劉 瑜，張念樵，鐘筱華,3,黎欣盈，胡興媛，向媛薇

(1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)，廣東 廣州 510405，liuyu@gzucm.edu.cn；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006；3廣東省藥學(xué)會(huì)區(qū)域倫理委員會(huì),廣東 廣州 510080；4南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515)

1 背景

1.1 國(guó)家及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要高效高質(zhì)的倫理審查

2016年3月，《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見(jiàn)》提出要促進(jìn)創(chuàng)新能力提升，加強(qiáng)原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑等創(chuàng)新能力建設(shè)；要加快醫(yī)療器械轉(zhuǎn)型升級(jí)[1]。廣東省人民政府響應(yīng)國(guó)家號(hào)召制定了《廣東省促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展實(shí)施方案》,提出要降低醫(yī)藥產(chǎn)品從研發(fā)到上市全環(huán)節(jié)成本[2]。臨床試驗(yàn)是新藥與醫(yī)療器械從研究到臨床應(yīng)用之間的重要環(huán)節(jié)，也是醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的主要成本要素，包括時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本。高質(zhì)高效的倫理審查不僅能夠保護(hù)受試者的權(quán)益，同時(shí)也能加快有效、安全的新藥、醫(yī)療器械上市時(shí)間，造福民眾，并有可能降低醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)成本進(jìn)而降低醫(yī)藥費(fèi)用。

1.2 廣東總體倫理審查能力有待提高

2017年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)，意味著中國(guó)的藥品監(jiān)管部門(mén)、制藥行業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)將逐步轉(zhuǎn)化和實(shí)施國(guó)際最高技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南，使得國(guó)內(nèi)醫(yī)藥機(jī)構(gòu)面臨巨大挑戰(zhàn)。作為保障臨床試驗(yàn)科學(xué)性和倫理性的倫理審查能力是這些挑戰(zhàn)中的重要部分。廣東地區(qū)有162個(gè)三甲醫(yī)院(截止到2017年3月)，以通過(guò)國(guó)內(nèi)認(rèn)可度較高的國(guó)內(nèi)外審查能力認(rèn)證評(píng)估體系為參考標(biāo)準(zhǔn)，總體倫理審查水平參差不齊且不高。截止到2017年12月，醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過(guò)由世界衛(wèi)生組織熱帶病研究培訓(xùn)特別項(xiàng)目署發(fā)起的專門(mén)針對(duì)發(fā)展中國(guó)家倫理委員會(huì)的國(guó)際認(rèn)證——發(fā)展倫理委員會(huì)審查能力的戰(zhàn)略行動(dòng)(Strategic Initiative for Developing Capacity in Ethical Review，SIDCER)認(rèn)證的醫(yī)藥機(jī)構(gòu)國(guó)內(nèi)有78家，北京23家，占全國(guó)29%，上海16家，占21%，而廣東僅有5家，占6%，差距較大[3]。通過(guò)由美國(guó)醫(yī)學(xué)院協(xié)會(huì)等系列聯(lián)盟團(tuán)體共同創(chuàng)建的美國(guó)人體研究保護(hù)項(xiàng)目認(rèn)證協(xié)會(huì)(Association for the Accreditation of Human Research Protection Program，AAHRPP)認(rèn)證的醫(yī)藥機(jī)構(gòu)國(guó)內(nèi)有8家，北京4家，江蘇2家，廣東無(wú)。通過(guò)國(guó)內(nèi)第一個(gè)與上述認(rèn)證類似并被國(guó)家認(rèn)可的認(rèn)證，由世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)發(fā)起的中醫(yī)藥研究倫理審查體系(CAP)[4]，認(rèn)證的醫(yī)藥機(jī)構(gòu)國(guó)內(nèi)27家，廣東只有1家，而這1家也在上述通過(guò)SIDCER認(rèn)證的機(jī)構(gòu)里，即廣東地區(qū)通過(guò)上述3種認(rèn)證任一種的醫(yī)療機(jī)構(gòu)僅4家，占廣東三甲醫(yī)院的2.5%。

1.3 現(xiàn)有倫理審查模式不適應(yīng)臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ降淖兓?/h3>

在我國(guó)，一項(xiàng)新藥的臨床試驗(yàn)通常要在三個(gè)以上的中心(均應(yīng)為經(jīng)CFDA認(rèn)定的藥物臨床研究機(jī)構(gòu))同時(shí)進(jìn)行[5]，即多中心臨床試驗(yàn)，因而絕大多數(shù)新藥臨床試驗(yàn)是多中心臨床試驗(yàn)。同時(shí)，隨著藥物研發(fā)日益全球化，越來(lái)越多國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)在中國(guó)開(kāi)展。根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生研究院的臨床試驗(yàn)網(wǎng)站記錄，截止到2017年8月在中國(guó)開(kāi)展的多中心臨床試驗(yàn)就有1041項(xiàng)。現(xiàn)行多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的倫理審查，由于相關(guān)政策、制度沒(méi)有明確規(guī)范，各機(jī)構(gòu)審查實(shí)踐形式多樣，質(zhì)量、評(píng)審時(shí)間參差不齊，機(jī)構(gòu)間缺乏信任等原因[6]，在組長(zhǎng)單位通過(guò)了倫理審查后，還要在各個(gè)中心分別通過(guò)研究方案和知情同意書(shū)的審查，導(dǎo)致周期試驗(yàn)前期的準(zhǔn)備時(shí)間長(zhǎng)、成本高。

