劉雅寧， 孟予城， 楊淑蓮， 劉軍鋒

（1. 廊坊市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 廊坊 065000；2. 廊坊市中醫(yī)醫(yī)院五病區(qū)，河北 廊坊 065000；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院，天津 300457）

急性早期前體T淋巴細(xì)胞白血?。╡arly T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP-ALL）屬于早期非成熟的急性 T 淋巴細(xì)胞白血?。═-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）[1]，占T-ALL的5.5%～35.0%。此病在2009年由COUSTANSMITH等[2]最先診斷。他們認(rèn)為這是一種獨(dú)特的生物學(xué)亞型白血病，腫瘤細(xì)胞非常早地從骨髓游移到胸腺細(xì)胞，并表達(dá)豐富的T淋巴細(xì)胞系標(biāo)志以及干細(xì)胞和髓系的相關(guān)標(biāo)志，有淋巴系和髓系的分化潛能，是一種成熟阻滯、分化很差的干細(xì)胞白血病。目前的治療方法對許多罹患ETPALL的患者不起作用，無法使疾病進(jìn)入緩解期，只有30.0%～40.0%的患者能成為長期幸存者[3]。兒童患此病治療效果差，誘導(dǎo)緩解失敗率、復(fù)發(fā)率均較成人高。此類型白血病沒有特殊的臨床表現(xiàn)，骨髓像亦無明顯的診斷相關(guān)性，主要依賴于免疫分型對此類疾病進(jìn)行診斷[4]，我國鮮有報(bào)道。我們報(bào)道1例伴發(fā)白細(xì)胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）15、CD58、CD123陽性表達(dá)的ETP-ALL。

1 臨床資料

1.1 病史

患者，女，53歲，無明顯誘因自覺面色萎黃、乏力、牙痛、牙齦腫脹10 d，就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院。初步檢查無發(fā)熱、無骨痛、無牙齦出血，給予抗炎癥和對癥治療，效果不佳。血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.10×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.16×1012/L，血紅蛋白69 g/L，血小板計(jì)數(shù)19×109/L，初步擬診為血液病待查。為進(jìn)一步診斷及治療轉(zhuǎn)至廊坊市中醫(yī)醫(yī)院。

1.2 體格檢查

體溫36.0 ℃；脈搏84次/分；呼吸20次/min；血壓80/60 kPa，神志清，面色萎黃，無出血傾向，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)數(shù)。中度貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，皮膚未見瘀斑，口唇色淡。咽部無充血。胸骨中下段壓痛，雙肺運(yùn)動對稱，叩診正常清音，聽診雙肺呼吸音對稱清晰，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心相對濁音界不大，心率84次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。全腹軟，無壓痛及反跳痛，Murphy征（+）。無肌緊張，無包塊，肝、脾肋下未及，脊柱及四肢外形無畸形，活動度正常。關(guān)節(jié)無紅、腫、熱、痛，無杵狀指等。雙下肢無水腫。四肢肌力、肌張力正常，深、淺反射正常存在，病理反射未引出。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.3.1 全血細(xì)胞計(jì)數(shù) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.06×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.14×1012/L，血紅蛋白69 g/L，血小板計(jì)數(shù)16×109/L，平均紅細(xì)胞體積102.8 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量32.2 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度314 g/L，中性粒細(xì)胞百分比2.9%，淋巴細(xì)胞百分比85.5%，單核細(xì)胞百分比11.6%。外周血涂片顯微鏡分類幼稚淋巴細(xì)胞百分比64%。

1.3.2 生化項(xiàng)目檢測 總蛋白64.4 g/L，白蛋白37.2 g/L，球蛋白27.2 g/L，白蛋白/球蛋白比值1.37，總膽紅素8.69 μmol/L，直接膽紅素2.37 μmol/L，尿素氮6.92 mmol/L，尿酸

247.5 μmol/L，肌酐46.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶7 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶6 U/L，乳酸脫氫酶96 U/L，肌酸激酶8 U/L，總膽固醇2.69 mmol/L，甘油三酯2.16 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.6 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.22 mmol/L，載脂蛋白A10.82 g/L， 載脂蛋白B 0.59 g/L。

1.3.3 免疫項(xiàng)目檢測 乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物5項(xiàng)檢測均陰性，抗丙型肝炎病毒抗體檢測陰性，抗人類免疫缺陷病毒檢測陰性。

