吳翠云，曹國英，伍 蓉，鄒和建

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理審查委員會，上海 200040，wucuiyun@fudan.edu.cn)

隨著一系列臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)和指南的相繼出臺，我國對臨床試驗(yàn)的要求不斷深入和具體，如2010年原國家食品和藥品監(jiān)督管理局(SFDA)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》和國家食品和藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會2016年《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相繼發(fā)布，相關(guān)部門對倫理委員會倫理審查工作提出了更高要求，且越來越重視倫理跟蹤審查的管理，本文就跟蹤審查類型之一即倫理委員會對不依從/違背方案或偏離報(bào)告的管理進(jìn)行探討。

1 不依從/違背或偏離方案的定義

目前國際國內(nèi)法規(guī)中對不依從/違背或偏離方案沒有明確的區(qū)分，《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》中稱之為不依從/違背方案，定義為指對倫理委員會批準(zhǔn)試驗(yàn)方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理委員會要求的情況[1]。而《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中描述為方案偏離，且定義為指有意或者無意地未遵循臨床試驗(yàn)方案要求的情形。[2]

ICH E3則描述為偏離方案，其規(guī)定為研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)依從由申辦者同意、管理當(dāng)局(如有要求) 批準(zhǔn)，并已獲得倫理委員會批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案。研究者/研究機(jī)構(gòu)和申辦者應(yīng)在試驗(yàn)方案或類似的合同(如在美國，研究者要求簽署FDA-1572 表) 上簽字以確認(rèn)對方案的依從[3]。如沒有和申辦者達(dá)成一致并事先得到倫理委員會的審查和書面同意，研究者不能有任何偏離方案的行為，除非必須立即消除對受試者的傷害，或只是涉及事務(wù)上的或管理方面的變化(如監(jiān)查員變更、電話號碼的變更)。研究者/研究機(jī)構(gòu)或申辦者方面有不依從方案/SOP /現(xiàn)行法規(guī)的行為時，申辦者應(yīng)立即采取措施以保證對方案的依從。[4]

不依從/違背方案的責(zé)任主體可以是研究者/研究機(jī)構(gòu)、受試者、申辦者或申辦者委托的CRO相關(guān)人員，按嚴(yán)重程度一般分為輕微和重要兩級。

2 不依從/違背或偏離方案報(bào)告范圍

ICH E3中對偏離方案的報(bào)告范圍有一定要求，報(bào)告范圍描述為與研究入選或剔除的標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)的實(shí)施、患者的管理或評估有關(guān)的重要偏差，具體分類為：①患者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但進(jìn)入研究；②患者符合退出標(biāo)準(zhǔn)，但沒有退出；③患者接受錯誤的治療和不正確的劑量；④患者使用了研究禁止的伴隨藥物。[5]我國的相關(guān)法規(guī)或指南如《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)中寫明不依從/違背方案的審查是指對臨床試驗(yàn)進(jìn)行中發(fā)生的不依從/違背方案事件的審查；而《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2016年)中對偏離方案的報(bào)告要求研究者應(yīng)當(dāng)及時向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門報(bào)告，并經(jīng)其及時通報(bào)申辦者、報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會影響受試者權(quán)益、安全和健康或者臨床試驗(yàn)科學(xué)性的臨床試驗(yàn)方案偏離，包括請求偏離和報(bào)告偏離，在我國開展的臨床試驗(yàn)應(yīng)優(yōu)先遵循我國的相應(yīng)法規(guī)和指南要求對臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不依從/違背方案事件進(jìn)行報(bào)告。[2]

3 不依從/違背或偏離方案管理中存在的主要問題

筆者對所在醫(yī)院近兩年受理的128份不依從/違背或偏離方案報(bào)告進(jìn)行了整理和分析，在管理層面主要存在問題歸納如下：

3.1 研究者漏報(bào)或報(bào)告不及時

我國法規(guī)和指南中對不依從/違背或偏離方案的報(bào)告時限未曾與SAE報(bào)告一樣明確界定為24個小時之內(nèi)，僅在《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2016年)中寫明了及時報(bào)告，有較多的研究者報(bào)告不及時或漏報(bào)，延遲半年或一年報(bào)告，甚至有些研究者在遞交結(jié)題審查時方對臨床研究過程中發(fā)生的不依從/違背方案事件進(jìn)行整理報(bào)告。發(fā)生的違背/偏離方案事件需要向倫理委員會報(bào)告的目的是為了對受試者安全和受益以及研究的科學(xué)性負(fù)責(zé)，如果錯過了報(bào)告時間，則有可能失去報(bào)告的意義。

