李 霞

仿制藥品是與原創(chuàng)藥品具有相同活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。大力發(fā)展仿制藥品是降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性、保障人民醫(yī)療健康水平的主要途徑，制定利于仿制藥品發(fā)展的政策措施、促進(jìn)仿制藥品市場持續(xù)健康發(fā)展是各個國家藥品監(jiān)管的一項重要內(nèi)容。

1 發(fā)達(dá)國家仿制藥品發(fā)展概況

美國是全球醫(yī)藥創(chuàng)新的中心，但同樣也是大力支持仿制藥品發(fā)展的國家。自1984年頒布《藥品價格競爭與專利期補(bǔ)償法》、提出仿制藥品簡略申請以來[1-2]，仿制藥品得到快速發(fā)展，其處方量占比從1984年的19%提升到目前的近90%，用藥金額占比超過 35%[3]。隨著仿制藥品的快速發(fā)展，出現(xiàn)了仿制藥品注冊申請積壓、審評審批緩慢的局面，美國于 2012年頒布《仿制藥品使用者付費(fèi)修正案》（GDUFA）[4]，要求仿制藥品生產(chǎn)商支付費(fèi)用，以用于加快仿制藥品審評。因此，自2015年起，美國仿制藥品審批數(shù)量連續(xù)破紀(jì)錄[5]。

據(jù)統(tǒng)計，近年來美國醫(yī)藥總體市場復(fù)合年增長率約5%，而仿制藥品的復(fù)合年增長率達(dá)到16%；未來五年，全球?qū)⒂屑s 100個專利藥品過期，再釋放千億美元市場；加上生物類似藥未來數(shù)年復(fù)合年增長率將超過 50%的預(yù)期，發(fā)達(dá)國家仿制藥品還有較大發(fā)展空間[3]。

2 我國仿制藥品發(fā)展現(xiàn)狀及相關(guān)藥品監(jiān)管政策

改革開放以來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)快速發(fā)展。2007—2016年，醫(yī)藥工業(yè)銷售收入復(fù)合年增長率為19.08%，2016年醫(yī)藥工業(yè)銷售收入達(dá)到 2.95萬億元[6]，并躍居為僅次于美國的全球第二大藥品市場[7]。

我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以仿制為主。我國現(xiàn)有的18.9萬個藥品批號中，屬于化學(xué)藥品的有10.7萬個，其中95%以上是仿制藥品[8]。過去，我國仿制藥品研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量水平不高，制劑難以出口歐美發(fā)達(dá)國家。自2007年開始，國內(nèi)一些大型制藥企業(yè)開始按照歐美發(fā)達(dá)國家的標(biāo)準(zhǔn)要求開展藥品研發(fā)。但從總體來說，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)水平和藥品質(zhì)量方面良莠不齊的問題比較明顯。

2015年中期，以國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[9]為起點(diǎn)，我國開始對藥品監(jiān)管政策進(jìn)行大力度改革，其目標(biāo)為：建立科學(xué)的監(jiān)管體系和政策，提升藥品質(zhì)量，保障創(chuàng)新藥品和仿制藥品發(fā)展。

在仿制藥品監(jiān)管改革方面的主要政策措施包括：改革化學(xué)藥品注冊分類管理辦法，大幅提升仿制藥品研究要求，研發(fā)和監(jiān)管與國際接軌；優(yōu)化審評審批程序，提升審評審批效率；建立《中國上市藥品目錄集》；大力支持中外雙報項目；推行上市藥物一致性評價并給予采購招標(biāo)方面的政策支持[10-16]。

上述改革使中國的仿制藥品企業(yè)面臨全新的政策環(huán)境。在新的環(huán)境下，國內(nèi)藥企應(yīng)抓住機(jī)遇，制訂切實(shí)有效的研發(fā)戰(zhàn)略，加快仿制藥品發(fā)展。

3 國內(nèi)藥企仿制藥品開發(fā)策略與現(xiàn)狀

近十年國家政策的導(dǎo)向和支持，全球生物醫(yī)藥的發(fā)展，使我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨著前所未有的機(jī)遇。2015年以來的藥監(jiān)政策改革，體現(xiàn)了我國建立科學(xué)監(jiān)管體系和政策的決心，鼓勵創(chuàng)新藥品和仿制藥品同步發(fā)展的決心。

在這種政策環(huán)境和行業(yè)形勢下，國內(nèi)藥企迅速抓住機(jī)遇，根據(jù)自身條件和基礎(chǔ)，制定切實(shí)可行的發(fā)展戰(zhàn)略并高效實(shí)施，不斷取得新的進(jìn)展。江蘇恒瑞醫(yī)藥、山東齊魯制藥、正大天晴藥業(yè)、石藥集團(tuán)等大型制藥企業(yè)是其中的典型代表。這些企業(yè)均制定并落實(shí)企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，強(qiáng)化和提升自身技術(shù)優(yōu)勢，在創(chuàng)新藥品和仿制藥品的國內(nèi)開發(fā)和國際化方面持續(xù)取得突破，為中國制藥企業(yè)邁入國際化大企業(yè)行列奠定了基礎(chǔ)。本文以齊魯制藥為例，簡述國內(nèi)藥企在仿制藥品開發(fā)方面的戰(zhàn)略策略制訂與實(shí)施成效情況。

齊魯制藥自八十年代末開始，進(jìn)行高品質(zhì)仿制藥品的開發(fā)。三十多年來，共開發(fā)成功160余個藥品，獲得新藥證書120余個，其中近30個藥品在國內(nèi)首家或獨(dú)家上市，在腫瘤、心腦血管疾病、感染、精神神經(jīng)疾病、眼科疾病等領(lǐng)域建立了具有競爭力的產(chǎn)品線。

