李祥玉 王蕓 楊麗華

[摘要]肝外膽管癌是一種起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病隱匿、惡性程度高、預(yù)后不良。確定肝外膽管癌部位、范圍及其與周圍臟器的關(guān)系是選擇相應(yīng)治療方法的首要前提，因此早期診斷尤為重要。目前本病診斷主要依靠影像學(xué)技術(shù)、內(nèi)鏡檢查、腫瘤標(biāo)志物和病理檢查，而肝外膽管癌的明確診斷有賴于組織病理學(xué)檢查，包括細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)。此外，近年來(lái)，一些新興的診斷方法也用于肝外膽管癌的診斷。本文旨在對(duì)肝外膽管癌的診斷研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]肝外膽管癌；診斷；影像學(xué)；內(nèi)鏡；血清學(xué)；病理學(xué)

[中圖分類號(hào)] R735.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）12（c）-0028-04

[Abstract] Extrahepatic cholangiocarcinoma is a kind of malignant tumor originated from bile duct epithelial cells. It is characterized by incidence of occult， high degree of malignancy， and poor prognosis. To determinate the location and extent of extrahepatic cholangiocarcinoma and its relationship with the surrounding organs is the most important prerequisite for selecting the appropriate treatment method， so early diagnosis is particularly important. At present， the diagnosis relies mainly on imaging techniques， endoscopy， tumor markers， and pathology. The definitive diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma depends on histopathological examination， including cytology and histology. In addition， in recent years， some emerging diagnostic methods have also been used for the diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma. The objective of this study is to review the progress in diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma.

[Key words] Extrahepatic cholangiocarcinoma； Diagnosis； Imageology； Endoscopy； Serology； Pathology

膽管癌是一種起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大原發(fā)性肝膽系統(tǒng)腫瘤[1]。其預(yù)后不良，中位生存期<24個(gè)月[2]。根據(jù)發(fā)病部位不同，膽管癌又分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，后者又分為肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌[3]。肝外膽管癌占膽管癌的80%～90%，其早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)及診斷方法，當(dāng)患者出現(xiàn)典型癥狀時(shí)，基本已進(jìn)入中晚期，失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，因此對(duì)肝外膽管癌的早期發(fā)現(xiàn)及診斷非常重要。

1影像學(xué)在肝外膽管癌診斷的進(jìn)展

目前，診斷肝外膽管癌常用的影像學(xué)檢查方法包括超聲檢查（US）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI或MRCP）、經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管造影（PTC）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）等。

1.1腹部B型超聲

腹部B型超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)傷、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，是膽管癌診斷的首選檢查方法。但是腹部超聲在膽管癌診斷中的準(zhǔn)確性差異很大，Hennedige等[4]的研究顯示，B超診斷肝外膽管癌的靈敏度、特異度分別為89%、80%～95%。最近一項(xiàng)針對(duì)腹部B超、CT、MRCP及ERCP診斷膽管癌的Meta分析提示B超的靈敏度（75%）及特異度（72%）均偏低，只能作為膽管癌的常規(guī)篩查[5]。

1.2 CT檢查

CT是傳統(tǒng)檢查膽管系疾病的方法之一，與腹部B型超聲檢查比較，CT能更加全面地顯示腫瘤的部位、范圍及周圍臟器受侵犯情況。多排螺旋CT（MDCT）不僅能提供良好的空間分辨率，而且能更好地描述腫瘤與肝動(dòng)脈、門靜脈的關(guān)系[6]。研究顯示，MDCT診斷肝外膽管癌的精確性可達(dá)78.6%～92.3%[4]。MDCT膽管造影術(shù)無(wú)需膽管對(duì)比造影劑，診斷膽管癌的靈敏度、特異度均可達(dá)84%[6]。

1.3 MRI檢查

MRI檢查是目前用于肝膽系統(tǒng)疾病非侵入性檢查的金標(biāo)準(zhǔn)[1]，其在軟組織分辨率及圖像對(duì)比度上較CT更有優(yōu)勢(shì)。多項(xiàng)研究顯示，MRCP檢查對(duì)肝外膽管癌有較高的靈敏度，可明確病變部位[7-8]；而梁健[9]的研究提出，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)肝外膽管癌的診斷效果優(yōu)于磁共振胰膽管水成像。作為一種安全有效的非創(chuàng)傷性影像學(xué)檢查技術(shù)，MRCP對(duì)診斷膽管疾病有重要價(jià)值。

