劉 丹，曾圣雅，周吉銀

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037，fairyfair@126.com)

超說明書用藥(Off-label drug use)是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法[1]。超說明書用藥在國內(nèi)外臨床上都是普遍的現(xiàn)象，在腫瘤、罕見病、孕產(chǎn)婦以及兒童患者中間表現(xiàn)尤其突出。由于藥物臨床試驗的適應證、給藥劑量的局限性，缺少特殊人群的用藥研究，再加上修訂藥品說明書的手續(xù)復雜繁瑣，以致說明書內(nèi)容不能及時反映醫(yī)學發(fā)展的最新狀態(tài)，僅局限于當初藥物臨床試驗的實際情況。隨著醫(yī)學科學的不斷發(fā)展，研究者發(fā)起的以超適應證用藥或創(chuàng)新治療為主要內(nèi)容的臨床科研項目逐漸增多。比如，在當前缺乏有效治療方案情況下，出于患者利益考慮，部分醫(yī)生會針對晚期癌癥患者的緊急治療開展小范圍的超說明書用藥的臨床科研，盡最大可能挽救患者的生命[2]。這些本以患者利益為目的的臨床科研如果脫離監(jiān)管，就會陷入混亂，危害患者健康。因此，對超說明書用藥的臨床科研進行安全性、科學性、倫理性的審查顯得尤為重要。

1 存在的問題

臨床科研超說明書用藥的出發(fā)點不是以試驗、研究或其他與研究者自身利益有關為目的的使用，而是將患者利益放在首位[3]。雖然超說明書用藥在實際臨床治療中有其原因，但這種用藥形式尚未得到社會各界的一致認可，其風險在臨床科研中更是引起了廣泛爭議。

1.1 立法不明確

雖然有關部委先后制訂了多部規(guī)范藥品使用的相關法律法規(guī)，但都未明確規(guī)定超說明書用藥的法律地位，且多部法規(guī)中涉及的有關條款原則上都不認可臨床上超說明書用藥這一醫(yī)療行為[1]。目前，我國有眾多醫(yī)藥學組織、學會頒布的指南、專家共識，盡管這些指南、共識具有一定的行業(yè)規(guī)范作用，也推動了醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展進步，但其都未通過國家衛(wèi)生行政部門和立法機關認可，缺乏足夠的法律效力。現(xiàn)有法律法規(guī)沒有對超說明書用藥性質(zhì)進行明確表述和解釋，也沒有明確的法律法規(guī)禁止醫(yī)生超說明書使用藥品?，F(xiàn)行的絕大部分超說明書用藥管理規(guī)定，僅僅是醫(yī)院內(nèi)部的規(guī)章制度和行業(yè)指南、專家共識，如2010年廣東省藥學會頒布的《藥品未注冊用法專家共識》，其性質(zhì)更偏向于學術探討，不具備法律效力[4]。

1.2 監(jiān)管不嚴

2016年12月國家衛(wèi)生與計劃生育委員會頒布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》中明確指出“本辦法適用于各級各類醫(yī)療衛(wèi)生機構開展涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作”。即在我國各醫(yī)療衛(wèi)生機構內(nèi)開展的無論是藥物和醫(yī)療器械的注冊試驗，還是涉及人的臨床科研項目，都要提請倫理委員會審查[5]。然而，對于風險高的超說明書用藥臨床科研項目，僅由倫理委員會批準顯然是行不通的。首先，由于國內(nèi)倫理委員會的審查和監(jiān)管能力良莠不齊，職能發(fā)展尚不健全，各家醫(yī)療機構在實踐過程中，處理方式也各有不同；再者，倫理委員會對于臨床科研過程中可能出現(xiàn)的不良事件缺乏有力的行政處置能力[6]。盡管部分醫(yī)院藥事管理委員會和倫理委員會在超說明書用藥管理中發(fā)揮了一定的監(jiān)督作用，但沒有統(tǒng)一的超說明書用藥相關管理制度，難以保證兩個委員會在審查上持續(xù)、穩(wěn)定地發(fā)揮作用，使超說明書用藥管理存在缺位的風險。國內(nèi)對超說明書用藥缺乏統(tǒng)一的監(jiān)督管理也是造成醫(yī)療糾紛的重要原因。

