楊滇宇，權文強，孫祖俊，李 冬

（同濟大學附屬同濟醫(yī)院檢驗科，上海 200065）

紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）是全血細胞分析中的檢測指標，是評估紅細胞體積大小異質(zhì)性的常規(guī)參數(shù)，在臨床上主要與平均紅細胞體積（mean corpuscular volume，MCV）結(jié)合用于各類貧血的鑒別診斷。然而，新的研究報告發(fā)現(xiàn)，RDW在動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、急性和慢性心力衰竭、高血壓、炎癥性腸病、自身免疫性疾病和代謝綜合癥等多種疾病中也會增加[1-2]。同時，LIPPI等[3]確認了RDW與紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）呈正相關，提示RDW的變化可能與機體的炎癥狀態(tài)等有關。而臨床數(shù)據(jù)表明，慢性炎癥與癌癥的進展密切相關[4]。因此，有越來越多的研究開始關注RDW在惡性腫瘤如肺癌、消化道腫瘤中的變化及其診斷價值。我們結(jié)合近年來有關RDW與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系的研究報道，對RDW在腫瘤疾病診斷方面的研究進展進行闡述。

1 RDW在肺癌診斷中的應用

肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥中心的估計，世界上大多數(shù)國家的肺癌發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢[5]。KOMA等[6]回顧分析了332例確診為肺癌的患者的病例數(shù)據(jù)，其中女性109例，男性223例，根據(jù)RDW值將其分為≥15%組和＜15%組，通過比較分析，發(fā)現(xiàn)高RDW患者組具有高CRP、高白細胞數(shù)、低白蛋白和癌癥更晚期以及伴更多其他疾病等特點，即使在剔除了伴其他疾病的患者后，在剩下的137例患者中同樣發(fā)現(xiàn)高RDW患者有相同特點。在單獨比較RDW與肺癌分期的關系時，高分期肺癌患者的RDW明顯高于低分期者，這與徐陽颺等[7]的報道一致；隨后在對不同RDW分層的肺癌患者存活率的觀察中發(fā)現(xiàn)，RDW值越高，患者預后越差，研究者為了排除分期對預后判斷的干擾，把肺癌患者分為早期組和晚期組，發(fā)現(xiàn)在相同分期組中高RDW肺癌患者與低RDW肺癌患者預后仍具有明顯的差異，提示RDW是一個獨立的預后因子。徐陽颺等[7]運用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析得出RDW診斷肺癌轉(zhuǎn)移、遠端轉(zhuǎn)移、遠端轉(zhuǎn)移器官數(shù)≥3個的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.823[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）：0.787～0.859]、0.710（95%CI：0.655～0.765）、0.657（95%CI：0.559～0.755），以Youden指數(shù)最大時的切點作為肺癌患者轉(zhuǎn)移的外周血RDW的臨界值（14.25%），此時診斷敏感性為56.8%，特異性為98.3%，揭示了RDW對肺癌轉(zhuǎn)移有提示作用。以上結(jié)果表明，升高的RDW與肺癌患者分期、轉(zhuǎn)移有關，還能作為肺癌患者預后判斷的獨立因子。

2 RDW在消化道腫瘤診斷中的應用

2.1 RDW在食管癌診斷中的應用

食管癌是常見的消化道腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率居第4位[8]。食管癌早期因癥狀不明顯，診斷多依靠內(nèi)鏡下活檢，價格昂貴且為有創(chuàng)檢查等，導致實施困難，確診時80%以上已為中晚期。CHEN等[9]在2015年的研究中明確得出了2個結(jié)論：食管癌患者RDW水平與腫瘤分期有關，與食管癌患者預后有關，根據(jù)RDW水平（以14.5%為界限）將277例食管癌患者分成2個組，發(fā)現(xiàn)RDW＜14.5%的患者5年生存期（43.9%）明顯高于RDW≥14.5%的患者（23.3%）（P＜0.001），同時該研究在RDW的基礎上，結(jié)合患者年齡、性別和TNM分期等其他預后因子，建立了1個列線圖來預測食管癌患者死亡率，其hallell's C-index指數(shù)為0.68。WAN等[10]在2016年做了1個相似研究，同樣將179例食管癌患者分成高RDW水平組（RDW≥15%）和低RDW水平組（RDW＜15%），發(fā)現(xiàn)2個組患者中位總生存期分別為22.4個月和30.5個月，中位無病生存期分別為18.0個月和29.6個月。這2個研究報道充分提示，RDW是食管癌潛在的預后因子。