為解決上述問(wèn)題，一方面需要整體提高廣東地區(qū)臨床試驗(yàn)的倫理審查能力；另一方面需要開(kāi)展倫理審查模式的創(chuàng)新改革，特別是提高多中心臨床試驗(yàn)倫理審查的質(zhì)量與效率，促進(jìn)廣東醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，同時(shí)切實(shí)保護(hù)受試者的權(quán)益。

2 研究思路

本研究中臨床試驗(yàn)區(qū)域性倫理審查機(jī)制包括區(qū)域倫理委員會(huì)(Regional Ethics Committee,REC)建設(shè)及區(qū)域性倫理審查平臺(tái)建設(shè)。REC是指在某一行政區(qū)域內(nèi)，受本區(qū)域機(jī)構(gòu)委托對(duì)在本區(qū)域開(kāi)展的臨床試驗(yàn)進(jìn)行倫理審查的獨(dú)立的、非官方、非營(yíng)利的組織，其倫理審查結(jié)果為區(qū)域內(nèi)的機(jī)構(gòu)所接受。REC與當(dāng)前國(guó)內(nèi)各省衛(wèi)計(jì)委成立的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)不同之處在于是否開(kāi)展具體的倫理審查工作，后者如2016年成立的廣東省衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，其主要職責(zé)為：承擔(dān)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)倫理檢查與指導(dǎo)等工作，對(duì)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究中重大倫理問(wèn)題進(jìn)行研究討論，提出政策咨詢意見(jiàn)，指導(dǎo)和督促市級(jí)醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)工作，對(duì)省內(nèi)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)工作進(jìn)行檢查、評(píng)估和監(jiān)督，承擔(dān)倫理培訓(xùn)、咨詢、指導(dǎo)等工作[7]。

區(qū)域性倫理審查平臺(tái)是指供REC或其他獨(dú)立EC開(kāi)展中心倫理審查的系統(tǒng)平臺(tái)。在多中心臨床試驗(yàn)中，以一個(gè)倫理委員會(huì)(Ethics Committee,EC)作為中心倫理委員會(huì)(Central Ethics Committee,CEC)，負(fù)責(zé)對(duì)在多個(gè)機(jī)構(gòu)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)進(jìn)行單一的倫理審查，其審查結(jié)果為各機(jī)構(gòu)所接受。CEC可以由多中心臨床試驗(yàn)中的某個(gè)機(jī)構(gòu)，如組長(zhǎng)單位的EC擔(dān)任，也可以是獨(dú)立的商業(yè)或非商業(yè)性質(zhì)的獨(dú)立倫理審查機(jī)構(gòu)，包括REC。各中心通過(guò)一定的方式，如同一聯(lián)盟內(nèi)，或根據(jù)項(xiàng)目臨時(shí)組合，達(dá)成單一審查的協(xié)作機(jī)制。由于多中心臨床試驗(yàn)對(duì)審查不需要逐個(gè)機(jī)構(gòu)開(kāi)展，理論上該審查方式可以有效提高多中心臨床研究倫理審查效率。本研究認(rèn)為，在我國(guó)開(kāi)展中心倫理審查不僅僅是審查模式的創(chuàng)新，還包括了審查組織、人員和試驗(yàn)機(jī)構(gòu)方面的改革。因此，本研究將以建立一個(gè)可以開(kāi)展中心倫理審查的廣東地區(qū)區(qū)域性倫理審查平臺(tái)和REC為直接目標(biāo)，最終實(shí)現(xiàn)地區(qū)整體倫理審查能力和效率的提高。

2.1 研究基礎(chǔ)

國(guó)內(nèi)外都有REC或其他形式的CEC等獨(dú)立倫理委員會(huì)(美國(guó)又稱“單一倫理委員會(huì)”，single Institutional Review Board, sIRB)開(kāi)展中心倫理審查的文獻(xiàn)報(bào)道，筆者以國(guó)內(nèi)和美國(guó)為例進(jìn)行說(shuō)明。

