梁超峰 黃韻然 汪曉凌 歐陽(yáng)允 陳 玲 鍶小希 陳桐楷

2018年4月3日國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》提出加強(qiáng)藥品質(zhì)量監(jiān)管，加快建立覆蓋仿制藥品全生命周期的質(zhì)量管理和質(zhì)量追溯制度。藥品生命周期（Drug Life Cycle, DLC）是指從藥品發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、評(píng)價(jià)注冊(cè)、上市使用、再評(píng)價(jià)到退市整個(gè)過(guò)程，分為開發(fā)期、導(dǎo)入期、成長(zhǎng)期、成熟期、衰退期五個(gè)階段。仿制藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是藥品上市后的再評(píng)價(jià)，是藥品整個(gè)生命周期管理中一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)。評(píng)價(jià)藥品在臨床上的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)會(huì)隨著技術(shù)進(jìn)步及臨床情況而變化，會(huì)導(dǎo)致藥品的整個(gè)DLC過(guò)程是一個(gè)權(quán)衡選擇風(fēng)險(xiǎn)與收益的過(guò)程，仿制藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)也屬于這個(gè)過(guò)程[1-2]。2017年6月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），標(biāo)志著我國(guó)藥物監(jiān)管全面與國(guó)際接軌、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)置身于全球競(jìng)爭(zhēng)格局中，從供給側(cè)改革、保障我國(guó)藥品市場(chǎng)安全的角度也要求盡快提高仿制藥品，特別是高端制劑（如延釋制劑）仿制藥品的質(zhì)量。目前，我國(guó)已批準(zhǔn)上市的口服固體延釋（緩控釋、遲釋）片劑或膠囊較多，關(guān)于口服固體控釋制劑批文也有13個(gè)，說(shuō)明技術(shù)逐漸走向成熟；但是仿制也包含創(chuàng)新，在仿制藥品一致性評(píng)價(jià)研究中發(fā)現(xiàn)，緩控釋制劑的質(zhì)量和療效與國(guó)際上先進(jìn)水平的差距、研發(fā)的難度比預(yù)測(cè)的更大，說(shuō)明對(duì)技術(shù)的消化吸收再創(chuàng)新具有巨大的挑戰(zhàn)[3-4]。

2016年5月25日CFDA發(fā)布關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥品質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第106號(hào)）（附件：289個(gè)2018年底前須完成的品種目錄），正式、全面開展一致性評(píng)價(jià)以來(lái)，至2018年10月30日據(jù)《中國(guó)上市藥品目錄集》等數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)或視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的批件僅有105個(gè)（包括13種非口服固體制劑），這些藥品中只有兩種延釋制劑分別為通過(guò)和視同通過(guò)——江蘇恒瑞醫(yī)藥的鹽酸坦洛新（鹽酸坦索羅辛）緩釋膠囊、廣東東陽(yáng)光藥業(yè)的克拉霉素緩釋片，其中只有前者屬于289目錄（只占289目錄中33種延釋制劑品種的3%）；而生物等效性試驗(yàn)（BE）備案記錄除上述兩種外，僅有鹽酸二甲雙胍緩釋片、鹽酸曲美他嗪緩釋片、奧美拉唑腸溶膠囊這三種延釋制劑。距2018年底只剩2個(gè)月，非 289品種申報(bào)數(shù)也較少，表明延釋制劑的一致性評(píng)價(jià)總體還是很“遲緩”的。

ICH Q8認(rèn)為“藥品研發(fā)的目標(biāo)在于研發(fā)出高質(zhì)量產(chǎn)品、能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量產(chǎn)品的處方和工藝”。筆者借鑒國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料[5-7]、結(jié)合實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，試從研究階段（綜合考慮與設(shè)計(jì)、參比制劑的選擇、處方前研究、釋放方法研究）、開發(fā)階段（處方工藝研發(fā)、中試放大及技術(shù)轉(zhuǎn)移）等重點(diǎn)環(huán)節(jié)提出幾點(diǎn)自身認(rèn)識(shí)供專家探討，以期為下一步商業(yè)化生產(chǎn)提供技術(shù)基礎(chǔ)。

1 綜合考慮與設(shè)計(jì)

1.1對(duì)一致性評(píng)價(jià)的意義和難度要有深刻認(rèn)識(shí)隨著《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）、《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》（2015年第230號(hào)）貫徹實(shí)施，我國(guó)藥品注冊(cè)和審評(píng)審批也進(jìn)入了新時(shí)代，歷史上仿制藥品研發(fā)和生產(chǎn)很大程度上解決了我國(guó)藥品可及性問(wèn)題，并且仿制藥品仍將在未來(lái)很長(zhǎng)一段歷史時(shí)期作為滿足公眾身體健康的主要依靠。提高仿制藥品注冊(cè)申報(bào)水平，保證獲批上市的仿制藥品質(zhì)量和療效穩(wěn)定可靠既是仿制藥品申請(qǐng)企業(yè)的責(zé)任，也是政府相關(guān)部門必須完成的歷史任務(wù)。

國(guó)際上，也曾有國(guó)家對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品的有效性和安全性進(jìn)行重新評(píng)價(jià)：美國(guó)于1966—1969年實(shí)施DESI（Drug Efficacy Study Implementation）項(xiàng)目提升了原研新藥質(zhì)量水平、仿制藥品再評(píng)價(jià)水平（由“化學(xué)成分類似”升級(jí)為“生物等效”）；1984年《Hatch-Waxman法案》拓展了可由“一致性評(píng)價(jià)”上市藥品的范圍，法案細(xì)化了一致性評(píng)價(jià)流程及標(biāo)準(zhǔn)，為現(xiàn)代仿制藥品審評(píng)制度建立提供了基礎(chǔ)；20世紀(jì)70年代進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，淘汰了約6000種不合格藥品。

英國(guó)在1975年重新審評(píng)了1968年藥品法出臺(tái)之前上市的3萬(wàn)多種藥品。歐盟于1993年通過(guò)了“（EEC）No.2309/93/4”法案成立歐洲藥品評(píng)價(jià)局（EMEA），經(jīng)歐盟集中審評(píng)同意的藥品上市申請(qǐng)?jiān)谒谐蓡T國(guó)必須執(zhí)行，仿制藥品注冊(cè)審評(píng)工作出現(xiàn)了集中審評(píng)與各國(guó)分散審評(píng)并存的局面；2001年，歐盟將多部指令整合成綜合性指令“2001/82/EC”，對(duì)仿制藥品的上市申請(qǐng)條件及程序做出規(guī)定，提出仿制藥品上市可以進(jìn)行“簡(jiǎn)略注冊(cè)”申請(qǐng)、明確界定藥品上市的“成員國(guó)程序”和“互認(rèn)程序”；2004年4月30日歐盟出臺(tái)的“EC/726/2004”代替“（EEC）No.2309/93/4”將EMEA更名為歐洲藥品局（EMA），規(guī)定了藥品上市的申報(bào)、審批和監(jiān)管，基本確定了仿制藥品“簡(jiǎn)略注冊(cè)”（通過(guò)一致性評(píng)價(jià)）上市的審評(píng)機(jī)構(gòu)、審評(píng)程序以及三種上市程序的仿制藥品范圍。

日本于1971年開始第一次藥品再評(píng)價(jià)，以1967年9月前批準(zhǔn)上市的藥品為對(duì)象評(píng)價(jià)了約18 000種藥品（占全部藥品的98.6%），評(píng)價(jià)結(jié)果認(rèn)為約5.6%品種缺乏有效性。于1984年開始第二次再評(píng)價(jià)，以1967年10月至1980年3月批準(zhǔn)上市的藥品為評(píng)價(jià)對(duì)象。于1998年開始第三次再評(píng)價(jià)（“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”），主要目的是保證不同廠家生產(chǎn)的仿制藥品均能具有相同的生物等效性，至今完成了約700種化學(xué)藥品。雖未全部完成，但得到了四個(gè)結(jié)果：①降低了原研的仿制藥品價(jià)格；②提高了仿制藥品的質(zhì)量；③清除了療效低劣的仿制藥品；④提高了行業(yè)集中度：日本藥企從1975年的1359家降至2011年的300家，其中主要生產(chǎn)仿制藥品的企業(yè)僅剩20家左右。

通過(guò)藥品上市后再評(píng)價(jià)或一致性評(píng)價(jià)，美國(guó)、日本、歐盟提高了仿制藥品質(zhì)量、提高了醫(yī)藥企業(yè)集中度，提升了行業(yè)利潤(rùn)水平，誕生了大量跨國(guó)藥企。雖然國(guó)內(nèi)在制度和流程上與海外評(píng)審有所差別，但最終走向的大方向上是一致的，即優(yōu)勝劣汰，提高國(guó)內(nèi)藥企的核心競(jìng)爭(zhēng)力和行業(yè)集中度。仿制藥品市場(chǎng)規(guī)模，美國(guó)僅為21%，中國(guó)卻達(dá) 64%；仿制藥品處方量，美國(guó)為83%，中國(guó)達(dá)95%。由此可預(yù)見，我國(guó)仿制藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，可改變現(xiàn)在原研藥品在部分大醫(yī)院藥品銷售占比達(dá) 80%的局面，所以對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的影響將會(huì)是巨大而深遠(yuǎn)的。

