宋瑞霖 王 敏 張 琳 吳曉明

仿制藥品在國家醫(yī)療健康保障事業(yè)中占有舉足輕重的地位，創(chuàng)新藥品與仿制藥品構成了國家醫(yī)藥產業(yè)的主體。近年來，我國高度重視仿制藥品質量的提高，出臺了一系列政策文件，但與國際先進國家相比，仍然有許多法律、法規(guī)、規(guī)范需要完善。按照美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）有關文件的表述，仿制藥品是指與被仿制產品具有相同活性成分、適應證、劑型、規(guī)格、給藥途徑，并在生物等效、質量要求、生產的《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）標準方面與被仿制產品完全一致的藥品[1]；我國2016年發(fā)布的新的化學藥品注冊分類方案中對“仿制境內外已上市原研藥品的藥品”要求是：具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑[2]。如果說創(chuàng)新藥品是解決臨床未滿足需求的“救命藥品”，則仿制藥品因其價格便宜、性價比高，成為全球多國政府減輕醫(yī)療費用負擔的優(yōu)先選擇手段。創(chuàng)新藥品與仿制藥品是共生于醫(yī)藥市場的孿生體，創(chuàng)新藥品填補臨床需求空白，仿制藥品降低社會用藥成本；創(chuàng)新藥品給予患者可獲得機會，仿制藥品給予患者可支付能力。以美國為代表的醫(yī)藥大國將仿制藥品產業(yè)放在與創(chuàng)新藥品產業(yè)同等重要的地位加以扶持，通過各種政策措施在鼓勵創(chuàng)新的同時積極鼓勵仿制藥品的研制和使用，使兩大產業(yè)平衡發(fā)展，共同為本國乃至世界人民健康福祉作出重要貢獻。這些國家的實踐經驗表明，沒有創(chuàng)新就不可能有仿制，沒有高水平的仿制也使創(chuàng)新失去發(fā)展的土壤；因此，創(chuàng)新藥品是仿制藥品的前提，仿制藥品是創(chuàng)新藥品的基礎，它們是醫(yī)藥市場上不可或缺的組成部分。

雖然近年來，國家出臺了大量鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新的體制機制改革措施，創(chuàng)新環(huán)境大大改善，吸引了一批海外菁英（例如“千人計劃”專家）歸國創(chuàng)辦與國際接軌的創(chuàng)新研發(fā)型醫(yī)藥企業(yè)，但我國“仿創(chuàng)結合、以仿為主”的醫(yī)藥市場格局仍然沒有改變，并還將持續(xù)較長一段時間。我國現有的18.9萬個藥品批文中，95%是仿制藥品批文[3]，《國家基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄》中的化學藥品有1000種左右，絕大多數是仿制藥品，其占據我國制藥產業(yè)和藥品流通市場主體，仍然是解決我國人民用藥需求的主力軍，在我國基本醫(yī)療服務中發(fā)揮著基礎性的作用。

以仿為主的我國醫(yī)藥產業(yè)與醫(yī)藥強國“仿創(chuàng)并重”的醫(yī)藥產業(yè)之間差距明顯。我國醫(yī)藥企業(yè)“多、小、散、亂”，集中度低，缺乏獨家或特色品種，同通用名品種低水平重復申報，仿制藥品質量參差不齊，低價惡性競爭以及創(chuàng)新程度低、產能過?，F象仍然突出。根據國家統(tǒng)計局《2017年中國統(tǒng)計年鑒》數據，2016年全國醫(yī)藥制造業(yè)規(guī)模以上工業(yè)企業(yè)單位共7541家，其中大中型企業(yè)僅1688家。同時，仿制藥品扎堆申報現象嚴重：根據丁香園Insight數據庫統(tǒng)計，有26個品種的生產企業(yè)已超過500家，175個品種的生產企業(yè)超過100家；生產企業(yè)最多的品種是抗感染藥物復方磺胺甲惡唑，共計 1018家[4]。大量重復申報導致市場無序競爭，藥品質量令人擔憂。

我國仿制藥品同品種間以及與原研藥品之間質量差異較大，存在非良性競爭的現狀，與我國長期以來缺少完整系統(tǒng)的仿制藥品政策體系（涵蓋藥品審評審批、知識產權保護、醫(yī)保準入、招標采購、醫(yī)院使用等各個環(huán)節(jié)）有緊密關聯。