2.1.1 國(guó)內(nèi)的嘗試。

四川中醫(yī)藥區(qū)域倫理審查委員會(huì)由全省中醫(yī)藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、法律、社區(qū)等領(lǐng)域的專家和代表組成。委員會(huì)主要負(fù)責(zé)對(duì)四川區(qū)域內(nèi)涉及人體的中醫(yī)藥臨床研究項(xiàng)目的倫理審查和批準(zhǔn)，對(duì)本區(qū)域內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所有倫理爭(zhēng)議的中醫(yī)藥項(xiàng)目進(jìn)行倫理審查、認(rèn)定或裁決；對(duì)本區(qū)域內(nèi)中醫(yī)藥機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)工作進(jìn)行指導(dǎo)監(jiān)督，定期或不定期地開(kāi)展檢查及評(píng)估[8]。作為國(guó)內(nèi)首家區(qū)域倫理委員會(huì)，該倫理委員會(huì)面臨以下問(wèn)題：其審查結(jié)論是否適用于本區(qū)域范圍內(nèi)所有中醫(yī)藥相關(guān)機(jī)構(gòu)；與機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)相比，區(qū)域倫理委員會(huì)的人員多，地區(qū)覆蓋廣，增加了倫理委員會(huì)的運(yùn)行成本，在會(huì)議審查時(shí)間協(xié)調(diào)等具體事務(wù)方面都存在一定的困難；另外，委員的選聘多采用推薦的方式，缺乏嚴(yán)格的考核標(biāo)準(zhǔn)[9]。梁虹等人[10]研究認(rèn)為，四川中醫(yī)藥區(qū)域IBR以及承擔(dān)附屬醫(yī)院倫理審查工作的武漢同濟(jì)大學(xué)倫理委員會(huì)，這些區(qū)域或獨(dú)立倫理委員會(huì)主要是為了滿足尚未建立IBR的醫(yī)院開(kāi)展涉及人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查需要，尚不涉及多中心臨床試驗(yàn)的單一倫理審查實(shí)踐。高等醫(yī)學(xué)院校方面，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)[11]、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)其多所附屬醫(yī)院的倫理審查[12]，相當(dāng)于一定范圍內(nèi)的中心倫理審查。審查規(guī)范化方面，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)研究倫理專科分會(huì)制定的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查規(guī)范》(以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范》)于2015年獲上海市質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局批準(zhǔn)，是上海市首個(gè)正式發(fā)布的人體生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查規(guī)范領(lǐng)域的地方標(biāo)準(zhǔn)[13]。《規(guī)范》規(guī)定了機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)整個(gè)審查工作的基本流程，為倫理委員會(huì)科研倫理審查工作提供參考和指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序(Standard Operating Procedure, SOP)。廣東藥學(xué)會(huì)在2015年、2016年分別發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)制度建設(shè)·廣東共識(shí)(2014)》[14]《廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)藥物臨床試驗(yàn)受試者招募·廣東共識(shí)(2016)》[15]《廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)安全評(píng)價(jià)·廣東共識(shí)(2016)》[16]，對(duì)制度建設(shè)、倫理審查、質(zhì)量管理、受試者招募、安全評(píng)價(jià)等進(jìn)行規(guī)范，供醫(yī)療單位參考，不具有強(qiáng)制性。

總的來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)目前尚未建成能開(kāi)展中心倫理審查的REC。四川模式已初步具備了開(kāi)展中心倫理審查的組織架構(gòu)，但由于政策等方面原因未能開(kāi)展真正意義的中心倫理審查；部分醫(yī)學(xué)院校的EC開(kāi)展了對(duì)多個(gè)校附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)的倫理審查，具備了在附屬醫(yī)院間進(jìn)行中心倫理審查的基礎(chǔ)。上海及廣東地區(qū)以醫(yī)學(xué)倫理組織、藥學(xué)會(huì)等專業(yè)組織開(kāi)展制度、規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，尚未開(kāi)展REC的組織建設(shè)。

2.1.2 美國(guó)的經(jīng)驗(yàn)。

美國(guó)衛(wèi)生與人類服務(wù)部2009年發(fā)布的涉及人類受試者的合作性研究項(xiàng)目監(jiān)管規(guī)定(Title 45CFR46.114)明確指出:“獲得部門(mén)或機(jī)構(gòu)同意后，參與合作性項(xiàng)目的機(jī)構(gòu)可以應(yīng)用聯(lián)合審查模式、采納其他有資質(zhì)IRB的審查意見(jiàn)，或其他類似可以減輕重復(fù)性工作的方式來(lái)開(kāi)展倫理審查”，為開(kāi)展中心及聯(lián)合審查提供了政策依據(jù)[17]。該規(guī)定源自《人類受試者保護(hù)的聯(lián)邦政策》，又稱為《共同準(zhǔn)則》[18]。美國(guó)國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所把接受中心倫理審查作為取得會(huì)員資格的先決條件[19]。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所開(kāi)展的大型多中心項(xiàng)目都要求采用中心倫理審查，該所每年與中心IRB簽訂合同金額達(dá)300萬(wàn)美元[19]。因此，如果政府資助的項(xiàng)目都要求機(jī)構(gòu)采取中心倫理審查，則可以解決機(jī)構(gòu)和IRB積極性不高的問(wèn)題，推進(jìn)中心倫理審查的開(kāi)展[20]。開(kāi)展中心倫理審查的有獨(dú)立的商業(yè)機(jī)構(gòu)，例如美國(guó)西部機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)是成立于1968年獨(dú)立的、商業(yè)性質(zhì)機(jī)構(gòu)，提供倫理審查外包服務(wù)、作為中心倫理委員會(huì)審查多中心研究等。其多中心倫理審查服務(wù)包括了審查前與試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的合作、試驗(yàn)開(kāi)展后的監(jiān)管，已為美國(guó)及其他國(guó)家超過(guò)400家機(jī)構(gòu)提供了服務(wù)[21]。美國(guó)類似組織采用多種措施促進(jìn)中心倫理審查的開(kāi)展，如申辦方在提交倫理審查之前與主審IRB合作、多中心機(jī)構(gòu)間制訂保護(hù)性協(xié)議等[22]；研究協(xié)調(diào)中心或者首席研究者所在機(jī)構(gòu)的IRB同樣可以充當(dāng)中心IRB的角色等[23]。中心倫理委員會(huì)多由學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)如大學(xué)、醫(yī)學(xué)研究院下設(shè)的IRB或由原來(lái)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)IRB轉(zhuǎn)型為商業(yè)性質(zhì)的獨(dú)立IRB來(lái)開(kāi)展中心倫理審查。2017年1月，美國(guó)政府對(duì)《共同準(zhǔn)則》進(jìn)行修訂，規(guī)定在2020年起，在合作研究中只能使用sIRB進(jìn)行倫理審查[24]，從而為中心倫理審查鋪平了政策道路。

