關(guān) 健

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院&中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享服務(wù)平臺臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)中心，北京，10730，gjpumch@126.com)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)，因其涉及人體自身的遺傳信息，與人的家庭、社會生活關(guān)系密切，由誕生之日起就伴隨法律和倫理的爭論。在Pubmed.com網(wǎng)站上搜索關(guān)鍵詞“Ethics”and“Medical Genetics”，文獻總數(shù)達6715篇,時間跨度1963～2017年，最多一年文獻達319篇。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和轉(zhuǎn)化，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)逐漸由傳統(tǒng)的遺傳學(xué)發(fā)展為細胞和分子遺傳學(xué)。細胞和分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從單基因、單分子的檢測到高通量檢測技術(shù)快速融入醫(yī)學(xué)實踐，分子檢測的能力不斷加強。全外顯子測序(whole exome sequencing, WES)和全基因組測序技術(shù)(whole genome sequencing, WGS)(以下統(tǒng)稱為基因組測序)，使一次檢測不再只是生成特定基因位點的序列信息，而是所有的轉(zhuǎn)錄序列(外顯子)或全基因組序列信息，可以同時進行系列信息的讀取和分析，對導(dǎo)致疾病的所有位點的基因突變平行研究，極大地提高了研究和研發(fā)效率。

不同的分子遺傳檢測技術(shù)各具優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用在在研究和臨床診療工作領(lǐng)域。如醫(yī)學(xué)研究中的疾病機制(罕見疾病的分子特征探索和篩選)、疾病生物標記物、藥物篩選(新藥研發(fā))藥物基因組學(xué)等；臨床診療工作中罕見遺傳疾病的篩查和診斷，以及與腫瘤預(yù)后和用藥選擇相關(guān)的生物標記物檢測等。自2007年直接面對消費者的基因檢測(direct-to-consumer genetic tests，DTC gt)第一次商業(yè)化以來，其應(yīng)用迅速增加；[1]DTC gt被歐洲科學(xué)院科學(xué)咨詢委員會定義為在沒有醫(yī)療保健專業(yè)人員的監(jiān)督下直接向公眾銷售和市場化的基因檢測，包括在柜臺進行。[2]全球合作共享項目人類基因組計劃不僅使研究數(shù)據(jù)共享發(fā)展迅速，DTC gt數(shù)據(jù)的共享也日益發(fā)展。23 and Me，F(xiàn)amily Tree DNA或Ancestry.com等公司提供的DTC gt已經(jīng)成為遺傳數(shù)據(jù)的另一個主要來源。[3]

廣義地說，所有的疾病都有一定的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)。測序價格的下降，為在多種醫(yī)療情況使用測序創(chuàng)造了機會。有專家認為，臨床醫(yī)學(xué)中的遺傳研究可能逐漸讓位給基因組。[4-5]基因組時代分子遺傳學(xué)具有優(yōu)勢，但是檢測技術(shù)自身及其應(yīng)用發(fā)展、社會相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展都促生一些新的法律和倫理問題，突出地表現(xiàn)為以下幾個問題。

1 因組測序和偶然發(fā)現(xiàn)及其反饋

基因檢測技術(shù)自身發(fā)展引起的首要新的法律和倫理問題是不確定意義突變(variants of uncertain significance，VUSs)和偶然發(fā)現(xiàn)(incidental findings，IFs)的披露兩個相互關(guān)聯(lián)的倫理和法律問題。偶然發(fā)現(xiàn)，也稱繼發(fā)性發(fā)現(xiàn)(secondary findings, SF)，是指在醫(yī)學(xué)研究和臨床診療安排的遺傳檢測中發(fā)現(xiàn)了與疾病本身或檢測目的基因(target gene,TG)之外的遺傳信息。[6]對于這些意外發(fā)現(xiàn)的披露之所以存在爭議，原因在于WES和WGS等檢測突變的不確定性。高通量檢測技術(shù)及其分析雖然大大提高了疾病相關(guān)遺傳異常信息的發(fā)現(xiàn)，降低了檢測成本，有望促進基于人的遺傳信息的臨床診療服務(wù)。但我們知道，以WES和WGS為例，其檢測技術(shù)雖然成熟，檢測結(jié)果與人體實際存在結(jié)果仍有一定差異，全基因組測序技術(shù)不是萬能的；強調(diào)WES或WGS使基因檢測的成本降低是片面的，基因組分析的成本不僅僅是序列生成的成本，還包括數(shù)據(jù)分析的成本，還包括通過復(fù)制或使用獨立的實驗室方法驗證結(jié)果的成本。