1 目前我國仿制藥品產業(yè)主要存在的遺留問題是：長期以來我國仿制藥品定義不明確、審評審批標準/門檻偏低的客觀歷史原因造成的我國仿制藥品低水平重復申報/生產

1.1 仿制藥品定義不明確，管理缺位2001版《藥品管理法》并未出現“仿制藥品”的稱謂，只是界定為“生產已有國家標準的藥品”，生產藥品只需要按照已發(fā)布的國家標準（主要成分和檢驗標準）即可，無需與原研藥品進行質量一致性評價驗證生物等效性。所以，仿制藥品與原研藥品在質量療效上出現脫節(jié)，“仿而不同”成為這一時期的主要問題。這一現象直接導致當前國家不得不推行仿制藥品質量一致性評價。

1.2 仿制藥品長期以來缺乏法定參比制劑目錄由于仿制藥品僅限于仿標準而不是仿產品，導致我國長期缺乏對仿制藥品參比制劑的界定（2017年3月17日國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了第一批仿制藥品參比制劑目錄）。沒有仿制藥品統(tǒng)一參比制劑目錄，仿制藥申報中不同申請人提供的參比制劑來源和渠道也不統(tǒng)一。參比制劑是藥品定性和定量的標尺，參比制劑的不統(tǒng)一或缺失，導致各種研發(fā)和臨床試驗存在缺陷，工藝標準不統(tǒng)一，企業(yè)無法進行質量一致性、生物等效性和臨床療效的評價，多數仿制藥品和原研藥品之間、不同廠家的仿制藥品之間，甚至相同廠家不同批次的仿制藥品之間，都存在明顯的質量差異。

由于上述藥品審評標準較低，管理不科學，導致仿制成本低廉，低水平重復仿制現象嚴重。

2 中國仿制藥品的未來需要完善的政策體系，前途光明但任重道遠

2.1正在開展的仿制藥品質量一致性評價是對過去審評標準過低工作的補課2007年版《藥品注冊管理辦法》已明確要求仿制藥品與原研藥品必須進行質量一致性評價，但由于未發(fā)布參比制劑目錄，質量一致性評價工作并未實際落地實施。2015年8月18日國務院發(fā)布的《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）（以下簡稱“44號文”）對提高仿制藥品質量，促進我國仿制藥品產業(yè)發(fā)展提出了一系列新的政策。44號文將仿制藥品由“仿已有國家標準的藥品”定義調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”。同時，要求對已經批準上市的仿制藥品，按與原研藥品質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價；并首先在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準上市的仿制藥品中進行；逾期未完成的，不予再注冊。

2016年，國務院辦公廳印發(fā)的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》進一步明確，國家基本藥物目錄（2012年版）中于2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥品口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價?；瘜W藥品新注冊分類實施前批準上市的其他仿制藥品，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業(yè)的相同品種原則上應在三年內完成一致性評價。國內藥品生產企業(yè)已在歐盟、美國和日本獲準上市的仿制藥品，可以國外注冊申報的相關資料為基礎，按照化學藥品新注冊分類申報藥品上市，批準上市后視同通過一致性評價；在中國境內用同一生產線生產上市并在歐盟、美國和日本獲準上市的藥品，視同通過一致性評價。通過一致性評價的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當支持，醫(yī)療機構應優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。

以上意見表明，對2007年以前獲批上市的仿制藥品需要通過開展仿制藥品質量一致性評價，對質量進行重新認定。這一工作實際上是對藥品審評審批體制改革前標準過低、管理混亂導致仿制藥品質量存在客觀差異的一次訂正補課（補考）行為，無疑是提升我國制藥產業(yè)整體產能，實現“制藥強國”戰(zhàn)略目標的正確做法，并應該由整個制藥行業(yè)堅決貫徹執(zhí)行。

2.2完整系統(tǒng)的仿制藥品扶持政策體系對實現“醫(yī)藥強國”戰(zhàn)略目標至關重要2017年10月1日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（以下簡稱“兩辦意見”），明確提出要促進藥品創(chuàng)新和仿制藥品平衡發(fā)展，探索建立藥品審評審批與藥品專利鏈接的制度。

