Cote D J, Bredenoord A L, Smith T R著；王靈芝，郝 明，王靈慶，編譯

1 文章要點

近年來，干細(xì)胞移植在臨床應(yīng)用中越來越廣泛。大量動物研究證據(jù)顯示，干細(xì)胞移植在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中取得了顯著進(jìn)展。但是，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，多數(shù)干細(xì)胞治療仍未得到證實，尚處于試驗階段。由于干細(xì)胞治療沒有在前瞻性、受控的臨床試驗中得到檢驗，所以，未能成為中風(fēng)、帕金森病、脊髓損傷和脫髓鞘等疾病的公認(rèn)的治療方法，也未能提供真正的知情同意，可能使患者處于潛在的危險中。

由于受各種因素影響，倫理道德對神經(jīng)干細(xì)胞干預(yù)尚未完善，可能會危及該領(lǐng)域的進(jìn)展。因此，文章指出，以2016年5月國際干細(xì)胞研究協(xié)會發(fā)布的干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化(Stem Cell Research and Clinical Translation)的新指南為依據(jù)，展開以評估新的干細(xì)胞干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的討論[1]。在干細(xì)胞移植的臨床實踐中，重點考慮的倫理因素，包括監(jiān)管/監(jiān)督、利益沖突、數(shù)據(jù)共享、體內(nèi)外臨床試驗的創(chuàng)新、知情同意、風(fēng)險-受益比率、治療誤解以及患者脆弱性。作者指出，為使干細(xì)胞移植從實驗室以合乎倫理的要求進(jìn)入臨床應(yīng)用，有必要對神經(jīng)系統(tǒng)疾病干細(xì)胞臨床研究中涉及的主要倫理問題進(jìn)行討論。

2 核心問題梳理

2.1 研究背景

當(dāng)前，在神經(jīng)疾病的治療中，干細(xì)胞移植技術(shù)應(yīng)用越來越廣泛，例如，阿爾茨海默病、亨廷頓病、脊髓損傷和中風(fēng)等，但就臨床應(yīng)用而言，干細(xì)胞移植在很大程度上仍未得到證實，它們往往沒有在前瞻性、受控的臨床試驗中得到檢驗，也沒有成為公認(rèn)的治療方法。雖然已有一些數(shù)據(jù)表明，特定類型的干細(xì)胞可以成功地應(yīng)用于特定的疾病，但只是在動物模型上得到應(yīng)用，暫未在臨床上得到證明。當(dāng)前，在沒有嚴(yán)格的以干細(xì)胞移植治療人類特定疾病過程的有效性和安全性的臨床試驗證明情況下，推動干細(xì)胞干預(yù)影響有許多不同的干預(yù)策略。此外，目前更令人關(guān)注的是，在沒有充分證據(jù)、監(jiān)督或知情同意的情況下為患者提供自體移植。

雖然干細(xì)胞獲取(特別是胚胎干細(xì)胞)的爭議不斷，但在臨床實踐中，任何類型干細(xì)胞的應(yīng)用，都會引發(fā)神經(jīng)學(xué)家和神經(jīng)外科醫(yī)生的倫理關(guān)注，包括真正的治療效果、干細(xì)胞一旦移植到人體宿主體內(nèi)時的相關(guān)風(fēng)險(腫瘤的形成或遷移)、患者的脆弱性、知情同意和充分監(jiān)督。正如有學(xué)者所擔(dān)心的，干細(xì)胞臨床治療仍存在許多無法避免的危險因素[2]。而且，最近的研究報告也顯示，干細(xì)胞治療的潛在并發(fā)癥可能會對神經(jīng)系統(tǒng)病人造成毀滅性的后果。然而，至少有一部分神經(jīng)外科醫(yī)生還沒有意識到將干細(xì)胞移植應(yīng)用于臨床有許多倫理問題。因此，文章提到，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，干細(xì)胞臨床研究必須標(biāo)準(zhǔn)化、及時跟蹤、定期審查和適當(dāng)公開，而不應(yīng)該在沒有臨床試驗或者有違倫理的研究方法上，隨意或快速地給患者進(jìn)行干細(xì)胞治療。

干細(xì)胞研究涉及倫理問題，在將相關(guān)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的過程中，還會使患者面臨一系列的風(fēng)險。本文可為規(guī)范和完善我國干細(xì)胞研究和臨床應(yīng)用的倫理審查和監(jiān)管體系提供參考。在本文中，作者基于2016年5月國際干細(xì)胞研究協(xié)會發(fā)布的干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化的新指南，闡述了在評估神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的干細(xì)胞干預(yù)時的7個倫理問題，包括：監(jiān)管/監(jiān)督、利益沖突、數(shù)據(jù)共享、體內(nèi)外臨床試驗的創(chuàng)新、知情同意、風(fēng)險-受益比率、治療誤解以及患者脆弱性，作者希望研究者們或者醫(yī)生在應(yīng)用干細(xì)胞干預(yù)時，要充分考慮到這些問題。作者也希望通過這些問題探討，可以幫助引導(dǎo)干細(xì)胞移植符合倫理的方式，從實驗室進(jìn)入神經(jīng)外科的臨床應(yīng)用。