2.2 廣東建設(shè)臨床試驗(yàn)區(qū)域性倫理審查平臺(tái)的探索

中心倫理審查能否開(kāi)展高度依賴于CEC或sIRB的審查能力能否被分中心機(jī)構(gòu)認(rèn)可。在廣東地區(qū)開(kāi)展中心倫理審查，首先要建立一個(gè)高水平的相對(duì)獨(dú)立的倫理審查機(jī)構(gòu)。目前，廣東珠三角地區(qū)如中山、東莞、深圳等地醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理意識(shí)和審查能力也處在發(fā)展初步階段，可擔(dān)任CEC或sIRB的機(jī)構(gòu)不多。各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理審查能力的提高需要一個(gè)過(guò)程，無(wú)法滿足廣東大力發(fā)展醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的緊迫需要。根據(jù)國(guó)家大力推進(jìn)新藥(器械)研發(fā)的政策導(dǎo)向及廣東地區(qū)的現(xiàn)實(shí)情況，可以嘗試建立非商業(yè)性質(zhì)的、相對(duì)獨(dú)立的區(qū)域性倫理審查平臺(tái)以及REC，該平臺(tái)建設(shè)主要目的是通過(guò)聯(lián)盟方式制訂標(biāo)準(zhǔn)、開(kāi)展倫理委員會(huì)的規(guī)范化建設(shè)，全面提高廣東臨床試驗(yàn)倫理審查質(zhì)量的同時(shí)，探索以REC開(kāi)展中心倫理審查或委托審查以提高倫理審查效率，促進(jìn)新藥、醫(yī)療器械研發(fā)工作。根據(jù)國(guó)內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)，這樣的第三方組織進(jìn)行中心倫理審查將會(huì)是一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。

2.2.1 組織架構(gòu)。

組織架構(gòu)——成立以廣東省醫(yī)學(xué)倫理審查聯(lián)盟(Guangdong Medical Ethical Review Association，以下簡(jiǎn)稱“聯(lián)盟”)與廣東地區(qū)區(qū)域倫理委員會(huì)(Guangdong Regional Ethical Committee，GDREC)為主干的倫理審查平臺(tái)。該平臺(tái)為非政府、非營(yíng)利性的社會(huì)組織，接受國(guó)家衛(wèi)健委、省衛(wèi)計(jì)委(中醫(yī)藥管理局)、國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局、省食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管及指導(dǎo)。

聯(lián)盟組建。建立準(zhǔn)入制，由具備一定資質(zhì)的醫(yī)藥、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)自愿加入組成。為保證滿足獨(dú)立、高學(xué)術(shù)水平的要求，聯(lián)盟發(fā)起機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)為非政府機(jī)構(gòu)、具備較高的學(xué)術(shù)及實(shí)踐水平、工作平臺(tái)及一定的條件支持。發(fā)起機(jī)構(gòu)可由醫(yī)藥學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，如廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)、廣東省藥學(xué)會(huì)、廣東省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)或高等醫(yī)學(xué)院校擔(dān)任。就學(xué)會(huì)模式來(lái)講，以廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)為例，學(xué)會(huì)有會(huì)員單位134個(gè)，幾乎覆蓋了所有專業(yè)學(xué)科的87個(gè)?？品謺?huì)，包括醫(yī)學(xué)倫理學(xué)分會(huì)；具備了組建聯(lián)盟所需的機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)、專業(yè)人才，以及成熟的管理人員、經(jīng)驗(yàn)和工作平臺(tái)[25]。醫(yī)學(xué)院校模式：由于各院校在區(qū)域內(nèi)擁有一定數(shù)量三甲附屬醫(yī)院，在目前體制下與其附屬醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)濟(jì)關(guān)系弱化，并不直接參與其業(yè)務(wù)，能夠保證相對(duì)的獨(dú)立；可以提供學(xué)術(shù)、人員、空間等條件支持；以附屬或教學(xué)醫(yī)院的形式形成類似聯(lián)盟的醫(yī)療機(jī)構(gòu)群，有利于平臺(tái)的組建。廣東地區(qū)目前擁有廣州中醫(yī)藥大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)、中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院、廣州醫(yī)科大學(xué)、廣東藥科大學(xué)等醫(yī)科院校，其附屬及教學(xué)醫(yī)院覆蓋廣東地區(qū)大部分二甲以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)，是開(kāi)展臨床試驗(yàn)的主力，廣東地區(qū)通過(guò)SIDCER-FERCAP認(rèn)證的四家醫(yī)院EC均為上述院校的附屬醫(yī)院(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院/廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)。上述單個(gè)院校可以嘗試建立CEC或作為sIRB,在其附屬醫(yī)院之間開(kāi)展中心倫理審查或委托審查，進(jìn)而發(fā)展為多個(gè)院校組成聯(lián)盟聯(lián)合成立CEC，在各院校全部附屬醫(yī)院之間開(kāi)展中心倫理審查。對(duì)申請(qǐng)加入聯(lián)盟的機(jī)構(gòu)篩選除了參考各種認(rèn)證，如通過(guò)SIDCER、AAHRPP以及CAP認(rèn)證的機(jī)構(gòu)可以考慮直接進(jìn)入聯(lián)盟外，聯(lián)盟制訂準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，或考慮開(kāi)展地方性的認(rèn)證，對(duì)其他未通過(guò)上述認(rèn)證的申請(qǐng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估考核。