1.4 ERCP和PTC檢查

ERCP和PTC作為直接膽管造影檢查方法，具有良好的空間分辨率，可準(zhǔn)確了解腫瘤的部位和范圍。ERCP注入造影劑后，可觀察到完整的肝內(nèi)外膽管全貌，能更好地進(jìn)行定性、定位診斷。胡曉等[10]的研究顯示，ERCP診斷膽管癌合并膽管梗阻的準(zhǔn)確率可達(dá)75%。

研究顯示，在PTC明確膽管梗阻后，進(jìn)一步行PTCD，可改善肝門部膽管癌所致的梗阻性黃疸，且可明顯改善肝功能[11]。Yu等[12]的研究顯示，術(shù)前PTCD聯(lián)合膽汁再灌注可提高肝門部膽管癌患者的切除率和安全性。

1.5其他影像學(xué)檢查

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）是一種無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)檢查方法，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)惡性病灶及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有明顯優(yōu)勢(shì)。Park等[13]的研究顯示，術(shù)前PET/CT是否檢出遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與膽管癌患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)率成正相關(guān)。

共聚焦激光顯微內(nèi)鏡技術(shù)（confocal laser endomicroscopic，CLE）最初主要用于診斷胃腸道疾病，其亞型pCLE（probe-based CLE）因靈活性好而被用于胰膽管系統(tǒng)疾病的檢查，Giovannini等[14]的研究證實(shí)了pCLE用于診斷膽管梗阻病變的可行性，其靈敏度和特異度分別為83%和75%。相信隨著技術(shù)的完善，pCLE能進(jìn)一步提高肝外膽管癌的診斷率。

2內(nèi)鏡檢查

2.1超聲內(nèi)鏡（EUS）

目前，超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）在評(píng)估膽管狹窄和診斷膽管癌方面發(fā)揮著重要作用。Mohamadnejad等[15]發(fā)現(xiàn)EUS對(duì)膽管癌診斷敏感度相對(duì)更高，與CT（30%）或MRI/MRCP（42%）比較，其檢出膽管癌的比例高達(dá)94%。

2.2十二指腸鏡下膽管內(nèi)超聲檢查（IDUS）

IDUS診斷膽管系統(tǒng)病變比EUS更具優(yōu)勢(shì)，可用于判斷膽管癌的位置及評(píng)估其切除的可能性。黃平等[16]的研究顯示，ERCP聯(lián)合IDUS有助于早期診斷膽管惡性狹窄，與ERCP比較，IDUS在敏感度及準(zhǔn)確度上均有明顯優(yōu)勢(shì)（P<0.05）。

2.3 SpyGlass直視系統(tǒng)

近年來(lái)，SpyGlass膽管鏡檢查被證實(shí)是診斷膽管系統(tǒng)疾病的有效工具。研究顯示，SpyGlass膽管鏡活檢診斷惡性膽管狹窄的靈敏度和特異度分別為60.1%和98.0%[17]。Udayakumar等[18]的研究也指出SpyGlassR膽管鏡檢查與SpyBiteR活檢對(duì)惡性膽管狹窄的診斷有中等敏感度。SpyGlass膽管內(nèi)視技術(shù)在膽管癌的診斷及活檢取材上具有一定的優(yōu)勢(shì)，但因其活檢器具價(jià)格相對(duì)昂貴，目前仍無(wú)法廣泛應(yīng)用于臨床。

3血清腫瘤標(biāo)記物

腫瘤標(biāo)志物自20世紀(jì)90年代開(kāi)始被廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)的臨床診斷，其種類繁多，但靈敏度及特異度各異，目前仍缺乏肝外膽管癌的特異性診斷生物標(biāo)志物。常用的腫瘤標(biāo)志物包括糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原125（CA125）及癌胚抗原（CEA）。

3.1單獨(dú)檢測(cè)

CA19-9是膽管癌中研究最多的診斷和（或）預(yù)后指標(biāo)，其水平高低與疾病的發(fā)展階段相關(guān)[19]。Coelho等[19]的研究顯示，CA19-9水平≥103 U/L可作為膽管癌患者生存和轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素。Hu等[20]的研究顯示，血清CA19-9可作為評(píng)估肝門部膽管癌可切除性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究提出對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎患者，每6～12個(gè)月檢測(cè)CA19-9可用于監(jiān)測(cè)膽管癌[21]。