2.2 RDW在胃癌診斷中的應用

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，致死亡率居我國惡性腫瘤之首[11]。胃癌早期臨床癥狀不明顯，就診時多為中晚期，預后較差。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高胃癌療效和改善預后的關鍵。2項最新研究證明了RDW在胃癌中的臨床價值[12-13]。這2個研究都報道了RDW與胃癌分期有關，高分期胃癌患者的RDW顯著高于低分期者（P＜0.05）。YAZICI等[12]還研究了RDW與胃癌患者預后的關系，發(fā)現(xiàn)RDW雖然與患者生存期沒有直接關系，但在接受胃癌手術的患者中RDW與早期死亡率之間存在顯著的負相關，提示RDW對胃癌患者的預后判斷有一定的意義，但不是獨立的預測因素。WEI等[13]的研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者血紅蛋白有所下降，但在調(diào)整血紅蛋白后，RDW仍然顯著升高，說明胃癌患者RDW升高并不能完全由血紅蛋白下降來解釋，遺憾的是，他們并沒有對胃癌患者RDW與各炎性指標進行相關性研究，只是根據(jù)以往的前瞻性研究來推測胃癌患者RDW升高可能與患者的炎癥反應有關。但可以肯定的是，這2項研究明確了RDW與胃癌分期之間相關性，但對RDW在胃癌患者的預后判斷及升高機制方面仍需作進一步的深入研究。

2.3 RDW在肝癌診斷中的應用

原發(fā)性肝癌也是我國發(fā)病率較高的消化道惡性腫瘤之一，由于起病隱匿，進展迅速，確診時往往已不適于手術治療。2015年SMIRNE等[14]首次報道了RDW在肝細胞癌預后中的作用，他們對208例肝細胞癌患者進行了回顧性分析，并對106例肝細胞癌患者進行了獨立的前瞻性驗證，根據(jù)RDW將2組患者分別分為高RDW組（RDW＞14.6%）和低RDW組（RDW≤14.6%），結(jié)果顯示2組患者中的高RDW患者中位生存期較短，在回顧分析中，高RDW組和低RDW組中位生存期分別為282 d和1 026 d（風險比為0.43，95%CI 0.31～0.60，P＜0.000 1），在前瞻性驗證分析中，高RDW組和低RDW組中位生存期分別為340 d和868 d；在回顧分析中，高RDW肝細胞癌患者的1年、2年和3年存活率分別為48%、29%和18%，低RDW肝細胞癌患者的1年、2年和3年存活率分別為79%、57%和42%；在2個組中，RDW升高與肝細胞癌患者更高的死亡率有獨立的關系。ZHAO等[15]和GOYAL等[16]相繼證實了RDW是肝細胞癌預后的一個獨立預測因子。WEI等[17]選取了110例已確診為肝細胞癌的患者，將其與68名健康對照者進行比較發(fā)現(xiàn)，肝細胞癌患者RDW值顯著高于健康對照組，并發(fā)現(xiàn)RDW與肝病的其他檢測指標有一定的相關性，如與總膽紅素和凝血酶原時間呈正相關，與白蛋白呈負相關，但結(jié)果并沒有顯示RDW與肝細胞癌分期有相關性。上述研究結(jié)果說明RDW對肝細胞癌患者的預后有很好的預示作用，但是RDW與肝癌分期和轉(zhuǎn)移之間的相關性仍然需要進行更深入的研究。