在能檢測到的海量的基因序列信息中，目前我們能夠解釋和解讀的遺傳信息量極少，對這部分遺傳信息的解釋仍具有一定的不確定性。這些相關(guān)信息被分為兩種：已知致病基因和預(yù)期致病基因?！盎蛐蛄凶儺愂且郧皥蟮肋^的，也是引起這種疾病的一個公認原因”的被稱為已知致病基因(Known Pathogenic，Kp)；“基因序列變異以前沒有報道過，而是預(yù)期可能會引起這種疾病”的稱為“預(yù)期致病”(Expected Pathogeni，Ep)。而且，因為醫(yī)學(xué)發(fā)展有限，偶然發(fā)現(xiàn)信息即使能夠明確病因，但臨床上可能仍沒有有效的干預(yù)或治療方法。這種情況下，給接受檢測者反饋或披露信息，特別是對一些到成人或老年時才發(fā)病的一些疾病信息，除了引起焦慮和絕望感，可能沒有任何意義，這顯然違反醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的受益原則。已知致病基因Kp的檢測目前也有引起過度醫(yī)療問題的嫌疑。如乳腺癌篩查基因BRCA1&BRCA2，有家族性遺傳傾向，基因檢測對腫瘤風(fēng)險預(yù)測的興起，使為預(yù)防乳腺癌而行預(yù)防性乳腺切除手術(shù)的很多。事實上，乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是需要時間的，過早地切除乳腺對患者的生活包括婚姻都有不利影響，且浪費了衛(wèi)生資源。

研究、臨床診療和DTC gt商業(yè)檢測領(lǐng)域，檢測前后的咨詢實踐中都會面對不確定性突變和偶然信息披露有關(guān)類似問題——是否反饋或披露，以及反饋或披露的時間、內(nèi)容、對象(如，是否反饋其家屬)等。[7-9]這些問題在不同應(yīng)用中略有不同，在臨床診療中問題最復(fù)雜，在DTC gt中隱患更明顯。醫(yī)學(xué)研究中，研究的目的基因本身通常具有不確定性,雖涉及遺傳信息的反饋問題，相關(guān)倫理審核和知情同意相對規(guī)范，通常做法是在知情同意書中明確不返回研究結(jié)果，除非是已經(jīng)明確并有利于優(yōu)化受試者的臨床診療方案的信息。[10]遺傳信息反饋問題在臨床診療中相對復(fù)雜，需要區(qū)別對待。有些基因，作為臨床檢測的目的基因明確應(yīng)用于臨床診療，如一些單基因遺傳疾病，已經(jīng)成為臨床診療常規(guī)或診療指南的一部分。這部分基因檢測的結(jié)果或信息反饋，依照臨床診療工作的相關(guān)法律法規(guī)履行告知等法定義務(wù)。檢測結(jié)果及其解釋適用相關(guān)法律法規(guī)和診療常規(guī)，如果對患者造成損害，需承擔(dān)醫(yī)療損害侵權(quán)責(zé)任。偶然發(fā)現(xiàn)，與檢測目的基因不同，臨床上沒有反饋或披露的法定義務(wù)。2013年，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)制定了相應(yīng)的指南并定期更新，提出了基因組測序偶然發(fā)現(xiàn)咨詢披露信息的最小清單。[6]建議對于確實有助于患者臨床診療方案的制定，且有改善患者或其家人疾病預(yù)防或治療干預(yù)手段的偶然發(fā)現(xiàn)，可以在知情同意的情況下向患者反饋，和或向家屬披露。對一些特別的問題如，涉及未成年人的檢測和信息返回,美國人類遺傳學(xué)協(xié)會(American society of human genetics, ASHG)也提出建議。[11]對于偶然發(fā)現(xiàn)，總體原則是應(yīng)該遵循隱私保護、知情同意和患者利益等倫理原則等。

對于偶然發(fā)現(xiàn)及其反饋和披露，需要強調(diào)的是應(yīng)該重視基因遺傳信息的不知情權(quán)和自主權(quán)。法律法規(guī)和管理、倫理審核等實踐，之前我們都更多地關(guān)注接受檢測者的知情同意權(quán)，忽視了接受檢測者及其家屬對于包括偶然發(fā)現(xiàn)在內(nèi)的疾病相關(guān)遺傳信息的不知情權(quán)。在醫(yī)學(xué)研究和臨床診療過程中，知情同意權(quán)、拒絕權(quán)和隨時退出權(quán)利，以及不知情權(quán)加在一起本質(zhì)是尊重自主權(quán)，即根據(jù)自己的真實意愿決定是否接受檢測和選擇有關(guān)基因檢測和咨詢的權(quán)利。尊重接受檢測者的自主權(quán)，核心是知情同意權(quán)的履行無瑕疵。

