逐漸增大約黃豆大小，表面膿點飽滿，診斷膿皰瘡。取膿皰膿點涂片和培養(yǎng)，同時經(jīng)驗性予頭孢米諾2 g q12h ivgtt聯(lián)合奧硝唑氯化鈉注射液0.5 g q12h ivgtt抗感染治療，6月9日鑒定巴西奴卡菌，因藥敏試驗需要特殊培養(yǎng)基，我院尚無法常規(guī)開展。管床醫(yī)生依據(jù)病原菌更換治療方案為SMX-TMP 0.96 g q12h po，但治療3 d患者仍發(fā)熱，中低熱為主，皮疹改善不明顯，WBC 17.58×109/L，N% 91.10%，臨床藥師建議亞胺培南西司他丁0.5 g q8h ivgtt聯(lián)合SMX-TMP 0.96 g q8h po治療，4 d后患者體溫正常，調(diào)整SMX-TMP 0.96 g q8h po單藥治療。10 d后患者皮疹明顯緩解，WBC 9.40×109/L，N% 74.54%，6月26日患者好轉(zhuǎn)出院。出院繼續(xù)復(fù)方新諾明0.96 g q8h單藥口服治療2個月痊愈，跟蹤隨訪3個月未復(fù)發(fā)。

2討論

2.1皮膚奴卡菌病的性別和年齡分布

奴卡菌病是一種罕見的人類感染，全世界都有報道，主要集中在熱帶、亞熱帶。文獻查閱共檢索到國內(nèi)外385例皮膚奴卡菌病[1-20]，其中男162例，女114例（109例未做描述），年齡3～94歲，主要分布在老年人群中。Haussaire等[2]也報道了皮膚奴卡菌病常見于老年人。盡管沒有年齡和種族的偏向，但奴卡菌病男性多于女性[2]。文中案例為男性患者，是皮膚奴卡菌病的易感人群。

2.2皮膚奴卡菌病的高危因素

奴卡菌廣泛存在于空氣、土壤、腐爛植物及水生環(huán)境中，通過多種方式侵入人體，皮膚是常見的侵入部位。皮膚感染常由于直接接觸皮膚[3]，比如庭院維護、耕作、昆蟲或動物叮咬、車禍和其他外傷。皮膚奴卡菌病好發(fā)于免疫功能低下的患者，常見危險因素包括長期糖皮質(zhì)激素使用史、免疫抑制劑治療、抗腫瘤壞死因子使用史、惡性腫瘤、囊性纖維化、免疫性疾病、慢性肝病、糖尿病和HIV感染等[3]。文獻顯示有基礎(chǔ)疾病者的皮膚奴卡菌病發(fā)病率（49.35%）最高[1-20]。因此有基礎(chǔ)疾病、農(nóng)民、外傷是感染皮膚奴卡菌的高危因素[4]。皮膚奴卡菌病也常見于免疫力正常通過職業(yè)暴露直接接觸者[5]。該案例的基礎(chǔ)疾病是糖尿病，是皮膚奴卡菌病的常見危險因素之一。

2.3皮膚奴卡菌病的主要致病菌

目前已知奴卡菌屬有70多個菌種，其中33種會使人致病[1]，常見引起人類皮膚奴卡菌病的菌種包括Nocardia brasiliensis、Nocardia asteroids、Nocardia cyriacigeorgica、Nocardia farcinica和Nocardia otitidiscaviarum[5]。這些細菌不易培養(yǎng)出來，因為菌落明顯長出時間至少需要48～72 h，部分案例需要長達14 d才出現(xiàn)菌落，因此奴卡菌檢出陽性率不高。目前特異性高的奴卡菌種鑒定方法主要有16SrRNA的序列分析、限制性片段多態(tài)性分析、PCR法，但實驗條件要求高，一般實驗室不易實施[5]。2007～2017年檢索到的385例皮膚奴卡菌病中巴西奴卡菌最多（225例），占比58.44%，星型奴卡菌次之（17例），占比4.41%。因此，巴西奴卡菌是皮膚奴卡菌病的主要致病菌，這一結(jié)論與Jiang等[6]的報道一致。由于皮膚奴卡菌病的非特異性臨床表現(xiàn)，診斷奴卡菌病比較困難，病原學(xué)證據(jù)是診斷本病的金標(biāo)準，應(yīng)積極行病原學(xué)檢查。案例中患者皮膚膿皰膿點病原學(xué)檢查鑒定為巴西奴卡菌，由此明確診斷皮膚奴卡菌病。