2017年12月29日CFDA公布了首批通過(guò)仿制藥品一致性評(píng)價(jià)的同時(shí)也宣布了京新藥業(yè)、海正藥業(yè)等首批被暫?；虮粐?guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）直接否決的品種，技術(shù)與法規(guī)方面的問(wèn)題各有不同，但是深層次原因是對(duì)一致性評(píng)價(jià)的難度沒(méi)有足夠認(rèn)識(shí)，對(duì)CDE或“一致性評(píng)價(jià)辦公室”的態(tài)度、一致性評(píng)價(jià)的難度重視不足。

其實(shí)，世界藥品監(jiān)管史上發(fā)生過(guò)多起已上市的仿制藥品被要求撤市事件，第1例延釋制劑就是Teva的鹽酸安非他酮緩釋片（Budeprion XL）。

2006年FDA認(rèn)可Impax公司（該公司后被Teva收購(gòu)）的仿制藥品 Budeprion XL與葛蘭素史克（GSK）生產(chǎn)的治療抑郁癥、焦慮和尼古丁戒斷癥的品牌藥品安非他酮緩釋片（Wellbutrin XL）具有同等療效而批準(zhǔn)該仿制藥品上市；FDA批準(zhǔn)該藥品是基于150 mg劑量的生物等效性研究，并假設(shè)該藥品300 mg劑量有同樣的療效。然而，數(shù)以百計(jì)的患者投訴認(rèn)為，從服用GSK的安非他酮轉(zhuǎn)換至Teva的仿制藥品后，出現(xiàn)了頭痛、焦慮和失眠等不良反應(yīng)。FDA官員表示，根據(jù)患者的投訴報(bào)告而將一個(gè)藥物撤市是不負(fù)責(zé)任的做法，因?yàn)榛颊咧g存在個(gè)體差異可影響藥物療效。但美國(guó) ConsumerLab在分析兩種藥物后表示，Budeprion XL釋藥速度明顯快于Wellbutrin XL，于2007年首次提請(qǐng)消費(fèi)者注意安非他酮仿制藥品的質(zhì)量問(wèn)題。

2012年9月，F(xiàn)DA在其實(shí)驗(yàn)室完成的溶出度試驗(yàn)顯示300 mg的該仿制藥品未能適當(dāng)?shù)蒯尫胖饕煞?；FDA在隨后進(jìn)行的研究顯示，300 mg規(guī)格仿制藥品只有75%劑量的藥物被吸收至患者血液中。2012年10月3日，F(xiàn)DA要求全球最大仿制藥品生產(chǎn)商以色列 Teva公司從美國(guó)市場(chǎng)撤回 300 mg仿制藥品Budeprion XL，而150 mg劑量藥品并未受到影響。以往FDA要求測(cè)試小劑量的抗抑郁藥物，以避免患者接受不必要的大劑量試驗(yàn)，但這種做法并不科學(xué)，在未來(lái)批準(zhǔn)仿制藥品時(shí)FDA將進(jìn)行最大劑量測(cè)試。FDA認(rèn)為，仿制藥品與原研藥品在化學(xué)結(jié)構(gòu)和臨床療效方面應(yīng)該具有等效性，但在臨床使用中消費(fèi)者才是第一個(gè)知道仿制藥品何時(shí)出現(xiàn)問(wèn)題，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下仿制藥品的人體試驗(yàn)只需通過(guò)一個(gè)規(guī)模為18～35人的生物等效性試驗(yàn)即可。

1.2對(duì)經(jīng)營(yíng)和研發(fā)理念要有深刻認(rèn)識(shí)一致性評(píng)價(jià)是系統(tǒng)工程。制藥企業(yè)需要完成市場(chǎng)和企業(yè)自身評(píng)估及確定品種、選擇參比制劑、購(gòu)買或一次性進(jìn)口參比制劑、參比制劑質(zhì)量剖析、原料評(píng)價(jià)和（或）工藝優(yōu)化、原制劑評(píng)價(jià)和（或）處方工藝優(yōu)化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高或修訂、穩(wěn)定性研究、包材選擇研究、處方工藝轉(zhuǎn)移及工藝放大/生產(chǎn)研究、臨床CRO及基地遴選、倫理及試驗(yàn)方案制定、項(xiàng)目實(shí)施及監(jiān)察、血液樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析、匯總評(píng)價(jià)資料和撰寫申報(bào)資料、產(chǎn)品DLC管理等完整的研發(fā)工作，評(píng)價(jià)工作涉及制劑、分析、合成、項(xiàng)目管理、注冊(cè)、醫(yī)學(xué)臨床、生產(chǎn)、QC、QA、采購(gòu)及營(yíng)銷等部門，包括人、儀器設(shè)備、原輔料、包材、試劑等內(nèi)外部資源及其經(jīng)營(yíng)管理。一致性評(píng)價(jià)是綜合了智力能力、內(nèi)外資源的綜合考試，需要建立完善的公司架構(gòu)、人才團(tuán)隊(duì)、內(nèi)部規(guī)章制度，如從決策者——中層管理者——團(tuán)隊(duì)主管——基層員工的縱向，和QA、項(xiàng)目監(jiān)控的橫向架構(gòu)及相應(yīng)的責(zé)、權(quán)、利制度。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)全面質(zhì)量管理要控制好“人機(jī)料法環(huán)”（人員、機(jī)器、原料、方法、環(huán)境，5M）5個(gè)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素[8-9]。

也可從中國(guó)傳通文化之《孫子兵法》中汲取精華：①公司發(fā)展定位、領(lǐng)導(dǎo)意志：國(guó)之大事，不可不察；②成功率評(píng)估：經(jīng)之以五事，校之以七計(jì)——道、天、地、將、法，主、將、天地、法令、兵眾、士卒、賞罰；③頂層設(shè)計(jì)、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）：未戰(zhàn)而廟算，上兵伐謀；④條件分析、目標(biāo)管理、風(fēng)險(xiǎn)把控：知己知彼，不戰(zhàn)而屈人，先為不可勝，勝于易勝；⑤控制時(shí)效：貴勝不貴久，安危之主也?！爸鳌币笥泄那夷苷莆杖帧！皩ⅰ币笥蓄I(lǐng)軍的品格，掌握或熟悉藥劑、分析、法規(guī)、機(jī)械、材料等學(xué)科的知識(shí)和綜合運(yùn)用技能。“法”包括內(nèi)部機(jī)制、制度，以及研發(fā)理念、方法等。

研發(fā)的理念對(duì)企業(yè)和項(xiàng)目均處于上層建筑的重要地位，應(yīng)樹立“質(zhì)量是產(chǎn)品、服務(wù)、企業(yè)的效益和生命”基本原則，明確“質(zhì)量是由質(zhì)量體系確保出來(lái)的”，即系統(tǒng)（如企業(yè)或部門）可不依賴于個(gè)人而能預(yù)防發(fā)生錯(cuò)誤、長(zhǎng)期保持高水平標(biāo)準(zhǔn)化地運(yùn)作。這也是ISO 9000質(zhì)量管理體系的要旨，其理念可以兼容QbD、GLP和GMP、CNAS等思想，也可以依次采用TQA、DQA、PQA、QA等思維監(jiān)控。將ISO 9001的核心理念“基于風(fēng)險(xiǎn)的思維”，融入“PDCA（Plan-策劃、Do-實(shí)施、Check-檢查、Act-處置）循環(huán)”的“過(guò)程方法”中，從“全系統(tǒng)、全過(guò)程、全要素”三個(gè)維度識(shí)別可能導(dǎo)致其過(guò)程和質(zhì)量管理體系偏離質(zhì)量管理任務(wù)目標(biāo)的各種風(fēng)險(xiǎn)因素，采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，最大限度地降低不利影響并最大限度地利用出現(xiàn)的機(jī)遇，以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理任務(wù)目標(biāo)。

QbD理念是一種科學(xué)的、系統(tǒng)的、基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工作思路和研發(fā)方法，從預(yù)定的目標(biāo)反視，注重強(qiáng)調(diào)對(duì)藥品質(zhì)量與工藝的理解，以及對(duì)藥品質(zhì)量的工藝控制策略，其主要內(nèi)容包括預(yù)先設(shè)定目標(biāo)、設(shè)計(jì)達(dá)到目標(biāo)的方法或策略、方法或策略的控制措施以及科學(xué)、可靠、持續(xù)改進(jìn)的管理方法。QbD是通過(guò)ICH指南“QbD三個(gè)文件”引入的：ICH Q8（R2）藥品開發(fā)、ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、ICH Q10藥品質(zhì)量體系。這一指導(dǎo)思想推翻了之前經(jīng)驗(yàn)式研發(fā)的試錯(cuò)思維，強(qiáng)調(diào)建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)（目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP和關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA），根據(jù)目標(biāo)要求找到關(guān)鍵影響因素（關(guān)鍵材料屬性CMA和關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP），通過(guò)有計(jì)劃的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）找出因素與目標(biāo)相互之間的關(guān)系，根據(jù)系統(tǒng)試驗(yàn)的結(jié)論確定最佳因素水平組合、設(shè)計(jì)空間（DS）即工藝控制策略來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量[10-11]。