1.3 利益沖突

上市藥品更新藥品說明書的過程費時費力，藥企對新適應證研發(fā)的積極性普遍不高，多數(shù)藥企選擇放棄向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出新適應證申請，而以其他形式為自己的藥品新適應證做宣傳，導致藥品說明書內(nèi)容嚴重滯后于臨床最新發(fā)現(xiàn)。越來越多的藥企為做藥品宣傳，鼓勵醫(yī)生開展超說明書用藥相關的臨床科研項目，并在國內(nèi)外專業(yè)期刊上發(fā)表相關文章。在有的超說明書用藥的臨床科研項目中，藥企只定量免費提供研究藥物，超出部分需受試者自己承擔相關費用；或者受試者購買一定量的研究藥物，該藥企可提供后續(xù)治療所需藥物，這些行為都可以看作是藥企變相銷售藥品的一種方式。這樣的臨床研究把受試者處于不確定風險中，有悖于倫理原則。而這類臨床科研項目大多由醫(yī)療機構的醫(yī)生發(fā)起，因此，醫(yī)療機構成為申辦者，藥企就將研究的責任風險轉(zhuǎn)嫁給了醫(yī)療機構，也使研究者暴露在高風險的醫(yī)療環(huán)境中。研究者的宗旨是為受試者提供有效的醫(yī)療救治來減輕或消除病痛，因此這種沒有經(jīng)過嚴格科學論證的藥物治療的風險不應由研究者一方承擔，合理的規(guī)避風險對保護研究者來說是十分重要的。藥物的安全性、有效性與其利益是獨立的、不相關的，任何相關利益沖突都應避免，真正做到公平公正[7]。

1.4 知情同意落實不到位

在超說明書用藥這類臨床科研項目中，研究者為了盡快納入受試者，在知情同意過程中，對研究可能出現(xiàn)的不良反應簡要帶過，同時夸大藥品療效和受試者獲益，但對研究相關檢查是否免費、若發(fā)生與研究有關的損害時的治療和賠償?shù)惹闆r卻模糊告知，嚴重影響受試者的自主判斷。有的研究中，實施知情同意的是護士、實習生以及與研究沒有直接關系的其他醫(yī)生，他們對受試者的提問不能準確回答，造成受試者對研究的了解不全面，使其產(chǎn)生誤解，受試者的權益受到嚴重損害，為日后醫(yī)療糾紛的發(fā)生埋下隱患。

2 建議

合理的超說明書用藥是為了滿足臨床實踐的需求，在一定監(jiān)管下實施的超說明書用藥，無論是對于醫(yī)學研究還是藥企都具有積極的意義。如何讓超說明書用藥既能保障受試者用藥安全，又能合理規(guī)避醫(yī)療機構和研究者的執(zhí)業(yè)風險是廣大醫(yī)務工作者面臨的挑戰(zhàn)。

2.1 明確合理超說明書用藥的合法地位

目前，全球有與超說明書用藥相關立法的7個國家中，僅美國、新西蘭、印度3個國家在法律層面明確規(guī)定超說明書用藥是否合法。印度是7個國家中唯一禁止超說明書用藥的國家，而允許超說明書的國家都為發(fā)達國家，且以歐洲為主[8]。我國迄今為止還未有超說明書用藥相關的法律法規(guī)，一旦發(fā)生醫(yī)療糾紛，藥品說明書作為重要且唯一的法律依據(jù)，更多的會關注患者的權益，而缺少對研究者的保護機制[7]。因此，政府應盡快出臺相關政策或法規(guī)明確超說明書用藥的法律地位，使合理的超說明書用藥行為走出目前的兩難困境，提高社會信服力。

2.2 加強監(jiān)管，確保研究科學性

對超說明書用藥開展的臨床科研項目，研究者首先要關注超說明書用藥的循證依據(jù)的可靠性，包括藥物的有效性、安全性依據(jù)，提供該藥物的作用機制、動物研究資料或者人體試驗的相關應用結果等文獻資料，從而對藥物的靶點、劑量、給藥途徑等進行科學設計，以降低研究風險。為保證受試者安全，倫理審查時需研究者提交國內(nèi)外相關文獻資料、循證醫(yī)學研究結果、安全性資料、動物實驗結果和超說明書用藥后可能出現(xiàn)的風險及應急預案，確保受試者用藥安全。對于風險大的研究還必須限制受試者人數(shù)，并要求進行預試驗[3,8]。臨床科研項目有關超說明書用藥的研究屬于實驗性研究，應由醫(yī)療或科研管理部門進行立項審批，并獲得醫(yī)院藥事管理委員會和倫理委員會的批準，并由管理部門擔負監(jiān)管職能[6]。針對此類研究，倫理委員會應高度重視，對研究的科學性、倫理性進行嚴格把控，做到既鼓勵臨床科研項目開展，又能最大限度保障受試者的風險受益比。