1.3.4 骨髓涂片檢查 骨髓涂片良好，骨髓小?？梢姟Ａ馨图?xì)胞增生極度活躍，粒系增生受抑制，紅系增生受抑制，成熟紅細(xì)胞形態(tài)正常。原幼淋巴細(xì)胞占86.4%，細(xì)胞胞體大小不等，以大細(xì)胞為主，呈圓形、橢圓形或不規(guī)則形；胞核呈圓形、類圓形，部分細(xì)胞核扭曲、折疊；染色質(zhì)細(xì)致，胞漿量少，呈藍(lán)色或灰藍(lán)色，未見顆粒。見圖1。

圖1 患者骨髓細(xì)胞象（瑞氏-吉姆薩染色，×1 000）

1.3.5 免疫分型 采用Cytomics FC500流式細(xì)胞分析儀（美國Beckman-coulter公司）進(jìn)行免疫分型。取肝素抗凝骨髓樣本直接進(jìn)行免疫熒光標(biāo)記法測定，熒光標(biāo)記抗體組合如下：CD5/CD10/CD19/CD34/CD45、CD38/HLA-DR/CD117/CD45、CD15/CD16/CD13/CD45、CD64/CD14/CD11b/CD45、CD7/CD56/CD20/CD45、CD58/CD33/CD123/CD45、CD4/CD8/CD3/CD45、CD2/CD1a/CD45、cMPO/cCD79a/cCD3/CD45。應(yīng)用CXP軟件對流式細(xì)胞免疫分型圖進(jìn)行分析，篩選出異常細(xì)胞群，并對幼稚細(xì)胞的熒光表達(dá)進(jìn)行計(jì)算。抗原表達(dá)占幼稚細(xì)胞群20%以上定義為陽性。患者免疫分型圖及計(jì)算結(jié)果見圖2、表1。

圖2 患者流式細(xì)胞免疫分型

表1 患者免疫分型CD表達(dá)計(jì)算結(jié)果

患者骨髓樣本CD表達(dá)： CD1a-、CD8-、CD5-、CD4-、CD15+、CD58+、CD123+、CD7+、CD11b+、CD33+、CD34+、CD38+、cCD3弱表達(dá)。依據(jù)白血病細(xì)胞缺乏CD1a和CD8表達(dá)，CD5弱表達(dá)或者不表達(dá)，至少1個髓系或干細(xì)胞相關(guān)的抗原表達(dá)（CD13、CD33、CD34、CD117、HLA-DR等）[5]或除了CD7+外，CD34+和/或CD13/CD33+、CD1a-、CD4-、CD8-[6]的ETP-ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本例患者西醫(yī)臨床診斷為ETP-ALL，中醫(yī)診斷為髓毒，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，氣陰兩虛。進(jìn)行對癥治療并給予急性淋巴細(xì)胞白血病化療方案誘導(dǎo)化療3周未達(dá)完全緩解，于第4周加用培門冬，組合用藥4 d后，患者放棄治療出院。

2 討論

起源于早期前體T細(xì)胞的ETP-ALL，其生物學(xué)的高度異質(zhì)性尚未被完全認(rèn)識，沒有一種基因異常超過1/3的病例，ETP-ALL致白血病的轉(zhuǎn)錄因子與典型T-ALL病例表達(dá)無明顯差異，不能以此來區(qū)分這2種白血病亞型。有研究結(jié)果顯示，ETP-ALL突變主要出現(xiàn)在調(diào)控細(xì)胞因子受體和Ras信號通路的基因中，這些基因突變很多是因?yàn)槿旧w重排造成的，重排會產(chǎn)生新的嵌合式融合基因，且會被高頻率激活，其突變模式與惡性骨髓瘤突變模式相似[3]。與ETP-ALL相關(guān)的基因突變包括IL 7R基因突變、NOTCH1基因突變、BCL11B基因突變、TCRγ鏈雙等位基因缺失、RUNX1基因突變等。與其他急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）相比，ETP-ALL調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體和Ras信號、造血發(fā)育、組胺修飾等基因改變明顯升高。NEUMANN等[7]的研究結(jié)果顯示，在成人ETP-ALL中，F(xiàn)LT3突變率高達(dá)35.0%，這類有FLT3突變的ETP-ALL患者有特異的免疫表型、獨(dú)特的基因表達(dá)模式和突變狀態(tài)，提示白血病轉(zhuǎn)化發(fā)生在多能前體胸腺細(xì)胞階段。COUSTAN-SMITH等[2]在17例ETP-ALL患者中發(fā)現(xiàn)有高度變異的染色體核型，其中4例伴有13q-異常，而116例T-ALL患者中僅有4例發(fā)生相似的染色體改變。常見的RUNX1相關(guān)染色體重排和染色體數(shù)量改變有t（8，21）、inv（16）、t（12；21）、+21等，然而既往研究結(jié)果顯示，RUNX1點(diǎn)突變僅見于髓系腫瘤[5]。由于1/3的ETP-ALL患者無單一基因突變或拷貝數(shù)變化，故基因及染色體檢測敏感性較高，但其特異性較差。