2.4皮膚奴卡菌病的治療方案和療程

皮膚奴卡菌病一旦確診，有效的治療方案和療程對其至關(guān)重要。熱病[21]推薦皮膚奴卡菌病首選SMX-TMP 0.96g tid po；次選磺胺異噁唑2 g qid po或米諾環(huán)素100 mg bid po；對2007～2017年皮膚奴卡菌病的治療方案[1-20]歸納總結(jié)如下。①單藥治療?；前奉愃幬锸桥ň腥镜闹饕委熕幬颷21]。文獻顯示以SMX-TMP單藥治療最多，若磺胺過敏、耐藥[7]或不能耐受其副作用如消化道反應(yīng)或骨髓毒性者，替代藥物包括米諾環(huán)素、多西環(huán)素、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、頭孢曲松、頭孢吡肟、青霉素G、阿莫西林克拉維酸鉀、環(huán)丙沙星、莫西沙星、利奈唑胺、氨苯砜。大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素治療皮膚奴卡菌病的臨床數(shù)據(jù)很有限，林可霉素類對奴卡菌顯示低活性[8]。②聯(lián)合治療?；前奉愃幬镆呀?jīng)使用60多年，但單藥治療仍然存在高復(fù)發(fā)率和高死亡率的問題[9]，對于免疫抑制者單一使用磺胺類藥物的死亡率高達50%；另外，高劑量磺胺類藥物的不良反應(yīng)比較常見，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝毒性、腎功能不全。因此，對于危及生命的奴卡菌病，初始治療即推薦聯(lián)合用藥[6]，以SMX-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合上述替代藥物之一。聯(lián)合治療持續(xù)至患者臨床情況明顯改善，序貫SMX-TMP維持治療。若磺胺過敏或不耐受其副作用，依據(jù)患者情況結(jié)合藥物藥效學(xué)和藥動學(xué)特點選擇兩種或3種不同作用機制的替代藥物聯(lián)合使用，序貫選擇安全、有效、經(jīng)濟、方便的藥物維持治療。③藥物聯(lián)合外科清創(chuàng)術(shù)。皮膚奴卡菌病通常不需要外科處理，但抗菌藥物治療效果不明顯的大面積軟組織膿腫需要外科手術(shù)干預(yù)[7，10，11]。

皮膚奴卡菌病的最佳治療方案的選擇依據(jù)感染嚴重性和位置、奴卡菌菌種、宿主免疫力、潛在藥物相互作用和抗菌藥物的毒性[8]。劑量依據(jù)患者耐受能力、肝腎功能調(diào)整。Palmieri等[12]推薦SMX-TMP劑量SMX [25～50 mg/（kg·d）]- TMP [5～10 mg/（kg·d）]，分3～4次口服或靜脈給藥。治療7～10 d可見臨床改善，3～6周后高劑量的SMX-TMP可減量。該患者病原學(xué)鑒定為巴西奴卡菌后即使用SMX-TMP 0.96 g q12 h po，但使用3 d仍發(fā)熱，考慮與劑量不足有關(guān)。為避免皮膚奴卡菌的播散，聯(lián)合亞胺培南快速控制皮膚感染。

治療療程依賴于感染的嚴重性、臨床表現(xiàn)形式和免疫抑制條件[1]。療程最短的7 d[13]，最長的2年[14]。熱病[21]推薦療程：免疫功能正常者3個月，免疫抑制者6個月。文獻顯示皮膚奴卡菌病對于免疫力正常人群需要1至數(shù)月，對于免疫抑制人群至少需要6～12個月[3]。足菌病需要更長時間，部分需要外科引流[6]。

2.5預(yù)后

皮膚奴卡菌病的臨床結(jié)局主要與診斷和治療是否及時、病變范圍、原發(fā)病性質(zhì)和潛在的宿主因素有關(guān)。皮膚奴卡菌病大部分患者結(jié)局良好，治療效果好。但有研究顯示皮膚奴卡菌病的死亡率為1.9%[2]，導(dǎo)致其死亡的因素主要有3個。①延誤治療導(dǎo)致感染播散；②治療不連續(xù)導(dǎo)致該病反復(fù)；③機體嚴重免疫功能失調(diào)。因此，早期診斷和足療程治療可明顯改善患者的預(yù)后。

通過1例糖尿病并發(fā)皮膚奴卡菌病的案例報道，對皮膚奴卡菌病進行回顧性總結(jié)，以期提高對皮膚奴卡菌病的認識，輔助臨床診治。

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