2018年4月，國務院辦公廳發(fā)布的《關于改革完善仿制藥品供應保障及使用政策的意見》，明確要建立完善的仿制藥品供應保障與使用系列政策體系，例如：制定鼓勵仿制的藥品目錄、加強仿制藥品技術攻關、完善藥品知識產權保護等來促進仿制藥品研發(fā)；通過加快推進仿制藥品質量和療效一致性評價、嚴格藥品審評審批、加強藥品質量監(jiān)管等來提高仿制藥品質量療效；及時納入采購目錄，制定鼓勵仿制藥品使用的激勵政策，嚴格落實按藥品通用名開具處方，加快制定醫(yī)療保險藥品支付標準，與原研藥品質量和療效一致的仿制藥品，應與原研藥品按相同標準支付等一系列仿制藥品配套支持政策。這些措施都為促進我國仿制藥品產業(yè)發(fā)展指明了方向。

筆者認為國家政策方向已經明朗，但當前提高我國仿制藥品產業(yè)整體水平及仿制藥品質量的落地措施應該重點關注以下幾個方面：

2.2.1國家集中采購及醫(yī)保政策應對優(yōu)質仿制藥品優(yōu)惠傾斜由新成立的國家醫(yī)療保障局牽頭主導的北京、上海、天津、重慶、廣州、深圳等11個城市聯合藥品集中帶量采購試點（以下簡稱“集采試點”），是國家醫(yī)療保障局成立后，在仿制藥品質量一致性評價推進過程中，對現有藥品招標采購和市場模式的重大改革，更是在保證醫(yī)療保險基金安全運營前提下，提高藥品供應保障和醫(yī)療保障水平，推動仿制藥品一致性評價順利開展、促進藥品整體質量提高的最關鍵環(huán)節(jié)。

本次國家試點聯合采購明確了此次集采試點主要針對的是通過一致性評價仿制藥品對應的共33個通用名品種，將原研藥品與通過質量一致性評價的仿制藥品同組競價平等競爭，這一做法值得肯定。但是，中標價格應以藥品真實臨床價值為評價基礎，應充分考慮目前正是具有中國特色的制藥行業(yè)整頓過渡期，2007版《藥品注冊管理辦法》實施前后獲批上市的仿制藥品生產質量管理體系存在差異這一客觀現狀。

對比FDA與我國對“仿制藥品”的定義可知，我國仿制藥品僅要求在“產品”相關屬性上與原研藥品達到生物等效，并未如FDA做法，要求仿制藥品同時在質量控制、GMP標準方面與原研藥品也要保持一致。因此，目前我國實施的仿制藥品質量一致性評價僅是從“仿標準”向“仿產品”轉變的補課行為，是對仿制藥品與原研藥品在生物等效上的基本考察，即使通過質量一致性評價，也僅能表明該仿制藥品品種在與原研藥品的生物等效比較中達到“補考及格”，并不代表這些產品的生產流程以及質量保障體系已經達到了與原研藥品一致的標準。如果不對仿制藥品進行與原研藥品質量控制體系的一致性評價，以及不對通過質量一致性評價的產品進行GMP動態(tài)監(jiān)管，則極易導致目前的質量一致性評價淪為“一次性評價”。在近些年的發(fā)展中，部分優(yōu)秀企業(yè)的仿制藥品生產流程及產品質量控制體系已經達到國際標準。有資料表明，截至2015年10月，已有近50家中國制劑企業(yè)通過歐美的認證或檢查[5]，生產的制劑在這些國家獲批上市，部分優(yōu)質仿制藥品還實現了對原研藥品的替代，說明這些藥品遵循的技術、質量標準和原研藥品一樣，在原料、工藝、質量、療效等方面與原研藥品一樣達到了國際先進水平，成功塑造了中國仿制藥品的國際品牌；這些出口仿制藥品制劑被國家明確規(guī)定“視同通過質量一致性評價”。因此，對于獲得美國、歐盟和日本審批上市或者通過世界衛(wèi)生組織（WHO）認證并實現出口（視同通過質量一致性評價），以及被國家列為參比制劑且納入集中帶量采購范圍的仿制藥品，應當在基準中標價格基礎上給予一定比例的加價獎勵，以引導企業(yè)高度重視藥品質量并走向國際化；同時也可避免藥品市場劣幣驅逐良幣的現象發(fā)生，真正實現醫(yī)療保險基金高質量、高效益購買的初衷。

