顏 廣，李 霞，鄒 練

(1.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇蘇州 215123；2.中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院泌尿外科，北京 100088；3.第四軍醫(yī)大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，陜西西安 710032)

Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是100年前 DEXTER[1]在黑腹果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)，它在生命進(jìn)化過程中高度保守，參與細(xì)胞命運(yùn)決定、組織分化、器官形成和腫瘤發(fā)生進(jìn)展等重要生命活動[2-4]。在哺乳動物中，Notch通路由4個Notch受體(Notch1-4)、5個配體(DLL1、DLL 3、DLL 4、Jagged1、Jagged12)以及下游的調(diào)控靶基因組成。Notch受體是單次跨膜的1型跨膜蛋白，主要由N端的胞外結(jié)構(gòu)(N-terminal extracellular，NEC)和C端的跨膜區(qū)(transmembrane，TM)以及胞內(nèi)區(qū)(intracellular domain of the Notch receptor，ICN/NICD)構(gòu)成[3]。其中NEC主要由29～36個串聯(lián)的表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)序列和3個富含半胱氨酸的Lin Notch重復(fù)序列(Lin Notch repeats，LNR)構(gòu)成，NEC的主要功能是識別并結(jié)合Notch配體，啟動Notch信號。不同的Notch受體含有的EGF重復(fù)序列不同，Notch1、2都具有36個EGF重復(fù)序列，而Notch3和Notch4分別具有34和29個EGF重復(fù)序列，這一差別有利于它們識別不同的配體[2]。ICN是Notch受體的主要功能結(jié)構(gòu)域，經(jīng)典的Notch信號通路活化過程需要經(jīng)過3步裂解，第1步在高爾基內(nèi)furin樣轉(zhuǎn)化酶(furin-like convertase)的作用下發(fā)生S1位裂解，形成胞外段和跨膜段；第2步在金屬蛋白酶(metal loprotease，ML)/腫瘤壞死因子-a轉(zhuǎn)換酶(tumor necrosis factor -a converting enzyme，TACE)作用下NTM發(fā)生S2位裂解，形成N端和C端兩個片段；第3步在早老素-γ分泌酶復(fù)合物(presenilin-γ-secretase complex)作用下發(fā)生S3位裂解，釋放Notch蛋白的活化形式ICN/NICD[2-4]。

NICD轉(zhuǎn)位入核，與非活化的CBF1-Su(H)-LAG1 (CSL) (RBP-Jκ)轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物結(jié)合，同時募集轉(zhuǎn)錄激活蛋白(mastermind-like 1，MAML1)，形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物，進(jìn)一步調(diào)控下游靶基因(如，HES和HEY家族)的表達(dá)[5]，從而調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)決定、分化、增殖、凋亡、組織器官發(fā)育及代謝穩(wěn)態(tài)等多個生命過程。

1 Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對腫瘤的調(diào)控作用

Notch信號通路的4個受體在胚胎到成體組織都有著廣泛并重疊的表達(dá)，但在造血干細(xì)胞傳代、T細(xì)胞和B細(xì)胞命運(yùn)決定和譜系發(fā)育、腎前體細(xì)胞和血管發(fā)生等過程卻有著各自不同的功能[3，6]。在腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、粘附、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)、遷徙和血管生成等腫瘤發(fā)生進(jìn)展過程起著關(guān)鍵的調(diào)控作用[2-3，7-8]。根據(jù)Notch信號分子表達(dá)水平差異，Notch信號通路可發(fā)揮原癌基因或抑癌基因的功能，對細(xì)胞存活或死亡、增殖或休眠、分化成終末細(xì)胞或轉(zhuǎn)化成腫瘤干細(xì)胞等多個細(xì)胞生命過程發(fā)揮雙重調(diào)控作用[3，7，9]。Notch通路任意一個信號分子的異常突變失活或激活、過表達(dá)、翻譯后修飾異常和表觀調(diào)控異常都會發(fā)生Notch信號通路的調(diào)控紊亂。根據(jù)Notch信號通路的組織功能特點(diǎn)，Notch信號一般在造血干細(xì)胞腫瘤和腺癌中起激活作用，而在鱗癌中起抑制作用[2-3，9]。