目前認(rèn)為CEA也可用于指導(dǎo)膽管癌的臨床診斷。有研究指出術(shù)前血清CEA水平可作為膽管癌患者剖腹探查術(shù)后的預(yù)后評(píng)估因素[22]。Tang等[23]提出CEA在肝外膽管癌的診斷敏感度受腫瘤位置的影響，對(duì)膽管中部的膽管癌敏感度較高，而對(duì)遠(yuǎn)端膽管癌的敏感度僅為15.4%。CEA作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，不能單獨(dú)用于膽管癌的診斷，通常將其作為觀察臨床效果及術(shù)后隨訪的指標(biāo)。

3.2聯(lián)合檢測(cè)

鑒于CA19-9、CA125和CEA單一應(yīng)用時(shí)其敏感度及特異度的局限性，臨床學(xué)者主張多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)以降低腫瘤漏診率。聯(lián)合檢測(cè)≥2種的腫瘤標(biāo)志物可提高診斷的敏感度和特異度。聯(lián)合檢測(cè)CA19-9、CA125、CEA和AFP 4種腫瘤標(biāo)志物可提高膽管癌和肝癌的診斷率[24]。Franco等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，CEA、CA19-9、細(xì)胞角蛋白19片段和基質(zhì)金屬蛋白酶-7聯(lián)合檢測(cè)可用于膽管癌的初步篩查。

3.3 microRNAs（miRNAs）

近年來(lái)，因miRNAs的生物穩(wěn)定性，其異常表達(dá)受到廣泛關(guān)注。Wang等[26]對(duì)比分析了膽管癌及健康人血清miR-26a水平，發(fā)現(xiàn)膽管癌患者血清miR-26a的濃度顯著高于健康對(duì)照者（P<0.01），其與膽管癌的臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化狀態(tài)和低生存率相關(guān)，是膽管癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，并為膽管癌提供了新的治療靶點(diǎn)。Deng等[27]的研究也顯示血清miR-29a水平與膽管癌的進(jìn)展相關(guān)，是膽管癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，可作為評(píng)估膽管癌患者預(yù)后的新型生物標(biāo)志物。Cheng等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，伴隨血清miR-106a濃度降低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加，其表達(dá)水平可作為膽管癌患者的有力預(yù)后指標(biāo)。Wu等[29]的研究發(fā)現(xiàn)miR-150-5p的高表達(dá)抑制了膽管癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，認(rèn)為miR-150-5p可作為評(píng)估膽管癌預(yù)后的新型腫瘤標(biāo)志物。

3.4其他腫瘤標(biāo)志物

探索新的腫瘤標(biāo)志物，提高其靈敏度、特異度，有助于肝外膽管癌的早期診斷。糖蛋白的N-糖基化的特定改變被認(rèn)為是癌癥進(jìn)展中的關(guān)鍵組分，Wang等[30]發(fā)Re現(xiàn)血清N-聚糖（N-glycan）可作為診斷肝外膽管癌的新型腫瘤標(biāo)志物，其診斷價(jià)值高于CA19-9。Verathamjamras等[31]的研究發(fā)現(xiàn)蛋白酶體亞單位α型-3（PSMA3）可作為膽管癌的潛在生物標(biāo)志物。Okada等[32]發(fā)現(xiàn)S-p53-Abs（serum p53 antibody）可用于肝外膽管癌的診斷。最近的一項(xiàng)薈萃分析[33]表明血清MUC5AC可作為膽管癌診斷的替代指標(biāo)。

4組織病理學(xué)檢查

肝外膽管癌的明確診斷有賴于組織病理學(xué)檢查。

4.1細(xì)胞學(xué)檢查

ERCP對(duì)肝外膽管癌不僅有影像學(xué)的診斷價(jià)值，而且可經(jīng)內(nèi)鏡進(jìn)行膽管組織活檢、刷檢及脫落細(xì)胞檢查獲取病理學(xué)資料。Korc等[34]的研究顯示刷細(xì)胞學(xué)的特異度接近100%，敏感度為30%～57%。

超聲內(nèi)鏡下細(xì)針抽吸（EUS-FNA）為獲取肝外膽管癌細(xì)胞學(xué)的另一種方法，Navaneethan等[35]關(guān)于膽管癌的薈萃分析指出EUS-FNA診斷細(xì)胞學(xué)陰性的膽管癌患者的靈敏度為59%，其可提高肝外膽管癌的診斷率。Onda等[36]的研究顯示，超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查可作為膽管疾病診斷的一線診斷方法，其敏感度和準(zhǔn)確度分別為89%和87%。

4.2活檢組織學(xué)

