周麗華，楊威

（1.江蘇醫(yī)藥職業(yè)學院，江蘇 鹽城 224000；2.江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 普外科，江蘇 鹽城 224006）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasisof pregnancy，ICP）是一種常發(fā)于妊娠中晚期的疾病，其主要臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢和膽汁酸升高，最嚴重的會導致不良的妊娠結局，增加圍產(chǎn)期胎兒的發(fā)病率和死亡率[1]。ICP的發(fā)病機制尚不完全明確，并且現(xiàn)階段臨床上也無治療ICP的特效療法，因而探尋安全有效的治療方法、探究ICP的發(fā)病機制是近年來的研究熱點[2]。我國臨床上治療ICP的常見方法為聯(lián)合使用腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸，但研究結果發(fā)現(xiàn)該種方法療效不甚理想[3]。多烯磷脂酰膽堿從大豆中提取，具有改善肝功、穩(wěn)定膽汁的作用，且具有一定的安全性，與腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸聯(lián)合使用可以用于治療妊娠期疾病[4]。Ribaha評分是評價皮膚瘙癢的常用標準[5]，膽汁淤積的最主要表現(xiàn)為血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）濃度升高，對膽汁異常的檢測具有特異性和敏感性，是最直觀的指標[6]。而谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平也是臨床檢查ICP的最重要指標之一[7]。有研究顯示，ICP的發(fā)生和發(fā)展與細胞因子信號傳導負調控因子（suppressors of cytokine signaling，SOCS）有關，SOCS是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種細胞信號傳導因子，具有妊娠維持調節(jié)和調節(jié)炎癥因子的作用[8]，而各種炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor - alpha，TNF-α）、白細胞介素12（interleukin -12，IL-12）也參與ICP病程以及肝損傷的進展[9]。本院前瞻性使用多烯磷脂酰膽堿注射液聯(lián)合腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸治療ICP取得較好的效果，并研究對患者SOCS-3以及免疫因子的水平，探討ICP發(fā)病機制，以期對臨床治療提供幫助?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月-2016年11月本院收治的ICP患者共100例。年齡22～40歲，平均（29.81±2.08）歲；孕周29～39周，平均（34.85±1.44）周；孕次1～2次，平均（1.30±0.10）次。將以上患者按照數(shù)字隨機表法分為對照組和觀察組，各組50例，兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料情況 （n =50，±s）

表1 兩組一般資料情況 （n =50，±s）

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1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準①符合關于ICP的診斷標準[10]，出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢，并且TAB、AST及ALT升高；②年齡20～40歲；③孕次1、2次；④依從性良好，配合研究；⑤簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準①合并其他類型肝、膽疾病的患者；②合并感染、糖尿病或高血壓等疾病的患者；③在本次治療前接受過ICP治療的患者；④合并感染或在妊娠期間使用過抗生素的患者；⑤合并其他妊娠并發(fā)癥的患者。

1.3 治療方法

對照組患者使用一種較為常規(guī)的療法[11]：腺苷蛋氨酸（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20103110）聯(lián)合熊去氧膽酸（常州制藥廠有限公司，國藥準字：H32023735），腺苷蛋氨酸1.0 g溶解于500 ml的5%葡萄糖注射液中，靜脈注射，每天1次；熊去氧膽酸口服，每次8～10 mg/kg，每天2次。研究組在對照組的治療基礎上同時聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿（賽諾菲北京制藥有限公司，國藥準字：H20059010）治療，15 ml多烯磷脂酰膽堿溶解于500 ml的5%葡萄糖注射液中，靜脈注射，每天1次。兩組患者均進行10 d的治療。

1.4 評價指標與方法

1.4.1 臨床指標觀察兩組治療前后的瘙癢評分，評分標準按照Ribaha評分標準[5]評價。并在治療前以及治療10 d后抽取兩組患者的清晨空腹外周靜脈血15 ml，離心取上層血清，置入-20℃冰箱冷凍貯存以備后續(xù)實驗。使用全自動生化分析儀（AU5800，德國貝克曼公司）檢查每位患者治療前后的TBA、AST及ALT水平。