GDREC建設(shè)。聯(lián)盟內(nèi)組建廣東地區(qū)區(qū)域倫理委員會(huì)，下設(shè)辦公室，負(fù)責(zé)聯(lián)盟及委員會(huì)事務(wù)。建立獨(dú)立顧問(wèn)專家?guī)?、?shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)等。REC的主要功能是開(kāi)展中心倫理審查和委托審查。

REC人員招募與培訓(xùn)。制訂委員遴選標(biāo)準(zhǔn)。在聯(lián)盟機(jī)構(gòu)EC、醫(yī)學(xué)會(huì)的會(huì)員或醫(yī)學(xué)院校專業(yè)人員里挑選具備倫理審查能力和經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)，擁有較高專業(yè)水平的醫(yī)藥專家或醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專家，通過(guò)一定程序，包括考核、選舉等招募成為REC委員和建立獨(dú)立顧問(wèn)專家?guī)臁Ｏ蛏鐣?huì)招募非醫(yī)學(xué)人員，包括法律界、社區(qū)代表等。委員及專家?guī)斓膶＜冶仨殔⒓勇?lián)盟的再培訓(xùn)及考核。

2.2.2 平臺(tái)建設(shè)。

平臺(tái)包括聯(lián)盟和REC建設(shè)，前者致力于全面提高區(qū)域內(nèi)聯(lián)盟機(jī)構(gòu)的倫理審查能力，包括建設(shè)開(kāi)展示范性工作，組織制訂行業(yè)共識(shí)、標(biāo)準(zhǔn)，提供培訓(xùn)、開(kāi)展認(rèn)證考核等；后者開(kāi)展多中心項(xiàng)目的中心倫理審查及委托審查工作。為此，平臺(tái)建設(shè)包括以下四個(gè)部分：

第一部分：審查模式創(chuàng)新。聯(lián)盟包括一個(gè)REC，以及多個(gè)參與機(jī)構(gòu)EC，前后者以協(xié)議方式確定之間的責(zé)任關(guān)系以及開(kāi)展審查的模式。兩者非上下級(jí)關(guān)系，但REC的審查結(jié)果被各參與機(jī)構(gòu)所接受。審查類型包括：

①在廣東地區(qū)開(kāi)展的多中心臨床試驗(yàn)；②受理區(qū)域內(nèi)機(jī)構(gòu)委托開(kāi)展的重大、新技術(shù)(如干細(xì)胞等)、涉及弱勢(shì)人群、風(fēng)險(xiǎn)高臨床試驗(yàn)；③某些特殊的無(wú)EC機(jī)構(gòu)，如養(yǎng)老、康復(fù)機(jī)構(gòu)等的委托審查；④在全國(guó)范圍開(kāi)展的多中心臨床試驗(yàn)。盡管參與機(jī)構(gòu)超出了區(qū)域，但REC同樣能發(fā)揮作用，一是由于其規(guī)范性、審查能力相對(duì)高，其審查結(jié)果相對(duì)于某個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)EC作為組長(zhǎng)機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，更易獲得認(rèn)可，因而申辦方可能樂(lè)意選擇REC因而將臨床試驗(yàn)放到廣東來(lái)開(kāi)展，或以聯(lián)盟內(nèi)的機(jī)構(gòu)作為組長(zhǎng)單位；其次，即便組長(zhǎng)單位不在本區(qū)域內(nèi)，只要參與單位大于兩家，審查效率就可以提高。

除了委托REC開(kāi)展中心倫理審查和委托審查外，聯(lián)盟內(nèi)的任一機(jī)構(gòu)均可以成為某個(gè)多中心臨床試驗(yàn)的組長(zhǎng)單位，在聯(lián)盟內(nèi)組成臨時(shí)項(xiàng)目組，有聯(lián)盟的背書(shū)，即嚴(yán)格的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制，其審查結(jié)果比任意一個(gè)不了解的機(jī)構(gòu)作為組長(zhǎng)單位更易被接受。申辦方可以根據(jù)臨床試驗(yàn)的規(guī)模、等級(jí)、經(jīng)費(fèi)等情況自行選擇REC或聯(lián)盟內(nèi)機(jī)構(gòu)EC。