研發(fā)的方法包括經(jīng)驗(yàn)、機(jī)理、綜合等層次。經(jīng)驗(yàn)方法由低到高包括霰彈槍式實(shí)驗(yàn)等試錯(cuò)試驗(yàn)、證明可接受范圍試驗(yàn)等單變量試驗(yàn)、試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)等預(yù)測(cè)因果聯(lián)系的試驗(yàn)；機(jī)理方法由低到高包括理解機(jī)理、提煉原理；綜合起來(lái)就是結(jié)合經(jīng)驗(yàn)和機(jī)理要素并正確應(yīng)用。在制藥領(lǐng)域，經(jīng)驗(yàn)方法通常用于過(guò)程理解和控制，機(jī)理方法具有廣泛的預(yù)測(cè)潛力，所有的經(jīng)驗(yàn)均有一個(gè)機(jī)理的元素且所有的機(jī)理均有一定程度的經(jīng)驗(yàn)主義，理論和實(shí)踐相結(jié)合的螺旋式上升是認(rèn)識(shí)和創(chuàng)造事物的理想狀態(tài)，落到實(shí)處就是提高解決實(shí)際問(wèn)題的能力[12]。

雖然，目前并不能將所有與制藥行業(yè)相關(guān)的過(guò)程和原理均理解得足夠深入以便能夠靈活運(yùn)用，但這些理念和方法將明顯降低走錯(cuò)方向的概率。目前大部分國(guó)內(nèi)藥品研發(fā)處于研發(fā)理念、方法的底端——試錯(cuò)，缺乏對(duì)機(jī)理的理解乃至原理運(yùn)用，所以才造成目前藥品研發(fā)的亂象。

1.3確定目標(biāo)產(chǎn)品——參比制劑參比制劑的選取，是仿制藥品一致性評(píng)價(jià)研究中的第一步。由于我國(guó)沒(méi)有完整的參比制劑目錄，2016年3月18日發(fā)布的《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》對(duì)延釋制劑來(lái)講存在更多模糊之處，這都給企業(yè)選擇參比制劑帶來(lái)一些困惑，較為清晰的是2017年6月9日明確選擇參比制劑的順序?yàn)椋哼M(jìn)口原研藥品＞原研地產(chǎn)化藥品＞未進(jìn)口原研藥品＞獲得參比制劑地位的藥品。因此，需要分清“持證商、生產(chǎn)商、經(jīng)銷商”。

由于歐美日藥政方面與我國(guó)有所差異，如雖然從ChP1990就收載茶堿控釋片、鹽酸地爾硫?控釋片但ChP2000才開始定義緩釋和控釋制劑并將其區(qū)分為不同劑型，ChP2005開始定義遲釋制劑包括腸溶、結(jié)腸定位、脈沖制劑并將三者區(qū)分為不同劑型，但國(guó)外一般將區(qū)別于常釋和速釋制劑IR的統(tǒng)稱為延釋制劑 ER（Extended Release）或調(diào)釋制劑 MR（Modified Release）[如遲釋制劑 DR（Delayed Release）、緩釋制劑 SR（Sustained Release）或 PR（Prolonged Release）]，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)的控釋制劑、根據(jù)不同 pH值或時(shí)間或混合機(jī)理釋藥而命名的腸溶/結(jié)腸定位/脈沖等制劑在歐美日找不到嚴(yán)格對(duì)應(yīng)的參比制劑。國(guó)情、法規(guī)制度以及商務(wù)、技術(shù)等方面的原因給中國(guó)企業(yè)在尋找參比制劑時(shí)造成了很多困擾。CFDA于2017年8月18日發(fā)布的《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說(shuō)明》中說(shuō)明“由于緩釋控釋制劑可能存在多種參比制劑，故參比制劑遴選專家審評(píng)會(huì)僅針對(duì)企業(yè)已備案品種進(jìn)行審評(píng)，確認(rèn)備案的參比制劑能否作為參比制劑，該參比制劑未必適用于其他企業(yè)產(chǎn)品，若不適用需另行備案?！币虼?，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身的企業(yè)戰(zhàn)略、市場(chǎng)條件、技術(shù)能力、原產(chǎn)品技術(shù)特點(diǎn)等綜合考慮，根據(jù)指導(dǎo)原則選擇和購(gòu)買參比制劑（最好能1年1批并且近期至少3批樣品），而不必拘泥、糾結(jié)于現(xiàn)有參比制劑目錄。廣州醫(yī)工所制劑室按照國(guó)際先進(jìn)的延釋制劑研發(fā)理念從20世紀(jì)90年代初開始在境內(nèi)外研發(fā)上市了十多種延釋制劑品種，其中大部分具有多個(gè)參比制劑，如美沙拉嗪腸溶片的參比制劑有Salofalk（0.25 g/0.5 g，德國(guó)Dr.Falk Pharma GmbH）、Asacol（0.4 g，瑞士 Tillotts）、Lialda（1.2 g，美國(guó) Shire）、Aska Se/Fuji Se/Kob.Kak/Miyaris（0.25 g，日本Aska Pharm, Fuji Seiyaku Kogyo KK, Kobayashi Kako, Miyarisan Pharm），鹽酸二甲雙胍緩釋片的參比制劑有Glucophage XR（0.5 g，德國(guó)Merck KgaA；0.5 g/0.75 g，美國(guó) Bristol Myers Squibb）、Fortamet（0.5 g/1 g，美國(guó) Andrx labs llc，滲透泵技術(shù)）、Glumetza（0.5 g/1 g，美國(guó) Santarus Inc，胃滯留技術(shù)），鹽酸地爾硫?緩釋片的參比制劑有Herbesser（30 mg，日本 Mitsubishi Tanabe Pharma Co.）、Cardizem（30 mg，60 mg，90 mg，120 mg，美國(guó) Valeant Intl，TE Code∶AB, RLD∶Yes, RS∶ 120 mg）、Cardizem LA（120 mg，180 mg，240 mg，300 mg，360 mg，420 mg，美國(guó)Valeant Intl, 2003.02.06上市, TE Code∶ AB，RLD∶Yes, RS∶ 420 mg），鹽酸地爾硫?控釋膠囊參比制劑有Cardizem CD（120 mg，180 mg，240 mg，300 mg，360 mg，美國(guó) Valeant Intl，1991.12.27.上市，TE Code∶AB3, RLD∶Yes, RS∶ 360 mg）、Dilacor XR（120 mg，180 mg，240 mg，美國(guó)Allergan Sales LLC，1992.05.29. 上市未因安全或有效原因而停產(chǎn)或撤回，TE Code∶None, RLD∶Yes,RS∶No）、Tiazac（120 mg，180 mg，240 mg，300 mg，360 mg，420 mg，美國(guó) Valeant pharms north，1995.09.11.上市，TE Code∶AB4, RLD∶Yes, RS∶420 mg)、Mono-Tildiem（0.2 g，法國(guó) Sanofi-Aventis）、Herbesser SR（90 mg，180 mg，360 mg，540 mg，日本Mitsubishi Tanabe Pharma Co.），復(fù)方鹽酸非索非那定/鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊的參比制劑有Telfast-D/Allegra-D（鹽酸非索非那定∶鹽酸偽麻黃堿為 60 mg∶120 mg/片、180 mg∶240 mg/片，美國(guó) Sanofi Aventis）。研發(fā)時(shí)應(yīng)根據(jù)自身技術(shù)特長(zhǎng)（如熟悉親水凝膠骨架或疏水脂肪性骨架）、條件（如有無(wú)熱熔擠出或熱熔包衣的關(guān)鍵設(shè)備）等選擇符合法規(guī)、市場(chǎng)、自身特點(diǎn)的參比制劑。

2 處方工藝研發(fā)

處方工藝研究的主要目的是獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品，建立一個(gè)能夠持續(xù)穩(wěn)定產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。調(diào)研評(píng)估產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），由實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）確定CQA與關(guān)鍵物料屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的關(guān)系，確定設(shè)計(jì)空間（Design Space, DS）并制訂相應(yīng)控制策略（Control Strategy），形成完整有效的過(guò)程控制措施和質(zhì)量保障體系，建立并維持產(chǎn)品受控狀態(tài)，并促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。

2.1 識(shí)別CMA和CPP仿制就要“同”，做到處方（API、輔料）、工藝一致，控制釋藥原理一致，才容易質(zhì)量與療效一致。將從調(diào)研和逆向工程所得的處方因素（包括原輔料、中間體）、工藝因素、其他因素（如包材、設(shè)備、環(huán)境、人員）編成圖表（主要是“5M——人機(jī)料法環(huán)”），基于以往的經(jīng)驗(yàn)、科學(xué)知識(shí)（如物理藥劑學(xué)、工業(yè)藥劑學(xué)、制藥工程學(xué)），通過(guò)半經(jīng)驗(yàn)判斷、魚骨圖、故障樹形圖分析、失敗模式效應(yīng)分析等工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Risk Assessment），確定主要因素、次要因素、非主要因素，從關(guān)鍵因素（主要因素、次要因素）、簡(jiǎn)單試驗(yàn)中識(shí)別出CMA和CPP。