2.4 RDW在胰腺癌診斷中的應用

胰腺癌死亡率目前名列世界腫瘤相關死亡的第4位[18]，其起病隱匿，因缺乏高特異性診斷標志物，導致早期發(fā)現(xiàn)和治療非常困難，即使接受了手術治療，胰腺癌患者5年生存率仍＜6%。YILMAZ等[19]通過對104例胰腺癌患者的病例數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)RDW水平與胰腺癌患者的疾病階段和手術后的住院時間有關，但在對RDW與胰腺癌患者的術后并發(fā)癥如胰瘺的觀察中并沒有發(fā)現(xiàn)二者的顯著相關性，為繼續(xù)研究RDW在胰腺癌診斷中的作用給出了提示。

2.5 RDW在結(jié)直腸癌診斷中的應用

結(jié)直腸癌在全世界腫瘤發(fā)病中位居第3位，居我國惡性腫瘤死因第5位[20]。隨著我國居民生活水平的提高和飲食習慣的改變，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，而結(jié)直腸癌早期臨床癥狀不典型，易被誤認為普通胃腸炎。AY等[21]在2015年報道了RDW在早期檢測結(jié)腸癌中的應用，通過回顧分析30例結(jié)腸癌病例數(shù)據(jù)，并與115例經(jīng)病理確診為結(jié)腸息肉的患者進行比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者RDW水平顯著高于結(jié)腸息肉患者（P＜0.05）。KUST等[22]在2016年對RDW在結(jié)直腸癌患者中的應用作了更深入細致的研究，他們按術前和術后分別收集了90例結(jié)直腸癌患者的RDW數(shù)據(jù)，在對術前RDW數(shù)據(jù)的分析中發(fā)現(xiàn)，RDW與結(jié)直腸癌患者的分期、腫瘤侵襲程度及腫瘤定位有關，然而，結(jié)直腸癌患者術后的RDW水平在臨床分期上并沒有顯著差異，而且隨著腫瘤分期的升高，RDW也沒有顯示出增加或減少的趨勢；研究結(jié)果還顯示，不論術前還是術后，RDW對預測結(jié)直腸癌患者生存期都有一定的意義，RDW越高，生存期越短，但對Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，只有術前RDW對生存期預測有意義。這2項研究很好地闡述了RDW在結(jié)直腸癌診斷中的應用，但由于二者研究樣本數(shù)的限制，仍需進行多中心、大樣本的臨床研究來確認RDW在結(jié)直腸癌中的作用。

3 RDW在泌尿道腫瘤診斷中的應用

3.1 RDW在腎細胞癌診斷中的應用

腎細胞癌由于出現(xiàn)癥狀較晚，且沒有可用的診斷標志物，大多預后不良。因此，早期診斷是提高其生存率的關鍵。WANG等[23]選取已經(jīng)確診為腎細胞癌的318例患者，平均年齡為56.83歲，選取238例腎囊腫患者作為對照組，平均年齡為55.10歲，發(fā)現(xiàn)腎細胞癌患者的RDW水平顯著高于腎囊腫患者（P＜0.001）；在相關性分析中發(fā)現(xiàn)，RDW與腎細胞癌腫瘤分期和病理分級的相關系數(shù)分別為0.377（P＜0.001）和0.215（P＜0.05）；ROC曲線分析表明RDW應用于腎細胞癌的最佳臨界值為12.85%，具有65.09%的敏感性和51.50%的特異性（AUC為0.624，P＜0.001），對晚期腎細胞癌診斷的最佳臨界值為13.15%，具有76.47%的敏感性和61.05%的特異性（AUC為0.75，P＜0.001）。該研究表明了RDW與腎細胞癌的腫瘤分期和病理分級有一定的關系，證明了RDW是腎細胞癌的一個潛在標志物，并提示RDW對晚期腎細胞癌具有更優(yōu)的診斷效能。