第二部分：制度建設(shè)(SOPs制訂)。SOP的制訂是平臺(tái)建設(shè)的核心工作，其是否科學(xué)可行決定了新機(jī)制能否真正提高審查效率。首先必須保證各SOP是在國(guó)內(nèi)最先進(jìn)和最科學(xué)的，遵從國(guó)家和地方相關(guān)政策法規(guī)，參考ICH指南，參考廣東藥學(xué)會(huì)制訂的《藥物臨床試驗(yàn)·廣東共識(shí)》等文件基礎(chǔ)上制訂。其次與各聯(lián)盟機(jī)構(gòu)協(xié)商、征求意見(jiàn)，得到機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，保證其可行性。SOP制訂內(nèi)容包括準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、人員資質(zhì)、審查機(jī)制、培訓(xùn)制度等。制訂的關(guān)鍵在于：

第一，解決一致性問(wèn)題：科研方法的一致性，在聯(lián)盟機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的科研管理模式與研究者開(kāi)展臨床試驗(yàn)方法必須一致，這是倫理審查一致性的前提條件。倫理審查模式的一致性，包括倫理委員會(huì)的組成、各種審查方式的適用條件、持續(xù)審查的方法方式、研究方案及知情同意書(shū)等文件模版等。

第二，解決中心倫理審查的審查機(jī)制問(wèn)題。分中心單位接受中心倫理審查的結(jié)果，要解決的問(wèn)題包括：本機(jī)構(gòu)研究者認(rèn)可研究方案的科學(xué)性，對(duì)受試者的保護(hù)、本地化適用問(wèn)題、知情同意書(shū)要素及用語(yǔ)、跟蹤審查、監(jiān)管等取得共識(shí)[6]。解決辦法包括：①上述一致性問(wèn)題解決方案；②本地化問(wèn)題解決。分階段開(kāi)展：在平臺(tái)建立初期可考慮采取以下方式：在方案和知情同意書(shū)等材料報(bào)送中心倫理審查之前，各參與機(jī)構(gòu)的主要研究者(Primary Investigator, PI)通過(guò)平臺(tái)參與方案等的制訂、修訂，該EC兩名委員以快審的形式參與送審前的審查修訂，以確保本機(jī)構(gòu)的初步認(rèn)同，解決本地化問(wèn)題。臨床試驗(yàn)獲得REC或組長(zhǎng)單位EC批準(zhǔn)后送非組長(zhǎng)單位倫理辦公室備案，由參與修訂的委員負(fù)責(zé)跟蹤審查，委員及研究者同時(shí)向REC與本機(jī)構(gòu)倫理辦公室報(bào)告。如果PI不認(rèn)同試驗(yàn)方案，則該機(jī)構(gòu)不參與該試驗(yàn)；如果PI認(rèn)可，而EC委員修訂意見(jiàn)沒(méi)有被采納，而兩名委員都認(rèn)為是重要問(wèn)題或兩名委員意見(jiàn)分歧較大，則由委員、PI與EC主席、秘書(shū)協(xié)商討論該機(jī)構(gòu)是否參與該試驗(yàn)。平臺(tái)發(fā)展成熟后，即一致性問(wèn)題獲得解決，則實(shí)施真正意義上的中心倫理審查，分中心直接接受REC的審查結(jié)果。

第三，責(zé)任職權(quán)界定。倫理審查包括初審及初審后續(xù)審查，聯(lián)盟內(nèi)開(kāi)展不同形式的倫理審查，分別對(duì)應(yīng)不同的責(zé)任職權(quán)的界定。多中心項(xiàng)目的審查，既可以以REC開(kāi)展中心倫理審查，也可以由聯(lián)盟內(nèi)合乎資格的某機(jī)構(gòu)牽頭。前者由REC全面負(fù)責(zé)；后者由組長(zhǎng)機(jī)構(gòu)全面負(fù)責(zé)。初審后續(xù)審查如在各分中心的跟蹤審查等，可以有兩種方式：一是由分中心EC全權(quán)承擔(dān)，形式及責(zé)任同該機(jī)構(gòu)EC主審項(xiàng)目；另一種方式由REC指派聯(lián)盟內(nèi)人員或委托機(jī)構(gòu)EC委員，主要由前期參與該項(xiàng)目審查的委員承擔(dān)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題同時(shí)向本機(jī)構(gòu)及組長(zhǎng)機(jī)構(gòu)EC或REC匯報(bào)。受試者發(fā)生傷害的責(zé)任界定，譬如是否與研究相關(guān)等，第一種方式的由分中心EC判斷；第二種方式的由REC判定。只要協(xié)議約定清晰，無(wú)論哪種方式都不會(huì)影響對(duì)受試者權(quán)益的保護(hù)。

第四，協(xié)調(diào)機(jī)制建設(shè)。協(xié)調(diào)是平臺(tái)運(yùn)行的重要機(jī)制。包括REC與政府監(jiān)管部門(mén)、REC與各機(jī)構(gòu)、組長(zhǎng)單位與各分中心EC、申辦方(或CRO)與REC及參與機(jī)構(gòu)、研究者之間等各方的協(xié)調(diào)。平臺(tái)為各方協(xié)調(diào)提供途徑，相關(guān)SOP對(duì)協(xié)調(diào)方式、次數(shù)、解決問(wèn)題等做出規(guī)定。