Notch信號分子的原癌基因作用已有大量報道，在多種造血系腫瘤和實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)Notch信號通路的異常激活。最早在急性T淋巴細(xì)胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)中發(fā)現(xiàn)異常激活的Notch1突變體，進(jìn)一步在黑色素瘤、前列腺癌和乳腺癌中也發(fā)現(xiàn)Notch信號分子的促癌功能[3]。Notch信號通過多種分子機(jī)制和多條信號通路調(diào)控腫瘤的惡性行為。研究表明，Notch信號可抑制促凋亡分子Nur7、P53等的表達(dá)，上調(diào)抗凋亡分子IAP、Bcl-2和FLIP，從而抑制細(xì)胞凋亡；Notch信號通過增強(qiáng)CDK2、cyclin D1和HES1的活性，促進(jìn)細(xì)胞增殖；Notch還可激活PI3K-AKT、ERK、NF-κB，抑制JNK和TGFβ信號通路，發(fā)揮癌基因功能，此外，在實(shí)體瘤中Notch信號可促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[2-3]。

Notch信號的腫瘤抑制功能的研究相對較少，主要見于皮膚癌等鱗癌[10]，近來在粒細(xì)胞性白血病[11]和膀胱癌[12]中也發(fā)現(xiàn)其腫瘤抑制功能。在Notch1基因敲除小鼠的基底細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Wnt和Hedgehog信號表達(dá)上調(diào)，推測Notch信號抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯可能與Wnt-β-catenin的抑制有關(guān)。在特定細(xì)胞中，Notch可通過上調(diào)其靶基因p21誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。Notch在腫瘤中的作用及調(diào)控機(jī)制極其復(fù)雜，與不同組織細(xì)胞所含的特異性靶基因以及不同微環(huán)境所含的細(xì)胞因子和生長因子不同有關(guān)[2]。

2 Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對前列腺發(fā)育和穩(wěn)態(tài)的調(diào)控

前列腺是由胚胎時期的尿生殖竇(urogenital sinus，UGS)發(fā)育而來，成熟的前列腺結(jié)構(gòu)主要由基底細(xì)胞層和腔細(xì)胞層包繞形成的腔隙樣復(fù)合體，其中散在分布在基底細(xì)胞中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可分泌神經(jīng)肽和生長因子。Notch信號通路的受體、配體以及下游的靶基因在前列腺組織中都有著廣泛的表達(dá)，說明Notch信號通路在維持前列腺發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[13]。通過對鼠科前列腺發(fā)育模型研究發(fā)現(xiàn)，抑制Notch信號通路可阻止UGS細(xì)胞向基底細(xì)胞和腔細(xì)胞分化，同時對前列腺的平滑肌層也產(chǎn)生破壞[14]。在鼠科成熟的前列腺組織中，Notch1表達(dá)陽性的細(xì)胞在其組織更新和再生過程中起必要作用，Wnt信號通路可通過下調(diào)Notch信號的表達(dá)誘導(dǎo)前列腺基底細(xì)胞的增殖[15]。相反的，如果過表達(dá)Notch1可誘發(fā)良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)[16]。Notch信號下游的功能基因與TGFβ信號構(gòu)成了一個調(diào)控環(huán)，對于維持前列腺上皮干細(xì)胞的休眠狀態(tài)發(fā)揮重要作用，Notch信號激活后可抑制基底細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腔細(xì)胞的分化[17]。Notch還可通過激活NF-κB通路，抑制腔細(xì)胞的失巢凋亡[18]?？傊?，Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在前列腺上皮細(xì)胞的命運(yùn)決定、增殖、分化和凋亡過程中都發(fā)揮重要功能，Notch信號分子的正常表達(dá)對于于維持前列腺的正常發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[13-14]。

3 Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在前列腺癌中的作用及調(diào)控

Notch信號通路的異常與前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)系極為密切，無論是前列腺癌臨床資料的分析，還是人類前列腺癌細(xì)胞系和前列腺癌小鼠模型的基礎(chǔ)研究，都發(fā)現(xiàn)Notch信號通路對前列腺癌的調(diào)控具有多功能性和復(fù)雜性，Notch通路信號分子在前列腺癌中同時具有原癌基因和抑癌基因的功能[13，19]。