延釋制劑的開發(fā)，工藝復(fù)雜、影響因素眾多。首先是原輔料對(duì)制劑的影響尤為突出，而且很難通過(guò)制備工藝進(jìn)行改善；其次，需高度重視關(guān)鍵設(shè)備和制備方法工藝的選擇對(duì)制劑開發(fā)的影響，不同制備工藝選擇會(huì)影響制劑中 API和控釋輔料的粒徑分布、骨架或控釋衣膜的孔隙率等，從而影響藥物釋放；最后，延釋制劑的產(chǎn)業(yè)化存在工藝放大的非線性，在小試時(shí)的非顯著影響因素，很可能在放大時(shí)成為顯著影響因素。

FDA的說(shuō)明書及CMC報(bào)告、日本IF文件、歐盟藥品審評(píng)報(bào)告、阿根廷藥監(jiān)局、USPTO及EPO等均可查閱到大量處方工藝信息、評(píng)價(jià)信息。對(duì)于這些信息需要運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)、科學(xué)知識(shí)進(jìn)行甄別、評(píng)價(jià)，挖掘其潛在信息、發(fā)現(xiàn)隱藏的因素，識(shí)別出CMA和CPP。

原輔料的粒度及其分布、外部形態(tài)、晶型和晶形是影響固體制劑質(zhì)量的重要因素。

粒度及其分布、外部形態(tài)可影響工藝過(guò)程的操控性能（如流動(dòng)性、可壓縮性、吸附性、比表面積）、中間體及成品的特性（如均勻性、堆密度）、固體制劑溶出行為及生物利用度等，需要通過(guò)逆向工程、過(guò)程控制等才能確保質(zhì)量一致和穩(wěn)健。

不同晶型或晶癖（或晶形）可由化合物以不同溶劑溶解→析出結(jié)晶（在不同濃度、溫度、降溫速度或結(jié)晶速度下）、加熱熔融→析出結(jié)晶（在不同降溫速度下），同時(shí)受溫度、相對(duì)濕度、壓力影響。不同API晶型具有不同的晶格能，可影響晶體的熔點(diǎn)、表觀溶解度和固有溶出速率，因而會(huì)影響制劑的制劑工藝和穩(wěn)定性、固體制劑的溶出度和生物利用度；不同晶格熱力學(xué)穩(wěn)定性和功能基團(tuán)微環(huán)境會(huì)影響晶體穩(wěn)定性，進(jìn)而影響制劑的穩(wěn)定性和療效；不同機(jī)械性能和晶體形態(tài)學(xué)可導(dǎo)致晶癖、松密度、流動(dòng)性、可壓性等粉體學(xué)性質(zhì)不同，進(jìn)而影響制劑工藝。

藥品晶型方面目前官方?jīng)]有相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，可以查詢藥品相關(guān)晶型專利、藥品晶型研究論文，明確目標(biāo)化合物已經(jīng)報(bào)道出多少種晶型、不同晶型的轉(zhuǎn)換條件、不同晶型對(duì)生物利用度的影響。結(jié)晶過(guò)程會(huì)受溶劑特性分子水平溶劑-溶質(zhì)相互作用（例如氫鍵供體和受體傾向）、堆積水平參數(shù)（例如黏度）、表面張力影響形成不同晶型，尤其在沒(méi)有加入晶種、混合溶質(zhì)、具有增溶劑或潛溶劑的情況下。因此，基于包括氫鍵受體、氫鍵供體、極性/偶極性、偶極矩、介電常數(shù)、黏度、表面張力、內(nèi)聚能密度等特征參數(shù)的差異，制劑工藝（如丸芯在流化床噴入含藥溶液上藥、混粉濕法制粒、壓片過(guò)程瞬間熔融重結(jié)晶）中用乙醇或水作為溶劑或潤(rùn)濕劑會(huì)得到不同晶型。

輔料的結(jié)晶狀況（如MCC結(jié)晶度、脂肪型基質(zhì)的晶型及其比例）會(huì)對(duì)輔料的性能（如可壓性、控釋性能）產(chǎn)生較大影響，但容易被忽視。

羥丙基甲基纖維素（HPMC）是常用的非離子型輔料，其溶液黏度通常在很寬的pH值、離子濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定。然而，HPMC溶液在pH值3～11范圍以外的強(qiáng)酸或堿性溶液中黏度會(huì)下降；在一定電解質(zhì)濃度或其他可溶性物超過(guò)濃度限度時(shí)會(huì)從溶液中析出，這是因?yàn)殡娊赓|(zhì)競(jìng)爭(zhēng)水分導(dǎo)致纖維素醚水合作用下降，由于取代基團(tuán)不同，HPMC E,F,K型產(chǎn)品通常對(duì)溶液中鹽的承受度比MC更高。

某些型號(hào)的HPMC在腸溶制劑中用作黏合劑和（或）隔離層材料。奧美拉唑腸溶片專利中將濁點(diǎn)至少為45.6 ℃，并且在該溫度下測(cè)定時(shí)該系統(tǒng)的透光率為96%的低黏度HPMC用作黏合劑和（或）隔離層組分。大部分奧美拉唑腸溶片仿制制劑由于用不準(zhǔn)該HPMC而BE失敗，但該輔料的濁點(diǎn)、透光率只是表觀性質(zhì)而非關(guān)鍵材料屬性（CMA），應(yīng)透過(guò)該表面現(xiàn)象尋找CMA及其功能性評(píng)價(jià)指標(biāo)，深刻理解該CMA來(lái)源于何種化學(xué)結(jié)構(gòu)本質(zhì)、會(huì)導(dǎo)致藥物釋放等關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）發(fā)生何種變化。奧美拉唑腸溶（包衣）小丸裝入的明膠膠囊也會(huì)對(duì)腸溶-釋藥性質(zhì)乃至于BE產(chǎn)生影響。

HPMC等纖維素醚也是常用的關(guān)鍵緩釋阻滯劑。在設(shè)計(jì)處方時(shí)，調(diào)整緩釋性能可有多種方法，具體有如下：①可將纖維素醚類化合物混合得到中間黏度或水化性能；②向HPMC添加影響其水合作用的物質(zhì)，如強(qiáng)離子化的鹽、pH值調(diào)節(jié)劑、表面活性劑。配方中 HPMC黏度可能會(huì)比預(yù)期高，這可能是由HPMC與配方中一種或多種輔料相互作用所致，如可以使用其他輔料（如陰離子表面活性劑、稀釋劑）來(lái)增高黏度。

工藝方面，從調(diào)研和逆向工程可以預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)性過(guò)程，從經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)去預(yù)判CPP就要看研發(fā)團(tuán)隊(duì)的經(jīng)歷、學(xué)識(shí)、總結(jié)能力。例如，對(duì)于小丸或微丸緩釋膠囊劑、微粉或微粒（如離子交換樹脂）緩釋混懸劑，憑借經(jīng)驗(yàn)可預(yù)判制備包衣工藝分層、用流化床包衣，但對(duì)于不同品牌流化床的包衣質(zhì)量和效果的認(rèn)知需要一定學(xué)識(shí)，流化床噴霧系統(tǒng)的霧化空氣路由器、噴槍結(jié)構(gòu)對(duì)霧化空氣、霧化液滴的均勻性、穩(wěn)定性以至于功能性衣膜的材料和結(jié)構(gòu)的均勻性至關(guān)重要[13]。

同一種輔料用不同的工藝及工藝參數(shù)，獲得的產(chǎn)物性能是不同的。如用山崳酸甘油酯（Compritol 888 ATO）分別對(duì)API通過(guò)熱熔擠出、熱熔制粒、熱熔包衣制備緩釋混懸顆粒，物料在工藝過(guò)程經(jīng)歷的捏混力、溫度等變化及變化程度不同，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、晶型、晶形可能就不同，導(dǎo)致釋藥性能也不相同。

因此，有必要以辨證的理念在制劑制備或生產(chǎn)過(guò)程中運(yùn)用過(guò)程分析技術(shù)（PAT）對(duì) API、關(guān)鍵輔料進(jìn)行晶型、晶形、粒度及其分布等的在線、實(shí)時(shí)分析、監(jiān)控，找出影響CQA的根本原因，確定CMA和CPP。