組織學(xué)診斷特異性強(qiáng)，Chen等[37]的研究顯示，肝外膽管活檢的敏感度和特異度分別為53.85%和100.00%。ERCP取樣技術(shù)安全，可以廣泛應(yīng)用于臨床。如果ERCP操作失敗或存在禁忌證，PTC被認(rèn)為是獲取組織活檢的替代方法。研究顯示，ERCP和PTC在獲取細(xì)胞學(xué)/活檢的敏感度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。

綜上所述，近年來(lái)對(duì)肝外膽管癌的診斷研究甚多，然而，現(xiàn)階段對(duì)肝外膽管癌的診斷及治療仍然是一個(gè)復(fù)雜的難題，對(duì)于那些高度懷疑或者有手術(shù)禁忌的肝外膽管癌患者如何診療，如何提高對(duì)肝外膽管癌的診斷以及治療將是以后研究的重點(diǎn)方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Guedj N，Bedossa P，Paradis V.Pathology of cholangiocarcinoma[J].Ann Pathol，2010，30（6）：455-463.

[2]Cai Y，Cheng N，Ye H，et al.The current management of cholangiocarcinoma：a comparison of current guidelines[J].Biosci Trends，2016，10（2）：92-102.

[3]Fang L，F(xiàn)an YH.An excerpt of 2016 ESMO clinical practice guidelines for diagnosis，treatment and follow up in biliary cancer[J].J Clin Hepatol，2017，33（2）：238-243.

[4]Hennedige TP，Neo WT，Venkatesh SK.Imaging of malignancies of the biliary tract-an update[J].Cancer Imaging，2014， 14（1）：14.

[5]何嬋，張俊文.B超、CT、MRCP及ERCP診斷膽管癌臨床價(jià)值的Meta分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（12）：1648-1653.

[6]Madhusudhan KS，Gamanagatti S，Gupta AK.Imaging and interventions in hilar cholangiocarcinoma：a review[J].World J Radiol，2015，7（2）：28-44.

[7]譚書(shū)德，劉敏，李恩春，等.膽道擴(kuò)張的形態(tài)學(xué)MR表現(xiàn)對(duì)膽道梗阻性病變的診斷分析[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2017， 27（5）：844-851.

[8]尹成俊，魯國(guó)衛(wèi)，章宏，等.磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像在膽管癌及肝占位性病變鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].現(xiàn)代診斷與治療，2015，26（5）：983-985.

[9]梁健.磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像在肝外膽管癌診斷中的價(jià)值[J].保健醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2017，14（1）：71-72.

[10]胡曉，陳子洋.ERCP聯(lián)合MRI在診斷胰膽管疾病中臨床價(jià)值[J].中國(guó)CT和MRI雜志，2016，14（9）：65-67.

[11]Xu C，Lv PH，Huang XE，et al.Analysis of different ways of drainage for obstructive jaundice caused by hilar cholangiocarcinoma[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（14）：5617-5620.

[12]Yu FX，Ji SQ，Su LF，et al.Effectiveness and safety of preoperative percutaneous transhepatic cholangiodrainage with bile re-infusion in patients with hilar cholangiocarcinoma：a retrospective controlled study[J].Am J Med Sci，2013，346（5）：353-357.

[13]Park TG，Yu YD，Park BJ，et al.Implication of lymph node metastasis detected on 18 F-FDG PET/CT for surgical planning in patients with peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Clin Nucl Med，2014，39（1）：1-7.

[14]Giovannini M，Bories E，Monges G，et al.Results of a phase Ⅰ-Ⅱ study on intraductal confocal microscopy （IDCM） in patients with common bile duct （CBD） stenosis[J].Surg Endosc，2011，25（7）：2247-2253.

[15]Mohamadnejad M，De Witt JM，Sherman S，et al.Role of EUS for preoperative evaluation of cholangiocarcinoma：a large single-center experience[J].Gastrointest Endosc，2011，73（1）：71-78.

[16]黃平，張皞，張?bào)泺P，等.內(nèi)鏡途徑下管腔內(nèi)超聲及細(xì)胞刷對(duì)膽管惡性狹窄的早期診斷價(jià)值探討[J].中國(guó)內(nèi)鏡雜志，2014，20（4）：347-351.

[17]Navaneethan U，Hasan MK，Lourdusamy V，et al.Single-operator cholangioscopy and targeted biopsies in the diagnosis of indeterminate biliary strictures：a systematic review[J].Gastrointest Endosc，2015，82（4）：608-614.

[18]Udayakumar P，Muhammad A，Vennisvasanth P，et al.Peroral Cholangiopancreatoscopy with the SpyGlass system：what do we know 10 years later[J].J Gastrointestin Liver Dis，2017，26（2）：165-170.