早期T前體細(xì)胞（early T-cell precursor，ETP）直接起源于造血干細(xì)胞，往往高表達(dá)CD34、CD117、BAALC基因和MNl等造血干細(xì)胞標(biāo)志分子以及CD13、CD33等髓系標(biāo)志分子，具有髓系分化潛能[8]。全基因測序提示ETP-ALL代表了一種有干細(xì)胞和髓系細(xì)胞特點(diǎn)的不成熟白血病。ETP-ALL的典型免疫表型是表達(dá)T細(xì)胞的標(biāo)志，異常表達(dá)干細(xì)胞和髓系標(biāo)志，不表達(dá)或者弱表達(dá)CD5（表達(dá)強(qiáng)度不足正常外周血T細(xì)胞的1/10），不表達(dá)CD1a和 CD8，同時表達(dá)干細(xì)胞或髓系相關(guān)標(biāo)志 CD117、CD34、HLADR、CD13、CD33、CD11b和CD65中的至少1個[9-10]。CHOPRA等[6]改良了以上標(biāo)準(zhǔn)：除CD7+外，CD34+和/或CD13/CD33+，CD1a-，CD4-，CD8-，可能更接近于人類ETP-ALL免疫表型，敏感性為77.0%，特異性為94.0%。本研究病例的免疫分型完全滿足以上診斷標(biāo)準(zhǔn)：不表達(dá)CD1a、CD8、CD4、CD5，表達(dá)CD7、CD11b、CD33、CD34。除此之外，此患者還異常表達(dá)CD15、CD58、CD123相關(guān)標(biāo)志，這一現(xiàn)象目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，提示患者體內(nèi)存在這些CD分子的相關(guān)轉(zhuǎn)錄物，保留著多能分化潛能。雖然本研究的病例診斷符合相應(yīng)指南以及免疫分型的標(biāo)準(zhǔn)[5-6，11]，但患者由于經(jīng)濟(jì)方面的原因未進(jìn)行基因及染色體的檢測，使本研究存在一定的局限性。

ETP-ALL相關(guān)文獻(xiàn)比較少，一方面是因?yàn)榧膊〉牟±龜?shù)較少，而且檢驗(yàn)標(biāo)志物有限 ，容易被誤診，一部分被錯誤劃分為T-ALL，一部分因?yàn)閺?qiáng)表達(dá)髓系標(biāo)志被劃分為急性髓細(xì)胞白血病或混合白血??；另一方面，因ETP-ALL沒有特殊的臨床表現(xiàn)，免疫表型是最強(qiáng)的預(yù)后危險(xiǎn)因素，意義比微小殘留病變重大，但此類檢測未普遍開展。ETP-ALL患者比典型T-ALL患者臨床轉(zhuǎn)歸更差，緩解失敗或血液學(xué)復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率比典型T-ALL患者高得多。ETP-ALL患者與典型T-ALL患者10年總生存率分別為19.0%和84.0%[2]。因ETP-ALL停滯在T細(xì)胞分化早期且具有髓系分化潛能，髓系白血病化療方案或許對治療ETP-ALL有一定的作用[12]，使用髓系或者干細(xì)胞白血病治療藥物，如大劑量阿糖胞苷治療可能會有效，但還有待臨床證實(shí)。異基因干細(xì)胞移植可作為ETP-ALL患者第1次緩解后的一線治療方法。使用轉(zhuǎn)染FLT3的T-ALL細(xì)胞系的研究結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞對酪氨酸激酶抑制劑特別敏感，提示使用FLT3抑制劑聯(lián)合異基因造血干細(xì)胞移植，可能會成為有效的臨床治療ETP-ALL的方法。