3.1 Notch信號分子在人前列腺癌樣本中的表達(dá)分析 大量臨床資料表明，Notch信號分子在前列腺癌發(fā)生和進(jìn)展中都存在異常表達(dá)，但目前尚未在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)Notch信號分子突變。早在2002年，LATULIPPE等[20]研究者就發(fā)現(xiàn)Notch配體Jag1在前列腺癌轉(zhuǎn)移期和初發(fā)期的mRNA表達(dá)水平存在差異。后來更多臨床樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的前列腺癌中Jag1的表達(dá)水平明顯高于正常前列腺組織和初發(fā)前列腺癌[21]。受體Notch1在高級別的前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的表達(dá)也明顯高于低級別的前列腺癌[22]。Notch3的表達(dá)水平與前列腺癌患者的生存率呈負(fù)相關(guān)[23]。這些研究表明Notch信號在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮原癌基因的功能。

與上述研究結(jié)論相反，亦有報道相對于正常組織和癌旁組織，Notch1和Hey1在前列腺癌中表現(xiàn)為表達(dá)水平下調(diào)[24]，提示Notch信號通路可能發(fā)揮抑癌基因的功能。關(guān)于Notch信號通路在前列腺癌中爭議，可能與前列腺癌是一個多基因、多條信號通路成因的疾病有關(guān)，例如Ets融合蛋白的形成，腫瘤抑制基因PTEN和P53的功能喪失，AR信號通路異常和PI3K-Akt信號通路的異常，都被認(rèn)為是前列腺癌發(fā)生或進(jìn)展的獨(dú)立或聯(lián)合致病原因[25]。

3.2 Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對前列腺癌細(xì)胞系的功能調(diào)控 Notch信號分子在前列腺基底樣上皮細(xì)胞系PrEC以及其他的上皮細(xì)胞系(BPH-1、PNT2 和 RWPE)中都有表達(dá)，說明Notch信號在維持正常前列腺細(xì)胞功能發(fā)揮重要作用。與此同時，Notch信號分子在所有的前列腺癌細(xì)胞系(如：LNCaP、VCaP、CWR22Rv1、C4-2B、DU145和 PC3)中都有表達(dá)，并且與正常前列腺癌細(xì)胞系的表達(dá)存在很大差異，不同的Notch信號分子在不同的前列腺癌細(xì)胞系之間的表達(dá)也不相同[13，19]。例如：Notch1在所有前列腺癌細(xì)胞系中都表達(dá)，但Notch2、Notch3、Notch4和Jag1 僅在LNCaP、C4-2B、DU145和 PC3中表達(dá)，Jag1在PC3中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于DU145細(xì)胞系[13]。Notch信號通路在正常前列腺細(xì)胞系與前列腺癌細(xì)胞系之間，以及在各種前列腺癌細(xì)胞系之間的表達(dá)差異，說明Notch在前列腺癌的腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

研究揭示Notch信號通路的異常激活具有促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖、抑制凋亡和促進(jìn)浸潤、轉(zhuǎn)移的功能[13，19]。在前列腺癌細(xì)胞系PC3、DU145、LNCaP和C4-2B中，下調(diào)Jag1和Notch1的表達(dá)，都表現(xiàn)為細(xì)胞生長抑制[26]。在PC3細(xì)胞系中，敲低Notch1或下調(diào)Rbp-J都會導(dǎo)致其細(xì)胞增殖能力下降[27]，過表達(dá)Dll4可增加細(xì)胞的增殖能力[28]。Notch信號在促進(jìn)增殖的同時抑制凋亡和失巢凋亡的發(fā)生。但Notch信號通路影響前列腺癌細(xì)胞的增殖和凋亡的機(jī)制極其復(fù)雜，有報道Notch1信號敲低后，Akt和FoxM1的表達(dá)減少，從而抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡[29]；Notch1還可調(diào)控Bcl-2和Bax影響前列腺癌細(xì)胞的增殖和凋亡[27]；最新研究揭示Notch靶基因Hes-1可通過加強(qiáng)PI3K-Akt信號通路的表達(dá)促進(jìn)腔細(xì)胞增殖，同時通過激活NF-κB通路，抑制腔細(xì)胞的失巢凋亡，并破壞其分泌功能[18]。Notch信號激活在促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞遷徙和浸潤方面作用也很顯著，在PC3和CWR22RV1細(xì)胞系中抑制Notch1，可導(dǎo)致uPA和MMP9的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步降低腫瘤細(xì)胞的遷徙能力[30]。Notch1在多西他賽和激素抵抗性前列腺癌細(xì)胞系中，Notch和Hedgehog的信號顯著增強(qiáng)，說明Notch信號的激活與前列腺癌的進(jìn)展有關(guān)，聯(lián)合Notch抑制劑(DBZ)和Hedgehog抑制劑處理DU145 和CWR22Rv1細(xì)胞系，可通過間接抑制Akt和Bcl-2的表達(dá)來消除多西他賽抵抗[31]。