3.2 研究者報(bào)告填寫不規(guī)范

研究者報(bào)告的規(guī)范填寫有助于提供更準(zhǔn)確完整的信息以便倫理委員會審查，從而更好地維護(hù)受試者利益和保證研究的科學(xué)性?！端幬锱R床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》中寫明倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明，審查該事件是否影響受試者的安全和權(quán)益、是否影響試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受益。而研究者在報(bào)告填寫中經(jīng)常會有信息不完善的情況發(fā)生，如對發(fā)生事件的原因描述含糊，對受試者和研究科學(xué)性是否造成影響不明確，對處理措施通常以加強(qiáng)研究者培訓(xùn)和受試者依從性教育了之。[1]

3.3 同類型的違背/偏離方案事件重復(fù)發(fā)生

研究者習(xí)慣在報(bào)告中寫到將對研究者和受試者加強(qiáng)培訓(xùn)和依從性教育，避免此類情況再次發(fā)生。但實(shí)際情況是同樣的偏離事件還是會有重復(fù)發(fā)生的現(xiàn)象，如漏測某檢測項(xiàng)目，如受試者訪視超窗，漏服試驗(yàn)藥物等。有些事件確實(shí)無法避免，如受試者訪視超窗；但有些事件則可以進(jìn)行原因分析，從根本上解決問題。

3.4 對倫理委員會審查意見整改不力

按照我國法規(guī)和指導(dǎo)原則要求，倫理委員會應(yīng)對不依從/違背或偏離方案報(bào)告進(jìn)行審查，并在規(guī)定時間內(nèi)將審查意見反饋給研究者。隨著近幾年我國倫理委員會建設(shè)和倫理審查能力建設(shè)的不斷發(fā)展，越來越多的機(jī)構(gòu)倫理委員會著重對臨床研究過程進(jìn)行跟蹤審查和管理，但部分研究者和申辦者在接受到倫理審查意見后并未給予足夠重視，不及時查明存在問題的根本原因并加強(qiáng)整改，所以才會導(dǎo)致類似事件的重復(fù)發(fā)生。

4 討論與建議

倫理委員會在不依從/違背或偏離方案的管理中對存在的問題應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注，尋求解決問題的具體辦法，筆者針對所在醫(yī)院存在的上述問題的原因也進(jìn)行了討論和分析，現(xiàn)歸納總結(jié)和建議如下：

4.1 對研究者不及時遞交報(bào)告的分析和建議

研究者不及時遞交上述事件報(bào)告的現(xiàn)象屢見不鮮，部分研究者能做到在一個月內(nèi)報(bào)告已屬不易，有些申辦者規(guī)定一個季度報(bào)告一次，而更甚者是半年或一年進(jìn)行一次匯總報(bào)告。對于此類現(xiàn)象，筆者分析認(rèn)為一方面正如前文中所述，我國相關(guān)法規(guī)僅在醫(yī)療器械GCP中有規(guī)定應(yīng)及時報(bào)告，未提出與SAE報(bào)告同等的時限要求；另一方面在我國開展的臨床研究，近幾年才開始逐步加強(qiáng)對倫理委員會跟蹤審查的管理，部分研究者對及時報(bào)告違背/偏離方案事件的意識欠缺，從而導(dǎo)致漏報(bào)或報(bào)告不及時現(xiàn)象屢有發(fā)生。針對上述問題筆者認(rèn)為：①加強(qiáng)對研究者的培訓(xùn)。隨著我國各相關(guān)部門和研究機(jī)構(gòu)對臨床研究和倫理委員會建設(shè)工作的重視，每年針對GCP和研究倫理的培訓(xùn)班實(shí)屬不少，但參加培訓(xùn)的人員中研究者僅占很少的一部分，所以加強(qiáng)針對研究者的臨床研究相關(guān)培訓(xùn)非常重要；②倫理委員會在年度/定期跟蹤審查環(huán)節(jié)增加對違背/偏離方案事件的關(guān)注，要求研究者填報(bào)研究過程中是否發(fā)生不依從/違背或偏離方案事件及是否及時報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會，進(jìn)一步對研究者提出報(bào)告要求；③與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和科研管理部門加強(qiáng)協(xié)作，機(jī)構(gòu)和科研管理部門在實(shí)地監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)違背/偏離方案事件應(yīng)提醒研究者及時向倫理委員會報(bào)告；④對于過于延遲報(bào)告或漏報(bào)現(xiàn)象，倫理委員會應(yīng)引起重視，及時與主要研究者進(jìn)行溝通，必要時要求主要研究者和涉及研究者到會匯報(bào)詳細(xì)情況和整改措施。[6-7]