在新形勢下，齊魯制藥進(jìn)一步明確了仿制藥品的發(fā)展戰(zhàn)略。①完善研發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量保證體系，提升藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化水平，以科學(xué)的理念和與原研一致的標(biāo)準(zhǔn)要求開展仿制藥品研發(fā)；②在研發(fā)品種選擇方面，緊跟國內(nèi)外新藥研發(fā)進(jìn)展，瞄準(zhǔn)臨床亟需，提前布局，盡早上市；③強(qiáng)化知識產(chǎn)權(quán)研究和技術(shù)研究，突破原研藥品專利壁壘，開展專利挑戰(zhàn)，并同步開展國內(nèi)和歐美注冊；④開發(fā)有技術(shù)難度的仿制藥品，突破技術(shù)瓶頸，建立企業(yè)技術(shù)優(yōu)勢；⑤根據(jù)企業(yè)實(shí)際情況和臨床需求，做好上市藥物一致性評價?；谏鲜鰬?zhàn)略的有效實(shí)施，齊魯制藥在大力布局創(chuàng)新藥品的同時，高品質(zhì)仿制藥品的開發(fā)和國際化不斷取得突破。

2016年末，第一個肺癌分子靶向治療藥物吉非替尼（伊瑞可?）由齊魯制藥在中國首仿成功。緊接著，齊魯制藥相繼開發(fā)成功抗乙肝病毒藥物富馬酸替諾福韋酯片（納信得?）、抗青光眼藥物拉坦噻嗎滴眼液（穩(wěn)可明?）、抗腫瘤藥物注射用硼替佐米（齊普樂?）、手術(shù)鎮(zhèn)痛藥物注射用帕瑞昔布鈉（齊立舒?）等。在未來一到兩年內(nèi)，齊魯制藥還將在腫瘤、心腦血管疾病、精神神經(jīng)疾病等領(lǐng)域陸續(xù)上市更多優(yōu)秀藥物。齊魯制藥以“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，以與原研藥品一致的標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行仿制藥品開發(fā)，這些藥品的上市將為臨床使用提供更多質(zhì)優(yōu)價廉的國產(chǎn)好藥。

自2007年開始，齊魯制藥在開展國內(nèi)注冊的同時，開始布局仿制藥品歐美注冊。迄今已有13個藥品獲得美國或者歐洲批準(zhǔn)上市，其中包括挑戰(zhàn)專利成功的藥品。目前，還有十余個品種在歐美等待批準(zhǔn)，正在開發(fā)的藥品有數(shù)十個。

與化學(xué)仿制藥品相比，生物類似藥技術(shù)難度大，開發(fā)周期長，投入資金高。齊魯制藥從1997年開始布局重組蛋白質(zhì)藥物，已經(jīng)上市重組人粒細(xì)胞刺激因子（瑞白?）、重組人白介素-11（巨和粒?）、聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（新瑞白?），國內(nèi)市場占有率均為第一。近十年來，該公司大力加強(qiáng)抗體藥物研發(fā)，目前有十余個抗體類似藥分別處于申請生產(chǎn)、臨床研究、申請臨床等階段。

上市藥物一致性評價是保證中國老百姓用藥質(zhì)量、提高我國制藥工業(yè)水平的重要舉措。自 2016年以來，國家相繼出臺政策，制定措施和辦法，給予開發(fā)和臨床替代方面的政策支持，大力推進(jìn)該項工作的開展。得益于國際化戰(zhàn)略的有效實(shí)施，齊魯制藥的一致性評價工作迅速推進(jìn)。截止到2018年10月15日，有3個藥物批準(zhǔn)通過一致性評價，并以41個注冊受理號、共計23個品種數(shù)位列國內(nèi)申報數(shù)量第一。

4 國內(nèi)仿制藥品發(fā)展的問題及所需的政策支持

經(jīng)過近幾年的藥品監(jiān)管政策改革，我國基本確定了與國際接軌的仿制藥品開發(fā)和監(jiān)管要求，并對審評審批流程進(jìn)行了優(yōu)化，為建立科學(xué)的藥品監(jiān)管體系奠定了較好的基礎(chǔ)，仿制藥品的開發(fā)、注冊申請、審評審批開始進(jìn)入規(guī)范管理和發(fā)展的階段。但是，有些政策還需要進(jìn)一步明確，而且隨著國內(nèi)仿制藥品的發(fā)展，必然會面臨越來越多的新情況、新問題，需要根據(jù)實(shí)際情況不斷優(yōu)化完善監(jiān)管政策，以實(shí)現(xiàn)鼓勵仿制藥品發(fā)展、保障臨床用藥需求的最終目標(biāo)。

在仿制藥品替代方面，近期各地相繼出臺了對通過一致性評價的仿制藥品給予招標(biāo)支持的政策措施，極大地激發(fā)了制藥企業(yè)開展仿制藥品研發(fā)和一致性評價的熱情。不過，這些政策還需要不斷完善和成熟，并最終上升到法律法規(guī)的層面，以利于我國形成成熟的仿制藥品流通和替代機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)仿制藥品市場的健康發(fā)展。

中國的仿制藥品研發(fā)、監(jiān)管和上市流通管理還需要一個發(fā)展、完善、成熟的過程。對國內(nèi)制藥企業(yè)來說，按照仿制藥品的基本要求、根據(jù)臨床需求開發(fā)高質(zhì)量仿制藥品才是自己的根本職責(zé)所在。