2.3 落實知情同意，尊重受試者權益

保護受試者權益最主要的兩個措施，第一個是倫理委員會，第二個是知情同意及其客觀真實的知情同意過程，同時也是臨床科研項目最重要的審查內(nèi)容之一。超說明書用藥非常規(guī)治療，是研究性用藥，須經(jīng)醫(yī)院藥事管理委員會和倫理委員會批準后實施。研究者應尊重受試者的知情同意權，詳細告知受試者及其家屬用藥原因、利弊、治療方案、預期效果以及可能存在的風險和處置措施[9]。了解受試者的風險承受能力，并取得受試者及其家屬的同意，簽署知情同意書后，才能在研究中使用。這對于規(guī)避試驗風險，減少醫(yī)療糾紛具有十分重要的作用。研究期間，應按照倫理委員會要求定期進行跟蹤隨訪，一旦有嚴重不良事件發(fā)生，研究者應及時停藥并采取相應治療措施，并將相關情況上報倫理委員會。

2.4 鼓勵藥企和醫(yī)療機構開展藥品上市后研究

為了更加全面地收集上市藥物在其他適應證中的安全性和有效性信息，國家藥品監(jiān)管部門越來越鼓勵藥企開展超說明書用藥的臨床研究。各醫(yī)療機構應在臨床科研超說明書用藥上采取有效措施，藥事管理委員會和倫理委員會嚴格把關，有效引導研究者對超說明書用藥的臨床資料進行搜集、分析，積極開展科學可行的臨床科研加以驗證[6]。為減少臨床超說明書用藥，有關管理部門可借鑒國外的方法和經(jīng)驗，在引導藥企及時更新藥品說明書方面推行一系列服務措施，如美國食品藥品監(jiān)督管理局設立專門部門幫助企業(yè)熟悉藥品注冊流程；日本厚生勞動省規(guī)定：在海外已被證實的超說明書處方，若能提交學術論文等資料，可全部或部分免除修改說明書所需進行的臨床試驗[8]。政府主管部門應盡快出臺相關激勵措施，鼓勵藥企開展上市藥品的后續(xù)研究，并簡化這類臨床試驗的申報程序，提高審核效率；同時，積極引導醫(yī)療機構在遵循醫(yī)學倫理原則的前提下自主開展超說明書用藥相關的臨床科研項目。通過研究掌握更多藥物安全性和有效性信息，為說明書修訂提供依據(jù)和參考，使藥品說明書更好地服務于患者和醫(yī)生。

2.5 合理分化風險

在研究者發(fā)起的臨床科研中，如果受到與研究相關的傷害，受試者應得到及時合理的醫(yī)療救治和必要的經(jīng)濟補償，且責任由研究者和其所在醫(yī)療機構承擔。按照以往慣例，在實驗性治療或者研究者發(fā)起的臨床科研中，因超說明書用藥導致患者出現(xiàn)嚴重不良反應，藥品生產(chǎn)企業(yè)不會對此承擔任何責任。除非藥品生產(chǎn)企業(yè)與研究者事先簽訂了某種契約關系，承諾分擔研究風險[6]。目前，國內(nèi)外有關超說明書用藥的臨床科研項目大多是醫(yī)療機構內(nèi)部由研究者發(fā)起的，但凡產(chǎn)生與研究有關的不良反應時，研究者及其所屬的醫(yī)療機構負主要責任，這對于研究者來說很不利。如果在臨床診療實踐中有充分的依據(jù)，研究者則有必要與藥企進行商討，將超說明書用藥研究作為由藥企發(fā)起的藥物臨床科研項目，讓藥企來分擔部分研究風險[7]。國家可通過立法和司法手段明確藥企與醫(yī)療機構各方對藥品說明書負有的法律責任，進一步規(guī)范藥品說明書的修訂和完善[10]。

3 結語

目前，在我國醫(yī)患關系日益緊張的環(huán)境下，超說明書用藥正處于兩難的困境中，面臨著一系列安全隱患和執(zhí)業(yè)風險。加快藥品說明書更新，很大程度上既可滿足臨床治療需求，又可提高患者用藥安全、降低醫(yī)務人員執(zhí)業(yè)風險[8]。同時，加強對超說明書用藥臨床科研項目的監(jiān)督管理，不但能更好保護受試者的權益，減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生，還能促進臨床科研持續(xù)健康的發(fā)展。為保障受試者利益最大化，同時規(guī)避醫(yī)療機構和醫(yī)務人員的執(zhí)業(yè)風險，政府主管部門對規(guī)范超說明書用藥行為具有不可替代的主管作用。筆者期待更加有力的舉措出臺，使超說明書用藥真正造福于患者。