2.2 揭示CMA和CPP與CQA的關(guān)系，建立DS和CS識(shí)別出CMA和CPP后隨著對(duì)產(chǎn)品和工藝更深入的理解，對(duì)整個(gè)藥品生產(chǎn)流程再進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定可能影響最終產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝步驟。對(duì)每個(gè)有風(fēng)險(xiǎn)的工藝步驟進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，確定每個(gè)工藝步驟中可能影響輸出物料屬性的關(guān)鍵因素（如輸入的 CMAs、CPPs、人員和設(shè)備等）及其知識(shí)空間（Knowledge space, KS），將這些因素根據(jù)工藝步驟的特點(diǎn)以溶出特性（相似因子）、均勻度、有關(guān)物質(zhì)、形態(tài)（外觀/孔隙率/休止角等）、堆密度、粒度分布、收率等作為響應(yīng)值，在小試規(guī)模對(duì)客觀因素進(jìn)行DoE驗(yàn)證、考察：①析因如單因素考察、部分因子或全因子析因；②優(yōu)化如響應(yīng)面設(shè)計(jì)、空間填充設(shè)計(jì)，分析降低風(fēng)險(xiǎn)的能力大小和相互作用，揭示CMA和CPP與CQA的關(guān)系，以降低風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)確立設(shè)計(jì)空間（Design space, DS）（影響產(chǎn)品CQA的關(guān)鍵參數(shù)范圍組合），研究出正常運(yùn)行范圍（Normal operating ranges, NOR）和較佳的因素-水平組合，初步確定處方及工藝。通過(guò)對(duì)產(chǎn)品和工藝的進(jìn)一步理解，確認(rèn)和控制對(duì)產(chǎn)品/工藝產(chǎn)生變異的根源、制訂控制策略（Control Strategy, CS）[14]。

處方基本決定了產(chǎn)品質(zhì)量和工藝可行性。在制劑研發(fā)早期需考慮處方-工藝匹配性，處方研究篩選階段需同時(shí)進(jìn)行工藝及其參數(shù)區(qū)間的評(píng)價(jià)。由于處方與工藝及設(shè)備需相互匹配，各因素之間會(huì)相互作用，前面基于以往經(jīng)驗(yàn)、科學(xué)知識(shí)從關(guān)鍵因素（主要因素、次要因素）中識(shí)別出 CMA和 CPP，通過(guò)DoE驗(yàn)證、從降低風(fēng)險(xiǎn)和相互作用的能力考察后，會(huì)對(duì)其重要程度重新評(píng)估、確認(rèn)。

小試規(guī)模進(jìn)行DoE能否較準(zhǔn)確地揭示CMA和CPP與CQA的關(guān)系，與其失真程度、工藝原理在規(guī)模放大后的相似性密切相關(guān)。小試的失真程度即小試設(shè)備在工藝過(guò)程中自行產(chǎn)生的干擾值與真實(shí)值比，如小試設(shè)備死體積所占比例較大會(huì)降低收率，若失真程度影響DoE效果就要在試驗(yàn)前識(shí)別并加以控制或視為潛在可變因素。

每完成一個(gè)研發(fā)階段（如實(shí)驗(yàn)室研究）均需要做一次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的核心包括對(duì)產(chǎn)品開發(fā)控制和生產(chǎn)過(guò)程（包括流通）控制，前者可對(duì)產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)的科學(xué)性進(jìn)行評(píng)估，運(yùn)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)；后者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可靠性和可執(zhí)行性進(jìn)行評(píng)估，運(yùn)用定性和定量方法進(jìn)行評(píng)估。在QbD框架下，在實(shí)驗(yàn)室研究成熟基礎(chǔ)上，通過(guò)IVIVC/R的臨床相關(guān)溶出方法將原輔料/工藝即CMAs/CPPs（包括設(shè)計(jì)空間DS）/產(chǎn)品與體內(nèi)行為（臨床療效、安全）聯(lián)系起來(lái)，有利于順利研發(fā)出延釋制劑產(chǎn)品，也是對(duì)實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果的一次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。廣州醫(yī)工所制劑室在19世紀(jì)90年代初在從美國(guó)歸來(lái)的專家指導(dǎo)下，按照美國(guó)的延釋制劑研發(fā)理念，通過(guò)制備兩種或三種不同釋藥速度的處方樣品同時(shí)進(jìn)行人體預(yù)BE摸索出臨床相關(guān)的溶出方法指導(dǎo)處方工藝篩選，在充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后確定處方工藝才能在境內(nèi)外研發(fā)上市了十多種延釋制劑品種。

小試的目的就是從 CQA角度認(rèn)識(shí) CMAs和CPPs，研究出其中哪些不（能）變、哪些要變及變的規(guī)律和范圍，確證各因素的較佳組合即初步確定處方、工藝，制訂出相應(yīng)的DS、CS，從源頭設(shè)計(jì)確保產(chǎn)品質(zhì)量。這些研究越充分（包括有適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)如溶出度監(jiān)控），中試、大生產(chǎn)的成功率和BE成功率就越高。

實(shí)驗(yàn)室小試進(jìn)行到以下階段就可以考慮進(jìn)行中試：①通過(guò)對(duì)物料、設(shè)備、工藝、CQA等性能或原理的深入理解，在有一定代表性的小試揭示了CMA和CPP與CQA的關(guān)系，初步制訂出DS、CS，工藝要有耐用性，DS要符合工業(yè)化商業(yè)化思維；②工藝路徑、條件已經(jīng)確定，完成原輔料性質(zhì)、處方量、工藝參數(shù)（時(shí)間、溫度等）、設(shè)備參數(shù)等要素的邊沿極限條件實(shí)驗(yàn)和破壞性實(shí)驗(yàn)，擬中試思維和條件（特別要考察小試與中試的不同）的摸擬中試試驗(yàn)結(jié)果接近小試試驗(yàn)結(jié)果；③原輔料、中間體、產(chǎn)品分析檢驗(yàn)方法已確定；④小試產(chǎn)品質(zhì)量可靠穩(wěn)定、收率穩(wěn)定，小試的過(guò)程記錄、分析和結(jié)果、改善措施、結(jié)論完備和風(fēng)險(xiǎn)可控（包括每個(gè)細(xì)節(jié)尤其是異常情況，分析出偏差的規(guī)律）；⑤人員、設(shè)備、原輔料、小試總結(jié)報(bào)告、試驗(yàn)場(chǎng)地、組織協(xié)調(diào)和質(zhì)量管理體系等已完善（包括已培訓(xùn)、校準(zhǔn)或驗(yàn)證）；⑥物料衡算、三廢、安全已有初步方案。

3 放大研究與技術(shù)轉(zhuǎn)移

制劑研發(fā)分為四個(gè)階段，即實(shí)驗(yàn)室可行性試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室小試、中試、生產(chǎn)。在實(shí)驗(yàn)室確定工藝路線后，開發(fā)進(jìn)入工藝放大——中試、商業(yè)生產(chǎn)階段。

3.1 確證CMA和CPP工藝放大——中試、商業(yè)生產(chǎn)階段，主要根據(jù)中試和商業(yè)生產(chǎn)的放大規(guī)模，首先要對(duì)小試識(shí)別出的CMAs、CPPs進(jìn)行確證。小試、中試、生產(chǎn)是相關(guān)聯(lián)的三個(gè)研發(fā)階段，三者追求的制備條件是相同或相似的，這樣才能得到質(zhì)量一樣的產(chǎn)品。

小試主要在理論和經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)下從事探索、篩選等科學(xué)研究性工作，主要解決從有一定代表性數(shù)量起始物料至終產(chǎn)品的工藝路徑可行性、各物料和工藝參數(shù)的初步控制等問(wèn)題，能穩(wěn)定地制備出合格試樣且收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)達(dá)到預(yù)期要求。

中試主要在小試基礎(chǔ)上從事商業(yè)化生產(chǎn)前的應(yīng)用、改進(jìn)等技術(shù)開發(fā)性工作，主要解決在一定代表性規(guī)模上釆用工業(yè)化方法和裝備完成小試的工藝流程并基本達(dá)到小試的各項(xiàng)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的可行性，總結(jié)出CMA和CPP與CQA的關(guān)系并解決小試中所不能發(fā)現(xiàn)或解決的問(wèn)題，為進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模至真正工業(yè)意義的商業(yè)化大生產(chǎn)提供可靠的流程方法及數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

雖然，從小試階段開始就應(yīng)始終站在大生產(chǎn)的角度考慮問(wèn)題，以 CQA為目標(biāo)識(shí)別出 CMAs和CPPs，并確定其中哪些不（能）變、哪些要變及變的規(guī)律和范圍，但工藝放大還需明確以下三點(diǎn)：①要明確放大試驗(yàn)的目標(biāo)是要在生產(chǎn)規(guī)模變大要求下，研發(fā)出與較小規(guī)模相似的生產(chǎn)效果、產(chǎn)品質(zhì)量的工業(yè)化工藝，而不是研發(fā)新的工藝及參數(shù)；②識(shí)別出要變的因素并研究出其變化規(guī)律和范圍，如是否具有時(shí)間、批量或設(shè)備依賴性，是否按線性放大；③認(rèn)識(shí)到隨著生產(chǎn)規(guī)模（量、空間）增大導(dǎo)致傳質(zhì)、傳熱、機(jī)械力等的巨大變化，以及經(jīng)受這些變化導(dǎo)致的時(shí)間顯著延長(zhǎng)或滯后、變化速率更劇烈或更和緩，即放大效應(yīng)[主要是“三傳和三變”，三傳即質(zhì)量-傳質(zhì)、能量-傳能（冷熱）、力量-傳力，三變即空間、時(shí)間、形態(tài)變化，包括均勻性、速（效）率、規(guī)律（設(shè)備和物料的幾何學(xué)、物料的運(yùn)動(dòng)學(xué)、物料的動(dòng)力學(xué)的相似性）變化]，會(huì)使某些因素在次要因素和關(guān)鍵因素之間轉(zhuǎn)換、某些因素由不變轉(zhuǎn)為需變。