但也有研究報道Notch信號在前列腺癌中發(fā)揮抑癌基因的功能，在DU145、PC3和LNCaP中持續(xù)激活Notch1功能片段ICN，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的增殖能力受到抑制[32]。PTOV1可通過下調(diào)Notch信號的靶基因Hes1和Hey1，促進(jìn)PC3細(xì)胞的浸潤和非貼壁生長[33]。Notch下游的靶基因Hey1/2和HeyL還可作為雄激素受體的共抑制因子，發(fā)揮腫瘤抑制的功能[34-35]。前列腺癌細(xì)胞在經(jīng)歷神經(jīng)內(nèi)分泌分化后，侵襲性明顯增強(qiáng)，但在低氧誘導(dǎo)的LNCaP神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞模型中的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號的激活有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌分化的功能[36]。Notch信號通路在前列腺癌細(xì)胞系的不同作用，與Notch信號分子的表達(dá)劑量和細(xì)胞的培養(yǎng)環(huán)境有著極為密切的關(guān)系，通過在MCF-10A細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號低水平激活可以促進(jìn)增殖，但是高水平激活反而抑制生長[37]。培養(yǎng)基中鈣離子的水平對Notch信號的活性影響很大，在高鈣水平下，細(xì)胞可以在不需要臨近細(xì)胞提供配體的情況下，自發(fā)的發(fā)生Notch受體的裂解，形成活性結(jié)構(gòu)NICD，激活下游信號通路[38]。

3.3 Notch信號通路在前列腺癌動物模型中的研究 在TRAMP、CR2-TAg、Hi-Myc、Pten-null等前列腺癌基因工程小鼠模型中，都存在Notch信號通路的表達(dá)異常[13]。TRAMP小鼠前列腺上皮高度表達(dá)Notch1，雖然在上皮細(xì)胞中沒有檢測到Jag1，但在內(nèi)皮細(xì)胞中有表達(dá)，說明Notch信號在前列腺癌進(jìn)展中發(fā)揮重要功能，腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間存在Notch信號的交流[32]。LADY小鼠在6周時，Notch信號的表達(dá)有顯著的提高，說明在腫瘤發(fā)生的早期階段，Notch信號是激活的狀態(tài)[39]。CR2-Ag小鼠模型中，Hes6和Dll1的表達(dá)隨腫瘤進(jìn)展，表達(dá)增加，說明與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞群的增加有關(guān)[40]。已有的Notch信號在前列腺癌模型中的研究，尚不能明確闡述Notch在前列腺癌發(fā)生進(jìn)展中的具體機(jī)制，隨著CRISPR-Cas9等新型基因工程技術(shù)的開展，將會有更多更合適的前列腺癌小鼠模型用于Notch信號作用機(jī)制研究。