3.2 RDW在前列腺癌診斷中的應用

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。在美國，前列腺癌發(fā)病率居所有男性惡性腫瘤的第1位，約占所有男性惡性腫瘤發(fā)病的29%[24]，我國前列腺癌發(fā)病率在近年來呈現(xiàn)持續(xù)快速增長趨勢。由于前列腺癌容易轉(zhuǎn)移到身體其他部位，特別是骨骼的轉(zhuǎn)移傾向，對很多患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴重影響。ALBAYRAK等[25]收集了62例被確診為前列腺癌的患者數(shù)據(jù)，通過與64名健康對照者的比較發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者RDW水平顯著高于健康對照組（P＜0.001）；根據(jù)進展風險進行分類比較，發(fā)現(xiàn)高RDW意味著患者疾病高進展風險；根據(jù)ROC曲線分析，確定RDW診斷前列腺癌的最佳臨界值為13.89%，此時的敏感性和特異性分別為81%和62%。因此，RDW對前列腺癌的診斷以及進展預測有一定幫助。

3.3 RDW在膀胱癌診斷中的應用

近年來，我國膀胱癌發(fā)病率有持續(xù)上升趨勢[26]。周楊等[27]對RDW在膀胱尿路上皮癌中的診斷價值進行了探討，該研究選取了已確診為膀胱尿路上皮癌患者70例，根據(jù)TNM分期，T1期31例，T2期21例，T3期8例，T4期10例，以70名體檢健康者為健康對照組，經(jīng)統(tǒng)計分析，顯示膀胱尿路上皮癌患者RDW值（13.20±1.38）明顯高于體檢健康者（11.96±0.38）（P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，RDW（P＜0.05）和性別（P＜0.05）均為膀胱癌的獨立危險因素；ROC曲線分析顯示RDW應用于膀胱癌的最佳臨界值為12.33%，具有72.9%的敏感性和91.4%的特異性（AUC為0.84，95%CI：0.768～0.912）。上述研究結(jié)果表明，RDW對膀胱癌有一定診斷價值。然而，關于RDW與其他病理類型的膀胱癌之間的關系，目前未見相關文獻報道。

4 RDW在女性腫瘤診斷中的應用

4.1 RDW在卵巢癌診斷中的應用

卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一，約2/3的卵巢癌患者初診時已屬晚期，治療效果差，行剖腹探查術發(fā)現(xiàn)僅30%的卵巢癌患者腫瘤局限于卵巢，5年生存率僅20.0%～36.1%[28-29]。因此，早期診斷對卵巢癌治療和預后至關重要。QIN等[30]回顧分析了145例確診為卵巢癌的患者的病例資料，根據(jù)TNM分期，將卵巢癌患者分為4個組，Ⅰ期組46例，Ⅱ期組34例，Ⅲ期組42例，Ⅳ期組23例，將經(jīng)病理確診為卵巢良性腫瘤的54例患者作為對照組，通過比較分析，發(fā)現(xiàn)卵巢癌組患者的RDW水平顯著高于對照組（P＜0.001）；各分期組間RDW水平比較 [Ⅳ期＞Ⅲ期，Ⅲ期＞Ⅱ期，Ⅱ期＞Ⅰ期（P＜0.05）]和RDW水平與卵巢癌分期的相關分析（r=0.804，P=0.000）。結(jié)果都顯示RDW水平與卵巢癌的分期有關；RDW與目前常用的卵巢癌腫瘤標志物CA125比較，r=0.894，P＜0.001。以上研究結(jié)果均說明RDW對卵巢癌的篩查和診斷具有較好的臨床價值。

4.2 RDW在子宮內(nèi)膜癌診斷中的應用

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，以圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性多發(fā)，子宮內(nèi)膜癌患者預后一般良好，因為大多數(shù)患者都是有可能在進行子宮切除術以及雙側(cè)輸卵管卵巢切除術治療的早期階段被確診的，因此，早期確診至關重要[31]。KEMAL等[32]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，113例子宮內(nèi)膜癌患者的RDW（14.78±2.02）水平顯著高于109例子宮內(nèi)膜良性疾病患者（13.88±1.05），P=0.000。Ⅱ期及更高分期患者的RDW水平（15.2±2.3）顯著高于Ⅰ期患者（14.1±1.0）（P=0.005）。ROC曲線分析表明，RDW對診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC為0.661，95%CI：0.590～0.732，（P＜0.001），說明RDW對子宮內(nèi)膜癌的早期篩查和診斷也有一定的價值。