第五，探索委托倫理審查模式。2016年版《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》并不允許該模式，但的確有現(xiàn)實(shí)需要?！渡婕叭说纳镝t(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第七條：從事涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)是涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作的管理責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)設(shè)立倫理委員會(huì)，并采取有效措施保障倫理委員會(huì)獨(dú)立開(kāi)展倫理審查工作。醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)未設(shè)立倫理委員會(huì)的，不得開(kāi)展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究工作。近年來(lái)國(guó)家鼓勵(lì)發(fā)展康復(fù)、養(yǎng)老事業(yè)，越來(lái)越多的康復(fù)療養(yǎng)機(jī)構(gòu)、醫(yī)護(hù)合一的養(yǎng)老機(jī)構(gòu)機(jī)構(gòu)成立，由于從事科研活動(dòng)較少，沒(méi)有設(shè)置EC，但擁有大量合適的受試人群，也有符合資質(zhì)的醫(yī)療人員、技術(shù)力量和醫(yī)療保障，建議對(duì)相關(guān)法規(guī)進(jìn)行修訂，如果研究產(chǎn)品的確是為上述機(jī)構(gòu)服務(wù)人群所需要的，可以考慮將倫理審查及監(jiān)管職責(zé)委托給REC。

第三部分：信息化審查平臺(tái)建設(shè)。提高審查效率必須充分利用信息化技術(shù)。平臺(tái)工作開(kāi)展主要建設(shè)網(wǎng)絡(luò)審查平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)包括聯(lián)盟的內(nèi)部建設(shè)和倫理審查工作。內(nèi)部建設(shè)包括制度發(fā)布、信息發(fā)布、協(xié)商平臺(tái)、培訓(xùn)、交流等。倫理審查平臺(tái)對(duì)申辦方、機(jī)構(gòu)、研究者、機(jī)構(gòu)EC開(kāi)放，利用視頻會(huì)議、網(wǎng)絡(luò)文件網(wǎng)絡(luò)資源共享共建、電子簽名等信息化技術(shù)提供倫理審查遠(yuǎn)程服務(wù)，包括項(xiàng)目申請(qǐng)、相關(guān)各方的協(xié)商、各種形式的倫理審查等。文件遞交、預(yù)審、快審等工作可全部無(wú)紙化進(jìn)行；協(xié)商包括各種階段與各種機(jī)構(gòu)之間，例如，審查前申辦方或CRO與各機(jī)構(gòu)研究者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)討論修訂方案，各機(jī)構(gòu)EC委員通過(guò)平臺(tái)進(jìn)行審查前預(yù)審，各機(jī)構(gòu)的同步工作使得機(jī)構(gòu)早期參與方案制定工作，解決本地化問(wèn)題，容易獲得機(jī)構(gòu)EC的認(rèn)同并且時(shí)間可控。各種形式的倫理審查都可以在網(wǎng)絡(luò)上開(kāi)展，如審查的兩個(gè)主要形式，快審可以直接在網(wǎng)絡(luò)上開(kāi)展；會(huì)議審查一般以現(xiàn)場(chǎng)會(huì)議為主。但在某些特殊情況下，如REC委員或獨(dú)立顧問(wèn)，特別是該研究正好在其所在機(jī)構(gòu)開(kāi)展的，時(shí)間或地理等原因不便參加，可以以視頻會(huì)議形式參加，平臺(tái)為各方協(xié)調(diào)提供途徑，相關(guān)SOP對(duì)協(xié)調(diào)方式、次數(shù)、解決問(wèn)題等作出規(guī)定。

第四部分：平臺(tái)配套建設(shè)。政策法規(guī)支持。REC是新鮮事物，其順利運(yùn)作需要法規(guī)支持。

第一，明確REC的法定地位。CFDA于2017年5月發(fā)布的《總局關(guān)于征求關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗(yàn)管理的相關(guān)政策〉(征求意見(jiàn)稿)意見(jiàn)的公告》第三條提出：“各地區(qū)可根據(jù)需要設(shè)立區(qū)域性倫理委員會(huì)，負(fù)責(zé)審查、監(jiān)督醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和監(jiān)督研究者的資質(zhì)，負(fù)責(zé)審理研究者和申請(qǐng)人的上訴，負(fù)責(zé)區(qū)域內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的工作指導(dǎo)[26]?！比绻斫鉃镽EC既可以自己開(kāi)展倫理審查，同時(shí)也負(fù)責(zé)對(duì)區(qū)域內(nèi)機(jī)構(gòu)承擔(dān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目情況進(jìn)行監(jiān)督，那么上述政策落實(shí)后REC的審查工作就有了法規(guī)依據(jù)。允許REC開(kāi)展收費(fèi)服務(wù)以支付運(yùn)營(yíng)成本。在平臺(tái)籌建及初始運(yùn)營(yíng)階段，可由政府資金支持，待運(yùn)營(yíng)成熟平穩(wěn)后，其成本費(fèi)用由會(huì)員費(fèi)用、審查費(fèi)用、顧問(wèn)費(fèi)用等承擔(dān)，實(shí)現(xiàn)收支平衡。