1.4.2 炎癥因子水平分別檢測每位患者治療前后的血清IL-12及TNF-α水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫法，試劑盒購于北京四正柏生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒操作標準進行。

1.4.3 血清SOCS-3蛋白含量分別檢測每位患者治療前后的血清SOCS-3含量，采用酶聯(lián)免疫吸附法測量，試劑盒購于上海寶曼生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒規(guī)定方法進行操作。

1.4.4 妊娠結局分別記錄兩組患者的不良圍產(chǎn)結局，包括早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎膜早破、水污染、死胎。同時記錄產(chǎn)后出血發(fā)生情況：胎兒晚出后24 h內出血量≥500 ml。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用率（%）表示，采用秩和檢驗和χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療情況

治療前，兩組患者的Ribaha評分、TBA、AST及ALT水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，兩組患者4項指標均下降（P＜0.05），并且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組臨床指標效比較 （n =50，±s）

表2 兩組臨床指標效比較 （n =50，±s）

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2.2 兩組IL-12及TNF-α水平比較

治療前兩組患者的IL-12、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組 IL-12、TNF-α水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組IL-12及TNF-α 水平比較 （n =50，pg/ml，±s）

表3 兩組IL-12及TNF-α 水平比較 （n =50，pg/ml，±s）

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2.3 兩組SOCS-3蛋白表達情況比較

治療前兩組患者的SOCS–3蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組SOCS-3蛋白水平均顯著升高且觀察組高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組SOCS33蛋白水平比較 （pg/L，±s）

表4 兩組SOCS33蛋白水平比較 （pg/L，±s）

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2.4 兩組妊娠結局比較

對照組患者25例剖宮（50.00%），觀察組21例剖宮（42.00%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組患者均無死胎的情況發(fā)生。但觀察組早產(chǎn)、羊水糞染、胎兒窘迫以及產(chǎn)后出血的發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05）。見表 5。

表5 兩組妊娠結局比較 [n=50，例（%）]

3 討論

ICP在我國的長江流域包括重慶、成都、上海等是ICP的高發(fā)地區(qū)，其發(fā)病率可高達5%[12]。ICP的最主要臨床表現(xiàn)為膽汁酸濃度的增加，而高濃度的膽汁酸會導致胎盤絨毛間隙變窄和胎盤絨毛表面血管痙攣，使胎兒血流灌注量不足，從而直接引起胎兒各器官缺血以及紅細胞攜氧及釋氧能力下降，導致胎兒窘迫的發(fā)生[13]。因此有效治療ICP對于維護妊娠安全和新生兒安全有重要意義。腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸是目前治療ICP的最常用方法，但其對于妊娠晚期ICP效果不甚理想[3]。皮膚瘙癢是ICP的重要臨床表現(xiàn)，而Ribaha評分是評價皮膚瘙癢的常用標準；當肝膽受損時，TBA水平會升高[6]。當肝細胞受損時血液中ALT、AST升高，同時TBA、ALT、AST也是ICP檢測指標[7]。李婷婷等[14]研究顯示，多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸治療ICP具有較好的療效，并可有效減少不良妊娠結局的發(fā)生率。本研究結果顯示，治療后4項指標均的到改善，并且觀察組各項指標均優(yōu)于對照組，與過往研究結果具有一致性[14]。并且觀察組早產(chǎn)、羊水糞染、胎兒窘迫以及產(chǎn)后出血的不良妊娠結局的發(fā)生率均低于對照組。多烯磷脂酰膽堿是一種磷脂的類似物，具有幫助修復肝細胞的作用，減少肝細胞中ALT、AST流失，調節(jié)TBA水平。本研究結果說明，在腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸的基礎上使用多烯磷脂酰膽堿可有效調節(jié)患者體內TBA、ALT、AST水平，減少皮膚瘙癢的發(fā)生。同時由于觀察組患者的膽汁濃度的下降，故增加胎盤絨毛間隙，減少血清總膽汁酸對ICP患者子宮平滑肌的刺激，胎兒缺氧率和羊水糞染率下降，并且能夠降低剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)后出血率[12]。