4.2 如何要求研究者規(guī)范填寫報(bào)告

不依從/違背或偏離方案報(bào)告的填寫毫無疑問應(yīng)規(guī)范和信息完整，倫理委員會需要以報(bào)告內(nèi)容為基礎(chǔ)審查發(fā)生事件是否影響受試者的安全和權(quán)益、是否影響試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受益。倫理委員會可以通過設(shè)計(jì)報(bào)告表格的方式對報(bào)告內(nèi)容進(jìn)行明確要求，法規(guī)要求研究者應(yīng)報(bào)告發(fā)生的原因、影響和處理措施，筆者認(rèn)為：①對于發(fā)生的原因有可能是客觀存在的，如方案設(shè)計(jì)不合理，也有可能是人為造成的，倫理委員會在受理報(bào)告過程中應(yīng)著重關(guān)注上述原因是否分析明確和完整；②對于事件造成的影響，應(yīng)要求研究者寫明對受試者安全是否造成影響，對研究的科學(xué)性和研究數(shù)據(jù)的采集是否有影響，有些研究者會直接寫明沒有造成任何影響，對于這類情況應(yīng)要求其寫明如此判斷的依據(jù)和合理理由；③處理措施包含對事件本身的處理措施，如受試者漏測某個項(xiàng)目應(yīng)及時補(bǔ)測，另外還有對整個研究的措施管理，從點(diǎn)到面，應(yīng)有明確的整改措施以避免此類事件在研究其他環(huán)節(jié)或其他研究對象中發(fā)生。

4.3 對重復(fù)發(fā)生事件的應(yīng)對措施

ICH GCP(R2)2016改版的五個要點(diǎn)中第2點(diǎn)則是重大違規(guī)行為的糾偏，要求申辦者對違規(guī)事件進(jìn)行根源分析和實(shí)施避免再次發(fā)生的防范措施，同時應(yīng)考慮使用人為因素分析和分類系統(tǒng)，目的在于區(qū)別人為因素和其他因素，以便更好地制定對應(yīng)的防范措施。重復(fù)事件的發(fā)生有時不可避免，即使研究者對受試者加強(qiáng)了依從性教育，但還是有同類現(xiàn)象發(fā)生，所以針對偶爾性或不影響受試者權(quán)益和研究科學(xué)性的超窗等偏離事件，ICH E3 和我國的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》均未做報(bào)告要求，但對于其他的重要違背事件的重復(fù)發(fā)生則情節(jié)較為嚴(yán)重，如違反入排標(biāo)準(zhǔn)，受試者符合退出標(biāo)準(zhǔn)而未退出，多次對受試者漏測檢測項(xiàng)目等，對這些情況倫理委員會應(yīng)：①要求研究者在研究報(bào)告中寫明此類事件屬第幾次發(fā)生，重復(fù)發(fā)生的根本原因；②遞交已采取的整改措施的證明文件；③倫理委員會協(xié)助研究者對事件重復(fù)發(fā)生的根源進(jìn)行分析，提供可操作的建議，如非人為因素導(dǎo)致的事件可能涉及修改方案和研究流程，如是人為因素導(dǎo)致的則需要加強(qiáng)培訓(xùn)，必要時可要求中止或暫停臨床試驗(yàn)。[6]