[19]Coelho R，Silva M，Rodrigues-Pinto E，et al.CA 19-9 as a marker of survival and a predictor of metastization in cholangiocarcinoma[J].GE Port J Gastroenterol，2017，24（3）：114-121.

[20]Hu HJ，Hui M，Ta YQ，et al.Clinical value of preoperative serum CA 19-9 and CA 125 levels in predicting the resectability of hilar cholangiocarcinoma[J].Springerplus，2016，5（1）：551.

[21]Lindor KD，Kowdley KV，Edwyn ME.ACG clinical guideline：primary sclerosing cholangitis[J].Am J Gastroenterol，2015，110（5）：646-659.

[22]Liska V，Treska V，Skalicky T，et al.Evaluation of tumor markers and their impact on prognosis in gallbladder，bile duct and cholangiocellular carcinomas-a pilot study[J].Anticancer Res，2017，37（4）：2003-2009.

[23]Tang X，Zhang J，Chen Y，et al.Correlation between clinicopathlogical features and CA19-9/CEA in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma[J].Chinese J Oncol，2014，36（9）：662-666.

[24]Li Y，Li DJ，Chen J，et al.Application of joint detection of AFP，CA19-9，CA125 and CEA in identification and diagnosis of cholangiocarcinoma[J].Asian Pac J Cancer Pre，2015，16（8）：3451-3455.

[25]Franco L，Giovanni LR，Renato T，et al.Measurement of serum carcinoembryonic antigen，carbohydrate antigen 19-9，cytokeratin-19 fragment and matrix metalloproteinase-7 for detecting cholangiocarcinoma：a preliminary case-control study[J].Anticancer Res，2014，34（11）：6663-6668.

[26]Wang LJ，Zhang KL，Zhang N，et al.Serum miR-26a as a diagnostic and prognostic biomarker in cholangiocarcinoma[J].Oncotarget，2015，6（21）：18631-18640.

[27]Deng YB，Chen YX.Increased expression of miR-29a and its prognostic significance in patients with cholangiocarcinoma[J].Oncol Res Treat，2017，40（3）：128-132.

[28]Cheng Q，F(xiàn)eng F，Zhu L，et al.Circulating miR-106a is a novel prognostic and lymph node Metastasis indicator for cholangiocarcinoma[J].Sci Rep，2015，5（4）：1-10.

[29]Wu XB，Xia M，Chen DY，et al.Profiling of downregulated blood-circulating miR-150-5p as a novel tumor marker for cholangiocarcinoma[J].Tumour Biol，2016，37（11）：15019-15029.

[30]Wang M，F(xiàn)ang M，Zhu J，et al.Serum N-glycans outperform CA19-9 in diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma[J].Electrophoresis，2017，38（21）：2749-2756.

[31]Verathamjamras C，Weeraphan C，Chokchaichamnankit D，et al.Secretomic profiling of cells from hollow fiber bioreactor reveals PSMA3 as a potential cholangiocarcinoma biomarker[J].Int J oncol，2017，51（1）：269-280.

[32]Okada R，Shimada H，Otsuka Y，et al.Serum p53 antibody as a potential tumor marker in extrahepatic cholangiocarcinoma[J].Surg Today，2017，47（12）：1492-1499.

[33]Xuan J，Li J，Zhou Z，et al.The diagnostic performance of serum MUC5AC for cholangiocarcinoma：a systematic review and meta-analysis[J].Medicine，2016，95（24）：e3513.

[34]Korc P，Sherman S.ERCP tissue sampling[J].Gastrointestin Endosc，2016，84（4）：1-15.

[35]Navaneethan U，Njei B，Venkatesh PG，et al.Endoscopic ultrasound in the diagnosis of cholangiocarcinoma as the etiology of biliary strictures：a systematic review and meta-analysis[J].Gastroenterol Rep，2015：3（3）209-215.

[36]Onda S，Ogura T，Kurisu Y，et al.EUS-guided FNA for biliary disease as first-line modality to obtain histological evidence[J].Therap Adv Gastroenterol，2016，9（3）：302-312.

[37]Chen WM，Wei KL，Chen YS，et al.Transpapillary biliary biopsy for malignant biliary strictures：comparison between cholangiocarcinoma and pancreatic cancer[J].World J Surg Oncol，2016，4（14）：140.

[38]Yao D，Kunam VK，Li X.A review of the clinical diagnosis and therapy of cholangiocarcinoma[J].J Int Med Res，2014， 42（1）：3-16.