第二，進(jìn)一步明確多中心臨床試驗(yàn)的中心倫理審查機(jī)制。上述征求意見(jiàn)稿第四條：“在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)的，經(jīng)組長(zhǎng)單位倫理審查后，其他成員單位倫理委員會(huì)可認(rèn)可組長(zhǎng)單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查。國(guó)家醫(yī)學(xué)臨床研究中心及獲得國(guó)家科技重大專項(xiàng)和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃支持的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，應(yīng)整合資源建立統(tǒng)一的倫理審查平臺(tái)，逐步推進(jìn)倫理審查互認(rèn)?！薄夺t(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第三十四條：多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查應(yīng)當(dāng)由牽頭單位倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)建立協(xié)作審查工作程序，保證審查工作的一致性和及時(shí)性[27]。這些條款的目的是推進(jìn)多中心倫理審查結(jié)果互認(rèn)，但是這種互認(rèn)如本文建設(shè)背景所述，需要大量基礎(chǔ)工作和前提條件的，例如協(xié)查機(jī)制的建立、統(tǒng)一的倫理審查平臺(tái)的建設(shè)等。本研究提出建設(shè)廣東省醫(yī)學(xué)倫理審查聯(lián)盟實(shí)質(zhì)上就是地區(qū)性的倫理審查平臺(tái)，聯(lián)盟內(nèi)既可以由廣東REC開(kāi)展中心倫理審查，也可以允許根據(jù)項(xiàng)目由符合一定條件的成員作為組長(zhǎng)單位自行結(jié)盟，與相關(guān)機(jī)構(gòu)簽訂協(xié)議后開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)倫理審查。

3 廣東省的實(shí)踐

2018年1月，廣東省藥學(xué)會(huì)區(qū)域倫理委員會(huì)依托法人單位廣東省藥學(xué)會(huì)成立，并得到廣東省食品藥品監(jiān)督管理局的支持。委員會(huì)設(shè)主委、副主委、委員以及秘書(shū)組；委員會(huì)將遵循國(guó)際涉及人的研究法規(guī)和倫理指南，嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家有關(guān)法律法規(guī)，建立相應(yīng)的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；接受機(jī)構(gòu)或注冊(cè)申請(qǐng)人委托對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行倫理審查、提供機(jī)構(gòu)倫理審查指導(dǎo)服務(wù)、開(kāi)展倫理培訓(xùn)、提供咨詢等服務(wù)[28]。該委員會(huì)辦公地點(diǎn)暫設(shè)于其中一個(gè)參與機(jī)構(gòu)內(nèi)，委員由多個(gè)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)委員及在專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)有一定影響力的人員組成，包括醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、法律、哲學(xué)等多個(gè)學(xué)科及社區(qū)人士，委員平行分為兩個(gè)評(píng)審組，平行審查，互為替補(bǔ)，從組織架構(gòu)上保證可持續(xù)性和獨(dú)立性；聘請(qǐng)省內(nèi)各學(xué)科專家設(shè)立獨(dú)立顧問(wèn)庫(kù)，確保審查科學(xué)性。

該區(qū)域倫理委員會(huì)擬接受各方的委托審查，參與多中心協(xié)作審查，建立審查系統(tǒng)，應(yīng)用互聯(lián)網(wǎng)與傳統(tǒng)行業(yè)相結(jié)合的“互聯(lián)網(wǎng)+”模式推動(dòng)審查的高效。同時(shí)在管理上通過(guò)自評(píng)及外部評(píng)審進(jìn)行質(zhì)量控制，自評(píng)通過(guò)委員自評(píng)以及平行審查兩組之間互相評(píng)議來(lái)開(kāi)展，外部評(píng)審以通過(guò)國(guó)內(nèi)外認(rèn)證、第三方評(píng)估形式開(kāi)展，同時(shí)接受政府相關(guān)部門(mén)監(jiān)管。該區(qū)域倫理委員會(huì)擬于2018年嘗試開(kāi)展中心倫理審查，其效果如何，以及能否長(zhǎng)效解決人員場(chǎng)地經(jīng)費(fèi)等辦公支撐、其審查質(zhì)量是否能得到保障、審查結(jié)果能否被其他機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)接受、審查質(zhì)量如何被監(jiān)控等問(wèn)題，仍有待實(shí)踐證明。

4 結(jié)語(yǔ)

本文是對(duì)探索建設(shè)區(qū)域性倫理審查平臺(tái)的初始研究，有待隨著實(shí)踐發(fā)展進(jìn)一步深入。新的嘗試不可避免與當(dāng)前法規(guī)有沖突，因而希望得到機(jī)構(gòu)、政府監(jiān)管部門(mén)及立法部門(mén)的包容，允許在合理的范圍內(nèi)先行先試。此外，REC只是獨(dú)立(單一)倫理委員會(huì)的一種，各地可結(jié)合實(shí)際情況摸索其他形式，包括允許開(kāi)辦商業(yè)性質(zhì)的獨(dú)立倫理委員會(huì)等，以相互補(bǔ)充，豐富審查模式，共同促進(jìn)倫理審查的發(fā)展。