如濕法制粒，中試的潤(rùn)濕劑或黏合劑加入量與小試時(shí)的不是依賴制粒量的線性關(guān)系，攪拌和剪切的速度和時(shí)間參照小試的最佳參數(shù)則經(jīng)常導(dǎo)致制粒終點(diǎn)偏差，因此放大前應(yīng)熟悉小試和中試的設(shè)備原理（如制粒槳的形狀及功能）、物料性質(zhì)（如脆碎性和在干或濕環(huán)境下對(duì)剪切或疏水性成分物理作用的敏感性），在小試以 DoE摸索出與 CQAs相關(guān)的CMAs和CPPs的DS及關(guān)聯(lián)變化規(guī)律來(lái)指導(dǎo)中試。如壓片顆?？偦旌蟮牧椒植?、均勻性、疏水性變化，壓片過(guò)程的均勻性、片重差異、黏沖等問(wèn)題，具有一定時(shí)間依賴性，必須通過(guò)多批次長(zhǎng)時(shí)間的中試以上規(guī)模才會(huì)顯現(xiàn)。如流化床側(cè)噴制粒包衣，從小試到中試，設(shè)備的直徑、機(jī)械力及投料量、風(fēng)量、角速度會(huì)發(fā)生變化，但粒芯的硬度、黏合劑液/包衣液濃度、底物流呈稍黏滯麻花狀態(tài)（經(jīng)驗(yàn)證認(rèn)可）、底物的溫度是可不變的；從中試到生產(chǎn)，機(jī)械力顯著增大后顆粒的脆碎問(wèn)題凸顯，粒芯的硬度、黏合劑液/包衣液濃度由次要因素轉(zhuǎn)換成要變的關(guān)鍵因素，但底物的溫度可能仍為不需變動(dòng)的關(guān)鍵因素?？梢?，放大從物料到思維中的多個(gè)因素均是非線性的。又如壓片過(guò)程，裝填粉粒后二次定量的準(zhǔn)確和穩(wěn)定、保壓時(shí)間（片受上下沖壓片力的時(shí)間，與沖頭頂部直徑和壓片沖模形成圓的線速度最相關(guān)）均是影響 CQA的CPPs，工藝放大需維持保壓時(shí)間不變并由此確證、控制工藝放大前后制粒終點(diǎn)或粉粒流動(dòng)性、可壓性等CMAs和其他CPPs。

3.2 掌握CMA和CPP與CQA的關(guān)系，確立DS和CS工藝放大在對(duì)小試識(shí)別出的CMAs、CPPs進(jìn)行確證后還要優(yōu)化和驗(yàn)證。

制劑的處方、工藝及其質(zhì)量均與制備規(guī)模相關(guān)。因此，小試的工藝原理與中試、生產(chǎn)規(guī)模的可能也允許存在差別，對(duì)于某些品種的工藝的小試規(guī)模的失真程度可能較大，有必要對(duì)一些參素在工藝放大（如在中試規(guī)模甚至生產(chǎn)規(guī)模）中再進(jìn)行DoE驗(yàn)證、考察，熟悉CMA和CPP與CQA的關(guān)系、確認(rèn)設(shè)計(jì)空間DS。若小試-中試-生產(chǎn)三級(jí)之間各為放大10倍的規(guī)模，由于規(guī)模的限制在小試時(shí)沒(méi)有完全同原理的設(shè)備，如制粒工藝小試采用手工濕法制粒、中試用搖擺式制粒、生產(chǎn)用流化床一步制粒，雖然三者Ⅰ級(jí)原理均是濕法制粒但是其的Ⅱ級(jí)原理不同，又如小丸包衣工藝小試用 Midi Glatt流化床、中試用GPCG-5流化床、生產(chǎn)用精工 DPL-120流化床，雖然三者Ⅱ-Ⅰ級(jí)原理均是Wurst底噴式-流化床包衣，但是由于 Midi Glatt的流化氣體處于正壓系統(tǒng)、DPL-120的噴霧和干燥性能（噴槍設(shè)計(jì)、流化腔體外形比例和流化氣體加熱方式等）分別與其他二者不同，因而可認(rèn)為與Ⅲ級(jí)原理是不同的。

從小試到中試以比例放大（以表達(dá)過(guò)程主要特征的參數(shù)為依據(jù)按比例放大）為主、數(shù)量放大（設(shè)備單元數(shù)增加）為次，從中試到生產(chǎn)是數(shù)量放大為主、比例放大為次?？梢?，從小試到中試這一步更具挑戰(zhàn)性，就更應(yīng)該重視科學(xué)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和技巧。

工藝放大研究常運(yùn)用逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大外推法（考察設(shè)備結(jié)構(gòu)變量、幾何變量、操作變量）、相似放大法（以相似論和因次論為基礎(chǔ)從幾何相似、運(yùn)動(dòng)相似、動(dòng)力相似等入手研究比例放大規(guī)律）、數(shù)學(xué)模擬法（分解過(guò)程考察內(nèi)在規(guī)律、建立和檢驗(yàn)數(shù)學(xué)模型、預(yù)測(cè)放大生產(chǎn)）。還有，基于規(guī)模（尺寸）分析的放大過(guò)程，可認(rèn)為是符合經(jīng)驗(yàn)加機(jī)理的混合模型，尺寸分析是基于無(wú)量綱數(shù)字的過(guò)程特征，無(wú)量綱數(shù)涉及識(shí)別構(gòu)成其因素的機(jī)理部分；然而，推導(dǎo)這些數(shù)字的方法可能被認(rèn)為是經(jīng)驗(yàn)的。放大過(guò)程中的目標(biāo)是保持各個(gè)尺度的無(wú)量綱數(shù)恒定，以確保各個(gè)尺度的產(chǎn)品質(zhì)量一致。再加上應(yīng)用在線分析系統(tǒng) PAT等手段，熟悉CMA和CPP與CQA的關(guān)系，確認(rèn)設(shè)計(jì)空間（DS，影響產(chǎn)品CQA的關(guān)鍵參數(shù)范圍組合），DS可能會(huì)受規(guī)模設(shè)備的影響且需考慮在不同規(guī)模設(shè)備下（小試、中試、生產(chǎn)規(guī)模等）工藝參數(shù)設(shè)計(jì)空間之間的聯(lián)系，確定產(chǎn)品最終生產(chǎn)規(guī)模下的工藝參數(shù)。優(yōu)化和驗(yàn)證出正常運(yùn)行范圍（NOR）和較佳的因素-水平組合（包括微調(diào)處方工藝的參數(shù)），基本確定處方、工藝。還需在DS邊緣生產(chǎn)一些批次，確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟的潛在風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化和確立CS。

中試是實(shí)驗(yàn)室小試與大生產(chǎn)的橋梁，是在模擬工業(yè)化生產(chǎn)條件下驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室工藝可行性所進(jìn)行的工藝研究，目的是驗(yàn)證、復(fù)審、完善實(shí)驗(yàn)室工藝研究所確定的制備條件，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)[15]。中試的主要任務(wù)：①考查小試總結(jié)的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否符合工業(yè)化商業(yè)化要求；②制備中間體及成品的批次一般為3～6批，以便積累數(shù)據(jù)、確證小試總結(jié)的CMA和CPP；③進(jìn)一步考查和完善工藝路線和參數(shù)，在對(duì)每一步驟和單元操作均取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行必要的DoE，掌握CMA和CPP與CQA的關(guān)系，確立符合工業(yè)化商業(yè)化要求的DS和CS；④根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)控方法；⑤根據(jù)原輔材料和動(dòng)力消耗、工時(shí)等，初步核算經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，提出生產(chǎn)成本；⑥對(duì)各步物料進(jìn)行初步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理措施；⑦草擬整個(gè)制備路線的工藝流程、各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程、安全操作要求及制度，為驗(yàn)證奠定基礎(chǔ)。