在妊娠婦女中，SOCS-3主要由胎盤和成分泌，在妊娠的建立和維持也起重要作用。研究表明，SOCS-3的水平會隨著妊娠進程的發(fā)展增加[8]。SOCS-3可以通過調節(jié)MyD88等激酶調節(jié)NF-κB的活化，NF-κB可降低IL-12、TNF-α的表達水平[15]。而高的IL-12、TNF-α水平會引起母胎之間的免疫耐受、抑制炎癥反應異常，使炎癥因子在局部蓄積并損傷滋養(yǎng)層細胞和內皮細胞，導致滋養(yǎng)層細胞凋亡[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的SOCS-3水平增加而IL-12、TNF-α水平下降，并且觀察組3項指標優(yōu)于對照組。這表明ICP的發(fā)病機制與SOCS-3水平的降低導致的IL-12、TNF-α水平的升高密切相關。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，多烯磷脂酰膽堿結合常規(guī)治療有效改善ICP患者的臨床癥狀及肝功能指標，降低不良妊娠結局發(fā)生率。并且發(fā)現(xiàn)烯磷脂酰膽堿可提高體內SOCS-3水平，并降低IL-12、TNF-α水平，預示ICP的發(fā)病機制與SOCS-3、IL-12、TNF-α有關，為ICP的研究和治療提供思路。

[1]?IMJáK P, PA?íZEK A, VíTEK L, et al. Fetal complications due to intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. J Perinat Med, 2015,43(2): 133.

[2]GEENES V, CHAPPELL L C, SEED P T, et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study[J]. Hepatology, 2014, 59(4): 1482-1491.

[3]JOUTSINIEMI T, TIMONEN S, LEINO R, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial[J]. Arch Gynecol Obstet, 2014, 289(3):541-547.

[4]李永紅, 閆芳. 多烯磷脂酰膽堿注射液治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效觀察[J]. 實用婦產(chǎn)科雜志, 2014, 30(6): 469-471.

[5]LJOSAA T M, STUBHAUG A, MORK C, et al. Improvement in psoriasis area and severity index score predicts improvement in skin pain over time in patients with psoriasis[J]. Acta Derm Venereol, 2013, 93(3): 330-334.

[6]GUDUCU N, KAYAN B O, ISCI H, et al. Comparison of mean platelet volume and serum bile acid levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Journal of Turkish Society of Obstetrics&Gynecology, 2013, 10(4): 236-241.

[7]ZHANG L, LIU X H, QI H B, et al. Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a multi-centered randomized controlled trial[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015, 19(19): 3770-3776.

[8]CAO L Q, QU G D, WANG D M. Expression profiles of IL-10, TNF-a, and SOCS3 in placenta of pregnant women with intrahepatic cholestasis[J]. Chinese Journal of Hepatology, 2012,20(12): 935-938.

[9]OZKAN S, CEYLAN Y, OZKAN O V, et al. Review of a challenging clinical issue: Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].World Journal of Gastroenterology, 2015, 21(23): 7134-7141.

[10]王曉東, 姚強, 周凡.2011年中國《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（第1版）》解讀[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志: 電子版,2013, 5(7): 41-43.

[11]楊紅英, 徐曉青, 朱珺熙, 等. 熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床分析[J]. 重慶醫(yī)學, 2016,45(20): 2845-2847.

[12]中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組. 妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(10): 1575-1578.

[13]FLOREANI A, CAROLI D, LAZZARI R, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: new insights into its pathogenesis[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2013, 26(14): 1410-1415.

[14]李婷婷, 陳江鴻. 多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志, 2014, 24(34): 69-72.

[15]TAN Z, LIU A M, LUO M, et al. Geniposide inhibits Alpha-Naphthylisothiocyanate-Induced intrahepatic cholestasis: the downregulation of STAT3 and NF kappa B signaling plays an important role[J]. American Journal of Chinese Medicine, 2016,44(4): 721-736.

[16]ZHANG Y, HU L Q, CUI Y, et al. Roles of PPAR gamma/NF-kappa B signaling pathway in the pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. PLoS One, 2014, 9(1): e87343.