4.3 RDW在乳腺癌診斷中的應用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌總發(fā)病數(shù)占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的22.8%，死亡率為14.1%[33]。近幾十年來，絕大多數(shù)國家的乳腺癌發(fā)病呈明顯上升趨勢。SERETIS等[34]在2013年首次報道了RDW在鑒別診斷乳腺癌中的應用，研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者RDW水平顯著高于乳腺纖維瘤患者（P＜0.001），而且RDW水平與乳腺癌原發(fā)腫瘤大小相關。HUANG等[35]于2016年選取了203例40歲以下的確診為乳腺癌的患者，根據(jù)RDW值將其分為＞13.75%和≤13.75% 2個組，通過比較發(fā)現(xiàn)，RDW水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分期有關（P＜0.05），同時發(fā)現(xiàn)RDW水平越高，乳腺癌患者無病生存期和總生存率就越低，cox回歸多變量分析也表明RDW是預測乳腺癌患者預后的獨立因子。上述結(jié)果表明，RDW對乳腺癌的鑒別診斷和預后判斷具有一定的臨床價值。

5 RDW在惡性腫瘤中的機制

雖然目前尚未明確RDW與惡性腫瘤相關性的準確機制，但多數(shù)研究認為RDW與惡性腫瘤患者的炎癥狀態(tài)有關。近年來已有多項研究證明了RDW與炎癥標志物之間呈正相關[3]，其可能的機制是炎癥反應和炎癥因子影響了鐵的新陳代謝，縮短了紅細胞壽命，導致大量不成熟紅細胞的釋放，骨髓細胞進入周圍血液循環(huán)。在此之前，炎癥因子也會增加發(fā)病率，導致骨髓無效造血，致使外周血中紅細胞大小不一，表現(xiàn)為RDW增加[36]。而慢性炎癥又會使患者體內(nèi)長期處于高水平氧化應激狀態(tài)，致使紅細胞減少和未成熟的紅細胞釋放入血，導致RDW升高。另外，癌癥患者由于攝入障礙可能導致維生素B12或葉酸等營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，而有些惡性腫瘤如腸道腫瘤常有的腸道出血也會使營養(yǎng)物質(zhì)丟失，從而引起貧血導致RDW升高。同時，很多癌癥轉(zhuǎn)移最常侵犯骨髓組織，造成紅系干細胞的增殖缺陷，而有轉(zhuǎn)移的癌癥患者貧血發(fā)生率更高[37]。總之，癌癥患者體內(nèi)的多種因素均能對紅系細胞的生成和成熟過程造成不良影響，導致RDW水平升高。

6 小結(jié)與展望

最新研究證實了RDW與呼吸道腫瘤、消化道腫瘤、泌尿道腫瘤及女性腫瘤之間存在統(tǒng)計上的顯著聯(lián)系。然而，這些研究也顯示，RDW與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、預后以及其他炎性指標的關系在不同癌癥中是存在差異的，甚至針對一種癌癥的研究也會得出截然相反的結(jié)論。當然，大部分關于RDW與癌癥關系的研究均為回顧性研究，研究的樣本規(guī)模較小，使得研究具有一定的局限性。因此， RDW與各個癌癥之間的相關性仍然需要進行大樣本、前瞻性的研究加以確認，同時對于RDW在癌癥中的升高機制需要進行進一步的探討。

RDW作為一種非侵入性試驗，其檢測方法經(jīng)濟、快速、簡便且無創(chuàng)，而且是普通血常規(guī)檢測的參數(shù)之一，無需額外費用，并且RDW受環(huán)境因素的影響較小，能反應一段較長時間的疾病狀態(tài)，可以考慮作為癌癥的輔助診斷和判斷轉(zhuǎn)移及預后的參考指標之一。