4.4 對輕微或重要的違背/偏離方案報(bào)告的針對性管理建議

如前文所述，ICH E3明確規(guī)定了需要報(bào)告的重要偏差的類別：①患者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但進(jìn)入研究；②患者符合退出標(biāo)準(zhǔn)，但沒有退出：③患者接受錯誤的治療和不正確的劑量；④患者使用了研究禁止的伴隨藥物。[5]2017年6月，中國成為ICH(國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會)會員國之一，我國發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2016年)對違背/偏離方案的報(bào)告和處理規(guī)定已接近ICH的要求，ICH不要求報(bào)告輕微的不影響受試者安全和權(quán)益，不影響研究科學(xué)性的違背/偏離方案或違背GCP原則事件，從目前趨勢看，若我國GCP隨之改版，上述輕微偏差可不需要報(bào)告，則可一定程度上提高倫理委員會的工作效率，因?yàn)楦鶕?jù)目前的CFDA倫理審查指導(dǎo)原則，違背/偏離方案報(bào)告不屬于快審之列，從筆者所在單位倫理委員會日常工作出發(fā)，所受理的違背/偏離方案報(bào)告絕大部分不屬于ICH E3規(guī)定的重要偏差，若僅需報(bào)告重要偏差則可緩解倫理審查會議壓力，從而集中精力審查和處理更需關(guān)注的重要偏差事件。[8]

4.5 加強(qiáng)倫理審查意見的落實(shí)和監(jiān)管

研究機(jī)構(gòu)投入人力和物力支持倫理委員會的正常運(yùn)行，倫理委員會成員為受試者保護(hù)和維護(hù)研究科學(xué)性不遺余力地開展項(xiàng)目審查工作，若研究者和申辦者對倫理審查意見視而不見或整改不力，則使整個審查工作失去意義。對簽發(fā)的倫理審查意見，倫理委員會有職權(quán)查驗(yàn)其落實(shí)和整改的具體情況，具體監(jiān)管措施有：①對要求答復(fù)的意見在規(guī)定期限內(nèi)提醒研究者遞交書面答復(fù)；②必要時開展實(shí)地訪查，了解意見整改和落實(shí)情況；③在年度/定期跟蹤審查報(bào)告中設(shè)置填報(bào)項(xiàng)要求研究者填寫對審查意見的落實(shí)情況；④及時向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和科研管理部門通報(bào)存在問題，加強(qiáng)與各部門之間的協(xié)作管理。[6，9]

隨著近年來我國臨床試驗(yàn)領(lǐng)域受到的一系列重創(chuàng)的出現(xiàn)，臨床研究過程的規(guī)范管理勢在必行。倫理委員會只是當(dāng)中的管理環(huán)節(jié)之一，離不開研究機(jī)構(gòu)、研究者、臨床試驗(yàn)管理部門、科研管理部門、申辦者和政府監(jiān)管部門等部門的通力協(xié)作，但管理好每個點(diǎn)，由點(diǎn)到面均規(guī)范要求顯得尤為重要，倫理委員會應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)倫理審查能力建設(shè)，強(qiáng)化管理職能，將有助于臨床研究的健康發(fā)展。

[1] 國家食品和藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則[S].2010.

[2] 國家食品和藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].2016.

[3] 卜擎燕，謝立群，熊寧寧. 臨床試驗(yàn)中偏離方案的管理[J]．中國新藥雜志，2012,21(18)：2121-2125.

[4] 范大超．淺析臨床試驗(yàn)中的偏離或違反方案問題[J]．中國處方藥，2010( 10) : 70-71．

[5] ICH.Guideline For Good Clinical Practice[S].2016.

[6] 樊嘯，楊曉光，宋茂民，等. 違背方案倫理審查的分析與建議[J]．醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2017，38(11A)：22-24.

[7] 國家衛(wèi)計(jì)和計(jì)劃生育委員會.涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查管理辦法[S].2016.

[8] 熊寧寧，劉海濤，李昱，等. 涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查指南[M].北京：科學(xué)出版社，2014.

[9] CIMOS .涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理指南[S].2016.