2 聯(lián)網(wǎng)與信息和數(shù)據(jù)安全

社會其他技術(shù)發(fā)展中，互聯(lián)網(wǎng)對分子遺傳學(xué)發(fā)展的影響巨大且具有雙重性。基因組測序的序列信息是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，對于個體來說，全基因組信息數(shù)據(jù)與健康體檢檔案和臨床診療記錄的共享和整合，是促進個性化預(yù)防和治療的基礎(chǔ)；對于醫(yī)學(xué)研究來說，基因型和表型數(shù)據(jù)大規(guī)模的共享和整合，能夠促進精準醫(yī)學(xué)研究，探索疾病分子遺傳機制和醫(yī)藥研發(fā)，研究領(lǐng)域的科學(xué)家迫切需要基因組測序信息的共享?；ヂ?lián)網(wǎng)促進數(shù)據(jù)傳送、共享和整合，促進了人類健康和醫(yī)藥研發(fā)，但互聯(lián)網(wǎng)的互聯(lián)互通也增加了個人遺傳信息泄露和數(shù)據(jù)安全的隱患。

基因組測序使涉及隱私的信息提高到人體的全部遺傳信息，利用目前可用的分析技術(shù)，結(jié)合檢測特定的基因型和染色體核型，可以逆向識別個體。個人遺傳信息一旦泄露，與個體的生活和工作等息息相關(guān)，使個人隱私問題更加突出。遺傳信息泄露可能引起或面對在工作、保險過程的基因歧視。因此基因組測序數(shù)據(jù)的共享，需要處理好醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)共享需求和保障被檢測者隱私和個體、群體數(shù)據(jù)安全雙重安全保障。美國在2008年制定了遺傳信息不歧視法案(Genetic Information NonDiscrimination Act, GINA)。GINA被譽為“二十一世紀的第一份民權(quán)法案”，試圖通過禁止雇主和保險公司從一開始就獲得遺傳信息來預(yù)防性地防止歧視。GINA明確的立法目標是:“充分保護公眾不受歧視，減輕他們對歧視可能性的擔(dān)憂，從而使個人能夠利用基因測試、技術(shù)、研究和新療法?！盵12]全基因組測序檢測不僅涉及個體損害潛在隱患，互聯(lián)網(wǎng)的全球互通網(wǎng)絡(luò)存在群體遺傳資源的泄露隱患，大規(guī)模的群體測序遺傳信息數(shù)據(jù)泄露，涉及國家安全。2017年12月28日，我國啟動了十萬人基因組計劃,是我國在人類基因組研究領(lǐng)域?qū)嵤┑氖讉€重大國家計劃，也是目前世界最大規(guī)模的人類基因組計劃。研究實施中保障原始數(shù)據(jù)安全，處理好數(shù)據(jù)共享和遺傳資源管理之間的統(tǒng)一和矛盾關(guān)系是大規(guī)模研究面臨的挑戰(zhàn)。

3 DTC gt商業(yè)檢測和知情同意

基因組測序技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域中，爭議和隱患最大的是DTC gt商業(yè)檢測，其面臨的問題涉及個人隱私、數(shù)據(jù)安全、信息披露等，集中反映在知情同意。法律和倫理均要求接受檢測者在檢測前的知情同意過程中被充分告知，特別是不利和風(fēng)險。對于基因組測序，告知內(nèi)容不僅包括基因組測序檢測和咨詢的目的、功能，更應(yīng)該充分告知上述技術(shù)和遺傳信息解釋方面的涉及的限制和缺陷。