2.2 倫理問題

2.2.1 監(jiān)督。

文章提到，目前在神經(jīng)疾病干細(xì)胞干預(yù)的臨床治療中，至少缺乏醫(yī)院/中心水平和國家水平兩個不同層次的監(jiān)督。

在醫(yī)院/中心層面，未經(jīng)證實的干細(xì)胞干預(yù)，可以作為臨床以外的實驗治療，或者作為在沒有機(jī)構(gòu)審查委員會(Institutional Review Board ，IRB)或其他監(jiān)督的情況下進(jìn)行的研究項目。干細(xì)胞干預(yù)的自主情況，對于確保臨床研究的倫理和科學(xué)基礎(chǔ)至關(guān)重要。因此，在評估高風(fēng)險的干細(xì)胞干預(yù)時，IRB委員會的正式成員盡可能由細(xì)胞科學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和倫理學(xué)專家組成。

在國家層面，由于像食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)、其他國家和超國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管缺陷，導(dǎo)致對干細(xì)胞治療監(jiān)管不力，使一些未經(jīng)證實的干細(xì)胞療法合法化。文章提到，未來有必要對這些條例進(jìn)行修改、制約，對沒有合適的體內(nèi)外臨床前研究的干細(xì)胞治療進(jìn)行監(jiān)管。而且，干細(xì)胞干預(yù)在批準(zhǔn)用于人類使用之前，其標(biāo)準(zhǔn)至少要符合用于藥物開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，可能還會高于這些標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.2 利益沖突。

文章提到，目前在臨床行業(yè)中，干細(xì)胞干預(yù)中的經(jīng)濟(jì)、非經(jīng)濟(jì)關(guān)系及激勵可能產(chǎn)生潛在的利益沖突。當(dāng)首要利益的專業(yè)判斷或行動將受到次要利益的不當(dāng)影響的情形時，就會產(chǎn)生一定的風(fēng)險[3]。盡管利益沖突政策通常主要集中在經(jīng)濟(jì)激勵，但也存在其他潛在的沖突。例如，首次成功療法，可能會激勵醫(yī)生夸大治療效果，也可能會使接受可疑有效的干預(yù)措施的人獲得大筆資金，這有違倫理道德。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病案例中，干細(xì)胞移植可能需要神經(jīng)外科醫(yī)生獨有的技能，比如立體定向植入，這可能會給絕癥患者帶來過高的費用。這些潛在的利益沖突必須告知正在接受干細(xì)胞干預(yù)的患者。而且，應(yīng)該將對所提供的治療有一定的經(jīng)濟(jì)或經(jīng)濟(jì)利益的臨床醫(yī)生排除在外。

2.2.3 數(shù)據(jù)共享。

數(shù)據(jù)共享在干細(xì)胞移植科學(xué)中尤為重要，必須確保向前發(fā)展。干細(xì)胞移植研究的臨床前階段、臨床階段數(shù)據(jù)的公開共享，有許多潛在好處，如提高研究效率，更全面地監(jiān)督以及更早地基于證據(jù)應(yīng)用于臨床。然而，文章提到，由于大多數(shù)手術(shù)試驗的樣本量相對較小，數(shù)據(jù)共享可能在提高效率的同時降低易變性。雖然研究者們付出諸多努力，以改進(jìn)干細(xì)胞及其相關(guān)元數(shù)據(jù)的注冊和存儲，但在干細(xì)胞研究的透明度上，仍存在很大阻礙。這些問題涉及個人、專業(yè)相關(guān)問題，如出版聲望、創(chuàng)新性和推廣、資金問題(如資金收購)。作者指出，合理的激勵可以夠克服這些障礙。

2.2.4 體內(nèi)外臨床試驗的創(chuàng)新。

在干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究中，臨床試驗發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。臨床試驗必須堅持高標(biāo)準(zhǔn)的知情同意，才能生成準(zhǔn)確、可歸納、有用的數(shù)據(jù)。而且，這些臨床試驗必須登記和公布，如此，接受干細(xì)胞干預(yù)的患者無論他們參與研究的個人治療效益如何，至少可以提高其知識水平。

對于一些具有破壞性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，雖然具有挑戰(zhàn)性，但干細(xì)胞治療可改變其癥狀。在臨床試驗背景下，出現(xiàn)一些罕見的、危險的、新的治療方法。作者認(rèn)為，除了少數(shù)獨特的病人，臨床試驗在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞研究中必不可少。

2.2.5 知情同意。

知情同意是任何臨床研究所關(guān)注的問題，但在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的干細(xì)胞研究中尤為重要。在干細(xì)胞干預(yù)過程中，知情同意問題包括參與者對接受實驗治療的風(fēng)險的理解，以及研究對個人(如果有的話)和整個社會的潛在益處的權(quán)衡。參與者的自主性要求對風(fēng)險和利益有充分的理解，以便能夠自由和自愿同意參與研究，而不存在任何強(qiáng)迫。特別是在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期，干細(xì)胞移植必須以明確討論治療誤解(therapeutic misconception)為前提?；颊弑仨氈溃鄶?shù)情況下，他們可能根本不能從正在進(jìn)行的實驗過程中獲益，反而可能會受到一些傷害。因此，在沒有討論的情況下作出的同意并不是真正的同意。