另外，醫(yī)保部門應當會同衛(wèi)生部門制定強制施行通用名處方的規(guī)定，并嚴格處方監(jiān)管；其次是發(fā)揮藥師作用，借鑒國際先進經驗，通過支付藥事服務費激勵藥師在調劑時優(yōu)先推薦使用仿制藥品。

2.2.2 藥品專利鏈接制度是推動我國仿制藥品產業(yè)發(fā)展的重要政策手段，挑戰(zhàn)專利（搶仿）的首仿藥品是未來發(fā)展方向2018年6月，國務院常務會議確定調整進口藥品注冊管理規(guī)定，對部分臨床急需藥品，允許境外已上市新藥提交境外取得的全部研究資料直接申報，勢必會加大國內醫(yī)藥產業(yè)的競爭壓力，但對仿制藥品企業(yè)來說也是機遇，可以更容易地獲取原研參比制劑的質量標準，有利于縮短研發(fā)周期，節(jié)省研發(fā)成本，提高研發(fā)成功率。在此背景下，盡快建立完善的專利鏈接制度，改善仿制藥品與原研藥品在專利方面的無序競爭現狀，將大幅度提高我國仿制藥品整體質量水平，在臨床上實現對原研藥品的替代，改變原研藥品在國內市場份額居高不下的局面。

兩辦意見發(fā)布之后系列落地措施雖然已經為我國開始建立起專利鏈接制度雛形，但符合我國國情的完整專利鏈接制度（涵蓋上市藥品目錄集、仿制藥品簡化申請、四類專利聲明、藥品審批部門與專利監(jiān)管部門/知識產權法院之間的銜接機制等）還有諸多設計上的潛在問題尚待落實。目前，我國藥品監(jiān)管部門正在組織編纂上市藥品目錄集，這項工作應當抓緊完成。我國還應當引入“擬制侵權”規(guī)定，即申請者在原研藥品專利有效期內向藥品監(jiān)管部門提出相關藥品注冊申請，即構成對專利權的權利侵犯——形成“擬制侵權”，專利權人可據此向仿制藥品企業(yè)直接提起專利侵權訴訟，而仿制藥品企業(yè)也可以盡快應訴，解決糾紛；如果專利權人不在規(guī)定時間內提起侵權訴訟，仿制藥品申請人可以提出不侵權訴訟以保障自身權益。建立專利訴訟等待期，既為雙方化解專利糾紛留出時間，也防止因專利權人濫用專利權阻止仿制藥品早日上市。為保證專利鏈接糾紛判決標準的一致性和公正性，應當指定藥品專利侵權訴訟的審理機構為國家藥品監(jiān)管部門所在地的知識產權專門法院，并可以考慮將民事專利侵權案件與專利無效行政訴訟案件一并審理，從而提高審判效率，統(tǒng)一司法判決。

建立鼓勵本土企業(yè)專利挑戰(zhàn)的政策，給予首個挑戰(zhàn)專利成功獲批上市的仿制藥品（即“首仿藥品”）一定時間的市場獨占期，激勵了仿制藥品企業(yè)進行工藝創(chuàng)新，提前仿制上市。具體來說，首仿藥品是指首個提出符合要求的仿制藥品上市申請并聲明“與所申請仿制藥品相關的專利無效或者獲批不會侵犯專利”，并成功獲批上市的仿制藥品。在同一天遞交該聲明申請的仿制藥品若都能成功獲批上市，都可視為首仿藥品，在獨占期內，藥品監(jiān)管部門不能批準任何相同藥物的仿制藥品上市申請。首仿藥品的上市可以為企業(yè)贏得可觀利潤，為企業(yè)積累創(chuàng)新所需的重要資金支撐與保障，從而激發(fā)企業(yè)繼續(xù)提高仿制藥品質量水平和研發(fā)創(chuàng)新藥品的積極性。針對我國藥品醫(yī)保準入與招標采購的客觀情況，建議給予首仿藥品不超過12個月的市場獨占期（從首仿藥品獲批之日起計算，但獨占期不能超過專利藥品的專利期），在此期間不批準同類仿制藥品申請；同時，在獨占期內，首仿藥品應當享受在集采、醫(yī)療保險支付中更優(yōu)惠的傾斜政策；通過在國內采取上述集采、醫(yī)療保險優(yōu)惠政策，還能夠鼓勵民族優(yōu)秀制藥企業(yè)走出國門，赴歐美等國申報挑戰(zhàn)原研藥品專利的優(yōu)質仿制藥品，提高我國仿制藥品整體產業(yè)的國際競爭力?？傊瑥膰H經驗來看，專利鏈接制度是平衡醫(yī)藥創(chuàng)新與仿制發(fā)展的重要手段，亟待在我國落實。