小試與中試相比，在工藝原理、設(shè)備性能等方面盡量相似，但主客觀因素允許有差別。但中試與生產(chǎn)相比，工藝原理完全相同、設(shè)備性能相似僅規(guī)模按幾何比例縮小且關(guān)鍵裝置相同（但數(shù)量較少）前提下，模擬工業(yè)化生產(chǎn)。如包緩釋衣膜的中試，應(yīng)該采用相同原理的生產(chǎn)設(shè)備（如均為Wurst系統(tǒng)）和相似性能的流化床、幾何比例縮小的流化腔、相同的噴槍（但噴槍數(shù)較生產(chǎn)少）；規(guī)模放大過(guò)程中，需保持包衣液霧滴大小、底物在包衣區(qū)的線速率、底物在包衣區(qū)的溫度、系統(tǒng)干燥效率等參數(shù)不變或相似，才能確保包衣膜質(zhì)量不變，而這些參數(shù)又由流化空氣（溫度、濕度、風(fēng)量）、霧化空氣（溫度、濕度、消耗量-壓強(qiáng)和噴嘴）、流化狀態(tài)（流化空氣風(fēng)量、霧化空氣消耗量、流化腔形狀、噴槍構(gòu)造）等決定。廣州醫(yī)工所從90年代初開始擁有了三臺(tái)均為德國(guó)Glatt生產(chǎn)的可行性研究型、小試型、中試型流化床，可以避免參數(shù)超限（如產(chǎn)生嚴(yán)重氣泡床），排除其他干擾（如非類似難預(yù)測(cè)的失真或誤差情況），利用較成熟的放大模型對(duì)工藝放大進(jìn)行深入研究，探索出CMA和CPP與CQA的關(guān)聯(lián)規(guī)律，有利于較順利地使多個(gè)延釋小丸產(chǎn)業(yè)化；特別是2015年獲得新藥證書、生產(chǎn)批件的復(fù)方非索偽麻緩釋膠囊，經(jīng)歷了現(xiàn)在藥政法規(guī)的審核（包括注冊(cè)前生產(chǎn)動(dòng)態(tài)核查），證明若小試→中試研究充分掌握CMA和CPP與CQA的關(guān)聯(lián)規(guī)律，是可以較順利放大至（不同系列的國(guó)產(chǎn)流化床）生產(chǎn)的。

工藝放大研究的目的是基于對(duì)產(chǎn)品和處方工藝的理解（從小試放大到中試、生產(chǎn)規(guī)模），確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量的控制策略?？刂撇呗园ㄎ锪希ㄈ缭纤?、輔料、包材）質(zhì)量屬性的控制、各關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制、各工藝步驟的中控措施等。通過(guò)控制策略，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行有效控制，從而比較全面地控制藥品的質(zhì)量。在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，隨著對(duì)產(chǎn)品和工藝的深入理解，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量[16]。

3.3 技術(shù)轉(zhuǎn)移制劑研發(fā)流程及制備樣品批次一般是實(shí)驗(yàn)室處方工藝研發(fā)若干批（摸索批），初步篩選出處方工藝、揭示CMA和CPP與CQA的關(guān)系；實(shí)驗(yàn)室中等規(guī)模1～3批（1/1000商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的小試批）、實(shí)驗(yàn)室較大規(guī)模 3批（1/100商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的放大批），優(yōu)化參數(shù)，建立DS和CS并觀察有無(wú)放大效應(yīng)；在符合GMP規(guī)范并能完全代表和模擬商業(yè)化生產(chǎn)原理下進(jìn)行1～3批中試（1/10商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的中試批），確證 CMA和 CPP、掌握 CMA和CPP與CQA的關(guān)系，優(yōu)化處方工藝參數(shù)并初步確定其范圍；起草、審閱、確定技術(shù)轉(zhuǎn)移方案進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移3批中試（技術(shù)轉(zhuǎn)移批包括演示批、交接批、驗(yàn)收批）；編寫出工藝操作規(guī)程、驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄后在GMP車間做3～6批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（驗(yàn)證批，仿制藥品常作注冊(cè)批），必要時(shí)返回前階段補(bǔ)充研究，確立DS和CS；生產(chǎn)臨床樣品（BE/臨床批）若干批，接受現(xiàn)場(chǎng)核查3批（現(xiàn)場(chǎng)核查批）[17]。

技術(shù)轉(zhuǎn)移是研發(fā)流程也就是產(chǎn)品生命周期中的一個(gè)關(guān)鍵階段。技術(shù)轉(zhuǎn)移是把實(shí)驗(yàn)室研究開發(fā)成果向商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化，是控制研發(fā)方和生產(chǎn)方或兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所之間所有與工藝相關(guān)的文件和專業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)移的邏輯程序。技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)系統(tǒng)性的程序，遵守該程序是為了能將在研發(fā)過(guò)程中已記錄的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)移給一個(gè)適當(dāng)?shù)哪艹袚?dān)責(zé)任的經(jīng)過(guò)授權(quán)的接收方。技術(shù)轉(zhuǎn)移的目標(biāo)是為了在研發(fā)與生產(chǎn)部門和（或）制造現(xiàn)場(chǎng)之間轉(zhuǎn)移產(chǎn)品以及工藝知識(shí)，以便在生產(chǎn)車間實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)，這些知識(shí)構(gòu)成了生產(chǎn)工藝、控制策略、工藝驗(yàn)證方法、持續(xù)性優(yōu)化的基礎(chǔ)。技術(shù)轉(zhuǎn)移可能發(fā)生在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)時(shí)期（如從研發(fā)、放大、生產(chǎn)、上市后），需要發(fā)出部門以及接收部門的密切配合以確保計(jì)劃的有效完成。

新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容包括生產(chǎn)工藝、中控項(xiàng)目、原輔料和成品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及其他與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)聯(lián)的技術(shù)、知識(shí)。以上內(nèi)容，在實(shí)驗(yàn)室研究開發(fā)階段已經(jīng)確立，但僅適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品的制備。對(duì)于商業(yè)化生產(chǎn)，需要對(duì)以上內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)有些內(nèi)容可能需要修改。新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移需要涉及多個(gè)部門或機(jī)構(gòu)，如研究開發(fā)部門（轉(zhuǎn)移方）、生產(chǎn)部門（接收方）、質(zhì)量部門（接收方）、工程部（如適用）（接收方）。成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移將完成工藝的性能確認(rèn)以證明生產(chǎn)的可重復(fù)性，在技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目結(jié)束時(shí)證明接收方方和轉(zhuǎn)出方生產(chǎn)產(chǎn)品的相似性。

技術(shù)轉(zhuǎn)移流程一般包括制定項(xiàng)目轉(zhuǎn)移計(jì)劃、技術(shù)資料轉(zhuǎn)移、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證實(shí)施與總結(jié)報(bào)告。新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念全面進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的部分應(yīng)著重控制。技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)建立在對(duì)關(guān)鍵工藝步驟的識(shí)別之上，抓住關(guān)鍵工藝步驟能夠加快從研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移的進(jìn)程。技術(shù)轉(zhuǎn)移成功的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是接收部門能夠穩(wěn)定、如一地生產(chǎn)出符合關(guān)鍵質(zhì)量屬性標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。在實(shí)際操作中，有時(shí)又將驗(yàn)證分為兩個(gè)階段：前驗(yàn)證（Prevalidation）與正式驗(yàn)證（Validation）。前驗(yàn)證是在初步確定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行三批樣品的驗(yàn)證，其中一批樣品是在最佳的工藝參數(shù)點(diǎn)上進(jìn)行生產(chǎn)，而另兩批則分別在范圍的上下限處進(jìn)行生產(chǎn)；正式驗(yàn)證會(huì)根據(jù)驗(yàn)證工藝的難易程度，再在最佳的工藝參數(shù)上驗(yàn)證一至三批樣品。通過(guò)這些批次樣品的驗(yàn)證，如果產(chǎn)品都能達(dá)到預(yù)先制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，那么就能確認(rèn)申報(bào)工藝在上述工藝參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行大生產(chǎn)將具有較好的重現(xiàn)性與可靠性。

PDA第65號(hào)《技術(shù)報(bào)告·技術(shù)轉(zhuǎn)移》提出幾種技術(shù)轉(zhuǎn)移情況，即企業(yè)內(nèi)部、研發(fā)機(jī)構(gòu)將小試轉(zhuǎn)移到中試（臨床批次）、研發(fā)機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)移到商業(yè)化生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)、產(chǎn)品從老現(xiàn)場(chǎng)轉(zhuǎn)移新現(xiàn)場(chǎng)、企業(yè)之間、研發(fā)機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)移到商業(yè)化生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)、商業(yè)化生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)轉(zhuǎn)移到新商業(yè)化生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)包括委托生產(chǎn)、商業(yè)化生產(chǎn)企業(yè)委托另外一家分析控制實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行放行控制測(cè)試。該技術(shù)報(bào)告認(rèn)為，被應(yīng)用于技術(shù)轉(zhuǎn)移的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以用于評(píng)估與項(xiàng)目每一步相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)以及新產(chǎn)品/新工藝的影響和在現(xiàn)有產(chǎn)品和/或設(shè)施和工藝控制中使用的相關(guān)物料。

WHO第961號(hào)技術(shù)報(bào)告/附件7《藥物生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指南》提出，為使轉(zhuǎn)移成功，應(yīng)符合一般原則和要求：項(xiàng)目計(jì)劃應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)項(xiàng)目的質(zhì)量方面起到指導(dǎo)作用；接收方和轉(zhuǎn)出方的產(chǎn)能應(yīng)相似，但不是必須的，設(shè)施和設(shè)備應(yīng)根據(jù)相似的操作原則進(jìn)行操作；如有需要，應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)出方和接收方進(jìn)行綜合技術(shù)差距分析，包括技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和潛在法規(guī)差距；接收方應(yīng)具有經(jīng)過(guò)充分培訓(xùn)的員工，或培訓(xùn)其員工。如果有文件化的證據(jù)證明接收方可以正常地再次生產(chǎn)出所轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品、工藝或方法，使用其符合與轉(zhuǎn)出方協(xié)商同意的一系列既定的規(guī)格，則可以認(rèn)為技術(shù)轉(zhuǎn)移已經(jīng)成功。