干細(xì)胞干預(yù)的同意程序需要披露和詳細(xì)說明手術(shù)風(fēng)險，如神經(jīng)組織直接損傷、感染、中風(fēng)，以及干細(xì)胞本身的風(fēng)險，如干細(xì)胞排斥、干細(xì)胞遷移或腫瘤形成的可能性。手術(shù)中要植入永久異物組織，術(shù)前同意書必須詳細(xì)說明[4]。此外，在傳統(tǒng)臨床研究中，涉及的參與者有權(quán)隨時退出臨床試驗。但在干細(xì)胞移植中，為了研究目的，潛在的參與者可能不能真正地退出研究。

最后，文章提到，由于許多患者在一些商業(yè)營利性、沒被納入任何正式調(diào)查研究的診所接受干細(xì)胞植入手術(shù)，也就無法得到知情同意的保護(hù)；同時，也會增加倫理風(fēng)險。

2.2.6 風(fēng)險-受益比率。

與所有臨床研究一樣，早期干細(xì)胞干預(yù)研究可能存在更高的風(fēng)險-受益比，雖然在人類研究中這些干預(yù)措施尚未得到證實。在臨床試驗中，從嚙齒類動物及其他動物模型到臨床應(yīng)用，必須向患者明確公開，以便有合理的預(yù)期。如此，患者才可能從研究中獲益。干細(xì)胞一旦植入人體，可能無法提取出來，這可能引起諸如腫瘤形成或不恰當(dāng)遷移等并發(fā)癥，成為風(fēng)險評估考慮的主要因素。如果患者沒有從研究中獲益的合理期望，應(yīng)明確說明，以免引起治療誤解。因此，作者認(rèn)為，干細(xì)胞移植在臨床應(yīng)用之前，也就是在臨床前試驗中，必須明確建立足夠的理論基礎(chǔ)。

2.2.7 患者的脆弱性。

干細(xì)胞干預(yù)措施對神經(jīng)外科的患者可能尤為脆弱。作者指出，患者的脆弱性，一方面由于疾病自身嚴(yán)重性導(dǎo)致患者的脆弱性。如嚴(yán)重晚期的神經(jīng)疾病，必須對知情同意程序進(jìn)行徹底的審查，并進(jìn)行專門設(shè)計；另一方面，尚未證實的試驗性干細(xì)胞干預(yù)，將患者置于未知的風(fēng)險中，也可能導(dǎo)致患者的脆弱性。而且，患者通常在某些營利性診所的宣傳推廣的影響下，不顧醫(yī)生建議，尋求在治療標(biāo)準(zhǔn)之外的干細(xì)胞進(jìn)行治療。對此，文章提到，對弱勢群體的干細(xì)胞干預(yù)研究，要啟動研究中更高標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)督。而且，對患者的干細(xì)胞治療，要尋求基于證據(jù)的、在醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的、符合倫理的治療方法。

2.3 討論

文章最后提到，雖然大多數(shù)干細(xì)胞干預(yù)措施沒有在人類身上得到證實，而且很多都沒有在動物模型中徹底審查過，但常常被認(rèn)為是治療脆弱和絕望病人的良方。因此，干細(xì)胞干預(yù)帶來的倫理問題不容小覷。首先，由于干細(xì)胞研究監(jiān)管缺失，加上巨大經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使，出現(xiàn)了大量的無資質(zhì)證明的干細(xì)胞治療中心[5]，為那些沒有提供充分知情同意的弱勢患者，提供未經(jīng)證實的、潛在危險的干預(yù)措施。其次，干細(xì)胞臨床干預(yù)，缺乏普遍性和科學(xué)性。目前，絕大多數(shù)干細(xì)胞干預(yù)都是在注冊的臨床試驗之外提供的。根據(jù)在動物模型中進(jìn)行的研究顯示，干細(xì)胞干預(yù)可能在未來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括帕金森病、亨廷頓病和脊髓損傷)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。但要實現(xiàn)這一目標(biāo)，需要在體外和體內(nèi)模型提供足夠的證據(jù)，在人體上進(jìn)行精心設(shè)計、規(guī)范的臨床試驗后才能實現(xiàn)。最后，患者的自主決策很難或不可能滿足。在干細(xì)胞干預(yù)中，由于患者的脆弱性，患者在依賴和絕望的兩難選擇下面臨極其復(fù)雜的決策，那么，患者自主決策的基本要求也就很難滿足。

綜上，隨著干細(xì)胞移植的實踐進(jìn)入臨床研究，在制定干細(xì)胞研究的倫理規(guī)范方面，數(shù)據(jù)共享、對干細(xì)胞研究的監(jiān)督以及接受干細(xì)胞移植手術(shù)的患者的知情同意是重點考慮要素。作者指出，通過對干細(xì)胞臨床研究中涉及的主要問題進(jìn)行倫理分析，有助于將新發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，并進(jìn)一步規(guī)范該領(lǐng)域的發(fā)展。