DCT gt更多是追求市場推廣和經(jīng)濟利益，網(wǎng)絡(luò)宣傳和檢測前咨詢中，公眾——潛在的接受檢測者更多獲知的是進行基因檢測的好處，很多公司把基因檢測和基因組測序的好處夸大。DCT gt商業(yè)廣告,引起消費者對基因測試的興趣。但DTC gt公司向消費者提供的健康相關(guān)信息和遺傳系譜測試信息的科學(xué)性和有效性引起爭議。[13-14]2010年,美國食品和藥品管理局(US food and drug administration,FDA)宣布對DTC gt進行管制，2015年2月,美國FDA只允許公司有限的DTC gt市場化。在澳大利亞雖然還沒有對DTC gt進行管制，但澳大利亞國家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會已經(jīng)警告消費者對DTC gt應(yīng)保持謹慎(澳大利亞國家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會, 2012年)。目前，我國對醫(yī)療機構(gòu)中(包括孕前&產(chǎn)前檢查)的臨床診療用基因檢測管理嚴格規(guī)范，尚未允許WES和WGS應(yīng)用在臨床診療工作，但是DTC gt市場發(fā)展迅速，且對DTC gt的監(jiān)管相對不足。

需要指出的是，我國現(xiàn)有法規(guī)或規(guī)章制度更多地規(guī)范基因檢測和診斷的技術(shù)和實驗室認證方面的規(guī)定和指南，如2010年國家衛(wèi)計委修訂并引發(fā)了《醫(yī)療機構(gòu)臨床基因擴增管理辦法》(以下簡稱基因擴增管理辦法)；制定了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南(試行)》和《腫瘤個體化治療檢測技術(shù)指南(試行)》等。目前缺乏對商業(yè)檢測基因檢測行業(yè)準入、送檢申請和結(jié)果解釋和解讀人員的資格要求等規(guī)定和要求。目前，部分機構(gòu)分子遺傳學(xué)基因檢測技術(shù)的送檢、結(jié)果解釋和解讀主要由一些生物信息學(xué)的專業(yè)技術(shù)人員擔(dān)任。送檢和結(jié)果解釋和解讀及其后續(xù)醫(yī)療支持、診療方案的制定等的主體，只能是具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格的相關(guān)專業(yè)的臨床醫(yī)生。如同其他?？漆t(yī)生，需要進行?？萍夹g(shù)培訓(xùn)，遺傳學(xué)專業(yè)醫(yī)師也需要進行分子遺傳學(xué)、生物信息技術(shù)和分析的定期培訓(xùn)和專業(yè)水平提升；但檢測機構(gòu)及其檢測技術(shù)和數(shù)據(jù)分析專業(yè)人員的工作類似于醫(yī)療機構(gòu)檢驗科及其工作人員。實質(zhì)上，目前檢測機構(gòu)出具的所謂研究報告更多只是數(shù)據(jù)，不是檢測報告的結(jié)果，臨床檢查檢測結(jié)果應(yīng)該針對目的檢測有具體的結(jié)論，或者結(jié)論是顯而易見的。商業(yè)檢測DTC gt推廣的廣告性質(zhì)，信息和內(nèi)容更多地強調(diào)甚至夸大誤導(dǎo)基因檢測的功能，給民眾很多誤導(dǎo)。一些DTC gt機構(gòu)通過互聯(lián)網(wǎng)或其他途徑，在沒有醫(yī)生的咨詢下，為消費者提供多種遺傳圖譜的商業(yè)檢測，存在較大隱患。檢測前的知情同意履行存在嚴重瑕疵，對基因檢測技術(shù)上和結(jié)果認知和解釋方面的限制和缺陷淡化，對目前臨床診療發(fā)展的有限性和其有所不能告知不充分等。在此提示檢測機構(gòu)和接受檢測者，在沒有專門的法律法規(guī)的情況下，DTC gt分子遺傳檢測及咨詢造成損害，適用民法總則和侵權(quán)責(zé)任法。接受檢測者可以根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)來維護自己的民事權(quán)益。

綜上所述，分子遺傳學(xué)在基因組時代獲得前所未有的發(fā)展機會，提供疾病預(yù)測和預(yù)后預(yù)測能力，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。基因組時代分子遺傳學(xué)基因檢測面臨更大的倫理挑戰(zhàn)，面臨更多或更突出的法律和倫理問題。這些問題受基因組檢測技術(shù)自身特點、限制和相關(guān)技術(shù)如互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展等因素的影響，突出的是偶然發(fā)現(xiàn)及其反饋和披露、互聯(lián)網(wǎng)引起的隱私和數(shù)據(jù)安全隱患。這些問題與其應(yīng)用領(lǐng)域也密切相關(guān)，且互有交叉，既有相似性，但又各有特殊性。其中，在DTC GT商業(yè)市場的隱患最為明顯。相關(guān)部門或組織應(yīng)該制定監(jiān)管規(guī)定和倫理指導(dǎo)原則，以規(guī)范相關(guān)服務(wù)和充分保障接受檢測者的權(quán)益。

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