ISPE《良好實(shí)踐指南·技術(shù)轉(zhuǎn)移》提出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是技術(shù)轉(zhuǎn)移的組成部分，應(yīng)遵循ICH-Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則。這將導(dǎo)致詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)（如使用魚骨圖、失效模式與影響分析、差距分析工具）以及通過(guò)規(guī)定風(fēng)險(xiǎn)減緩計(jì)劃來(lái)控制風(fēng)險(xiǎn)。為了使技術(shù)轉(zhuǎn)移成功，應(yīng)考慮的項(xiàng)目包括符合預(yù)先設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品質(zhì)量；基于有效地滿足產(chǎn)品質(zhì)量、患者安全性與有效性要求以及商業(yè)要求；技術(shù)性能評(píng)價(jià)；已經(jīng)同意的特定工藝日常運(yùn)行的批次數(shù)目。如果接收單位可通過(guò)已經(jīng)確認(rèn)的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品，并通過(guò)分析證明已經(jīng)維持所生產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，技術(shù)轉(zhuǎn)移可認(rèn)為是成功的。

前面已提到過(guò)，制劑的處方、工藝及其質(zhì)量都與制備規(guī)模相關(guān)，因此，注冊(cè)過(guò)程對(duì)批量有一定要求。

在藥品研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和流通等不同環(huán)節(jié)，根據(jù)批生產(chǎn)的用途、可能的批量又分別衍生出實(shí)驗(yàn)室批、小試批、放大批、中試批（pilot scale batch）、臨床批、生物等效性試驗(yàn)批（BE批）、穩(wěn)定性批（primary batch）、按照生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范生產(chǎn)的批次（GMP批）、工藝驗(yàn)證批、注冊(cè)批、動(dòng)態(tài)檢查批、（大）生產(chǎn)批（production batch）、商業(yè)批等。不同批次的名稱可能根據(jù)其功能有所交叉，例如中試批可以同時(shí)成為工藝驗(yàn)證批、臨床批、BE批、穩(wěn)定性批，甚至是注冊(cè)批和生產(chǎn)批[18]。

ICH Q1A指導(dǎo)原則中對(duì)“中試批”“穩(wěn)定性批”和“生產(chǎn)批”進(jìn)行了描述，其中“穩(wěn)定性批”為用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥和制劑批次。我國(guó)頒布的《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》首次定義“注冊(cè)批”（primary batch，即是ICH的穩(wěn)定性批次）為用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑批次。2018年6月發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》定義“注冊(cè)批”為能夠代表擬定的商業(yè)化生產(chǎn)工藝生產(chǎn)并用于注冊(cè)申報(bào)的批次，其產(chǎn)品質(zhì)量須與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品一致；一般情況下，用于正式穩(wěn)定性研究的批次可作為注冊(cè)批，注冊(cè)批的生產(chǎn)與擬商業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)場(chǎng)地（具體至生產(chǎn)線）和設(shè)備原理應(yīng)保持一致。

不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能對(duì)不同批次的名稱概念有所差異，但其往往對(duì)不同類別的批次有相應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)模要求。從生產(chǎn)批量來(lái)說(shuō)，一般情況下：商業(yè)批≥（大）生產(chǎn)批≥驗(yàn)證批≥注冊(cè)批≥穩(wěn)定性批≥臨床批（BE批）≥中試批≥放大批＞小試批≥實(shí)驗(yàn)室摸索批。這里的臨床批，對(duì)于創(chuàng)新藥品則可能在不同臨床階段對(duì)其生產(chǎn)規(guī)模的要求略有不同，對(duì)于仿制藥品則批往往指BE批。

《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》對(duì)口服制劑注冊(cè)批批量的要求：普通片劑/膠囊劑（如速釋片劑或膠囊劑等）的注冊(cè)批三批均應(yīng)至少達(dá)到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%或10萬(wàn)制劑單位，二者中選更多的；緩控釋片劑/膠囊的注冊(cè)批三批均應(yīng)該至少達(dá)到10萬(wàn)制劑單位，建議注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模與擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模一致。2018年8月發(fā)布的《注冊(cè)分類4、5.2類化學(xué)仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品批量的一般要求（試行）》要求片劑和膠囊劑（包括緩釋制劑、咀嚼片、口崩片等），BE研究批次樣品批量（以投料量計(jì)）應(yīng)不得低于10萬(wàn)制劑單位。如要進(jìn)行批量放大研究，則要求：原則上，放大研究應(yīng)在同一生產(chǎn)線上進(jìn)行。如生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生改變，生產(chǎn)設(shè)備的工作原理應(yīng)保持一致。應(yīng)將放大后的樣品與BE研究批次樣品和參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量一致性對(duì)比研究。經(jīng)綜合評(píng)估后認(rèn)為，放大研究批次樣品與BE研究批次樣品和參比制劑質(zhì)量一致的，認(rèn)可放大研究批次的批量為商業(yè)化生產(chǎn)的最大批量。

總體而言，仿制藥品制劑申報(bào)注冊(cè)過(guò)程的批次均至少是中試規(guī)模，中試規(guī)模應(yīng)能完全代表和模擬商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。例如，對(duì)于普通口服固體制劑，中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的1/10或10萬(wàn)個(gè)制劑單位，二者中選更多的，除非另外說(shuō)明理由，但應(yīng)以能滿足穩(wěn)定的商業(yè)化生產(chǎn)，保障產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定均一，能與相應(yīng)的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)運(yùn)等條件相適應(yīng)為原則。制劑穩(wěn)定性批的規(guī)模，ICH Q1A和FDA要求：口服片劑/膠囊劑（如速釋、緩釋、咀嚼、口崩和遲釋的片劑或膠囊劑）三批中的兩個(gè)批次應(yīng)至少滿足擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/10或10萬(wàn)個(gè)制劑單位，二者中選更多的（即中試規(guī)模批量）；第三個(gè)批次可以低于擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/10，但應(yīng)至少達(dá)到中試規(guī)模的1/4。驗(yàn)證批是在GMP車間生產(chǎn)的，通常按照擬定的商業(yè)批生產(chǎn)規(guī)模來(lái)確定驗(yàn)證批的規(guī)模；當(dāng)然也與工藝情況有關(guān)：如果工藝足夠成熟、沒(méi)有明顯的放大效應(yīng)，那么驗(yàn)證批的規(guī)模最小可至生產(chǎn)批規(guī)模的1/10，通常在1/3左右；如果有放大效應(yīng)，最小要按照1/3甚至按照商業(yè)批生產(chǎn)規(guī)模來(lái)驗(yàn)證，也就是試生產(chǎn)。工藝驗(yàn)證三批的工藝參數(shù)要求是一致的，當(dāng)然有些參數(shù)要根據(jù)工藝評(píng)價(jià)的結(jié)果來(lái)分析評(píng)估還要在驗(yàn)證批進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。而且還要保證這些參數(shù)數(shù)據(jù)的可靠性、合規(guī)性、完整性（藥政部門現(xiàn)場(chǎng)一線檢查調(diào)取數(shù)據(jù)的重點(diǎn)考量），這樣才能體現(xiàn)真實(shí)性（5位二線專家的評(píng)審），獲得科學(xué)性的結(jié)論（CDE評(píng)委會(huì)的技術(shù)終審）。

4 總結(jié)

在我國(guó)改革開放40年之際，隨著鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新、深化審評(píng)審批制度改革的深入，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正經(jīng)歷一場(chǎng)前所未有的變革[19]。歷史上仿制藥品研發(fā)和生產(chǎn)很大程度上解決了我國(guó)藥品可及性問(wèn)題，現(xiàn)在提高仿制藥品質(zhì)量是解決供給側(cè)結(jié)構(gòu)性問(wèn)題。

制劑是有效成分、輔料、包材、設(shè)備的有機(jī)結(jié)合，一致性評(píng)價(jià)將促進(jìn)研究和生產(chǎn)單位更多地進(jìn)行生產(chǎn)工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑質(zhì)量水平。但我國(guó)以往缺乏基于風(fēng)險(xiǎn)思維的 PDCA循環(huán)、QbD理念，對(duì)藥品全DLC管理特別是制劑及其上市后再評(píng)價(jià)、再驗(yàn)證等重視不夠，達(dá)到制藥強(qiáng)國(guó)還任重道遠(yuǎn)但又義不容辭。相信在不久的將來(lái)，隨著各界觀念提升，政策落實(shí)，投入增加，新技術(shù)（如生物傳感和示蹤、器官芯片和計(jì)算機(jī)模擬、AI輔助評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)等）應(yīng)用，我國(guó)的高端仿制藥品（如延釋制劑）研發(fā)及全DLC管理水平會(huì)趕超世界先進(jìn)水平，國(guó)民也會(huì)用到質(zhì)量療效更為可靠、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)更優(yōu)的仿制藥品。