4 Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與AR、PI3K-Akt信號通路在前列腺癌中的調(diào)控關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)Notch下游的靶基因Hey1可作為AR的共抑制因子，Hey1可以與AR信號轉(zhuǎn)錄激活因子SRC1和AR結(jié)合，抑制AR基因及AR依賴基因的表達(dá)[35]。Hey家族的另外一個成員HeyL也能與AR的功能區(qū)域結(jié)合，抑制AR的激活[34]。AR也有抑制Notch信號的功能，當(dāng)AR表達(dá)上調(diào)時，Notch1和Jag1的表達(dá)受到抑制[41]。說明在正常狀態(tài)下，Notch信號通路和AR信號通路彼此相互制約，維持穩(wěn)態(tài)，有利于前列腺細(xì)胞的正常發(fā)育和分化。但在前列腺癌中該平衡被打破，一方面在前列腺癌細(xì)胞中AR可促進(jìn)Notch配體Jag1的過表達(dá)；另一方面，在AR陰性的前列腺癌細(xì)胞系DU145和PC3中過表達(dá)AR和Jag1，其促增殖能力與AR陽性前列腺癌細(xì)胞系LNCaP單獨(dú)過表達(dá)Jag1較一致，提示二者存在協(xié)同作用。AR和Notch的同時激活，可以增加Akt的磷酸化水平和cyclin B1的表達(dá)水平，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增長[21]。PI3K-Akt-mTOR在前列腺癌的發(fā)病中，起著重要作用，Notch1可通過促進(jìn)Hes1的表達(dá)，激活PI3K-Akt-mTOR促進(jìn)前列腺細(xì)胞增殖，Hes1可以與PTEN啟動子結(jié)合抑制PTEN的表達(dá)，從而導(dǎo)致PI3K-Akt-mTOR的激活[14，16]。由此可見，Notch信號對前列腺癌的調(diào)控是和多條通路協(xié)同完成的。

5 Notch信號分子作為腫瘤治療靶點(diǎn)研究

既然Notch轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中起著如此關(guān)鍵的作用，那么糾正Notch信號通路的異常改變將會成為治療腫瘤的一個重要突破，目前，針對以Notch信號分子作為腫瘤治療靶點(diǎn)的研究已開展很多，但真正應(yīng)用于臨床還有很長的一段距離。目前，主要有兩種途徑可以改變Notch信號通路：第一種是通過Notch受體和配體的單克隆抗體阻斷Notch信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)；第二種是通過小分子抑制物(如：γ分泌酶機(jī)制劑)抑制Notch信號分子或下游靶基因的表達(dá)[2]。小分子抑制物的作用是廣泛的，特異性較差，一般副作用很大，例如γ分泌酶抑制劑會使腸干細(xì)胞內(nèi)的Notch信號也發(fā)生失活，使得腸干細(xì)胞向杯狀分泌細(xì)胞分化增加，產(chǎn)生嚴(yán)重的胃腸道的毒副作用[42]。單克隆抗體的特異性和持久性較好，但需要對不同腫瘤內(nèi)Notch信號異常的機(jī)制具備全面的細(xì)節(jié)的了解，以便制備特異性抗體，例如Notch1發(fā)生突變導(dǎo)致的Notch信號通路異常激活，可制備針對突變Notch1的抗體糾正Notch信號通路的異常激活。關(guān)于Notch信號分子作為治療靶點(diǎn)在前列腺癌中的研究尚處于不成熟的階段，并不推薦用于臨床前列腺癌患者[43]，目前，需要對Notch信號在前列腺癌中的作用機(jī)制進(jìn)一步全面深入的研究，以便開發(fā)出特異性強(qiáng)的Notch信號分子治療靶點(diǎn)藥物應(yīng)用于臨床。

綜上所述，Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控紊亂在前列腺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過程中都起著至關(guān)重要的作用。雖然Notch信號分子在前列腺癌中發(fā)揮原癌基因或是抑癌基因功能尚存在一定的爭議，但是我們不能簡單地理解成為兩種對立的觀點(diǎn)。因?yàn)镹otch信號的多功能性和前列腺癌的多基因成因性，決定了Notch信號對前列腺癌的調(diào)控具有多功能性和復(fù)雜性。不同基因異常導(dǎo)致的前列腺癌中，Notch信號的表達(dá)可能是不同的，同時Notch信號對前列腺癌的調(diào)控也不是由其獨(dú)立完成的，需要與多條通路聯(lián)合調(diào)控，所以在前列腺癌中，Notch信號通路的異常有可能是由通路信號分子本身的突變導(dǎo)致的，也可能是受到其他因素的調(diào)控?？傊?，要想以Notch信號分子作為前列腺癌的治療靶點(diǎn)，必須個體化地全面了解前列腺癌的致病機(jī)制，篩選出高效特異的Notch信號分子靶點(diǎn)藥物，維持Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的穩(wěn)態(tài)，達(dá)到治療前列腺癌的目的。

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