2.2.3提高我國仿制藥品質量的其他需要迫切解決的問題

2.2.3.1加快推進仿制藥品質量和療效一致性評價，首要解決評價資源的問題根據《中國上市藥品目錄集》的數據，截至今年10月上旬，通過一致性評價或視同通過一致性評價的品規(guī)共計97個品種，已有三家企業(yè)通過一致性評價的品種為5個[6]，屬于289基藥目錄的品種僅有19個品種通過一致性評價，完成率僅6.57%[7]。一致性評價工作推進艱難，評價機構資源匱乏是主要原因之一。

雖然，國家對臨床試驗機構實施了備案改革，可以開展臨床試驗的機構數量總量有了較大幅度的增長，但是高水平臨床試驗機構總量仍較少，現有臨床試驗資源遠不能滿足仿制藥品申報（包括一致性評價及BE試驗）的需求，更無法滿足我國創(chuàng)新藥品研發(fā)要求。因此，應當進一步釋放仿制藥品一致性評價資源，支持具備條件的醫(yī)療機構、高等院校、科研機構和社會辦檢驗檢測機構參與一致性評價工作。

另外應當對臨床試驗研究者（PI）管理進行改革，例如：首先理清臨床試驗研究者與醫(yī)療機構職責，減少醫(yī)療機構對臨床研究合同審批的過多干預，臨床試驗合同要落實研究者負責制，提高研究者參與度，真正落實與申報者風險共擔的意識和責任，以提升研究者管理和研究能力（醫(yī)療機構加強行政監(jiān)督即可）；同時，應建立研究者個人信譽制度，允許研究者多點執(zhí)業(yè)，提高醫(yī)療機構和醫(yī)務人員開展臨床試驗的積極性。

2.2.3.2盡快建立仿制藥品與創(chuàng)新藥品的質量/臨床價值綜合評價標準體系藥品質量/臨床價值綜合評價工作及結果是藥品準入醫(yī)療保險目錄、支付標準制定以及集中采購綜合考量中標品種等的重要環(huán)節(jié)和依據，我國目前缺乏權威統(tǒng)一的藥品質量/臨床價值綜合評價標準體系，亟需國家有關部門出臺評價指南，組建權威的評價中心，依托大數據共享平臺，完善循證醫(yī)學、臨床醫(yī)學、臨床藥學等數據體系的科學規(guī)范、開放共享，并積極探索利用藥物經濟學/衛(wèi)生技術評估手段，綜合評估藥品的安全性、有效性、經濟性、創(chuàng)新性、可及性等多維證據，形成綜合評價結果，為醫(yī)療保險準入、支付標準制定及集中采購中對優(yōu)質仿制藥品進行傾斜扶持提供參考。

3 結語

綜上所述，我國醫(yī)藥行業(yè)目前仍然處于“以仿為主，仿創(chuàng)結合”的產業(yè)結構升級過渡階段，由于歷史原因導致仿制藥品質量客觀存在良莠差異。在仿制藥品質量一致性評價這一“補課”工作艱難推進的同時，應當通過建立完整的仿制藥品政策體系和良好的生態(tài)環(huán)境，以激勵仿制藥品企業(yè)積極提高生產水平和工藝創(chuàng)新能力，推動我國仿制藥品產業(yè)與創(chuàng)新產業(yè)協同發(fā)展，齊力為實現“制藥強國”戰(zhàn)略目標奮進。