王勤周 王輝 陳紅艷

[摘要]隨著人們生活質(zhì)量的不斷提高，抗衰老的要求日益增強(qiáng)。干細(xì)胞具有自我更新、多向分化和旁分泌因子分泌能力，在創(chuàng)傷修復(fù)、組織再生和抗衰老等臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。本文就干細(xì)胞在抗衰老、促進(jìn)皮膚再生領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從自體干細(xì)胞的移植、內(nèi)源性干細(xì)胞的刺激和外源性成體干細(xì)胞移植的作用及其機(jī)制等角度探討了干細(xì)胞抗衰老的可行性。以期為未來相關(guān)醫(yī)療保健及美容產(chǎn)品的開發(fā)提供借鑒。

[關(guān)鍵詞]衰老；抗衰老技術(shù)；干細(xì)胞；細(xì)胞移植；醫(yī)學(xué)美容

[中圖分類號(hào)]R622 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2018）11-0170-04

Abstract： With the continuous improvement of people's life quality， the demand of anti-aging is increasing. Stem cells are non-specialized cells which have the ability of self-renewal， multiple differentiation and paracrine secretion. It has been shown that stem cells have good application prospects in the field of trauma repair， tissue regeneration and anti-aging. This paper reviewed the progress of stem cell research in the field of anti-aging and promoting skin regeneration. The feasibility of rejuvenation technologies by stem cells was discussed from the point of view of autologous stem cell transplantation， activation of endogenous stem cells， and the effect and its mechanism of exogenous stem cell transplantation. It will provide reference for future development of related medical care and beauty products.

Key words： senility； rejuvenation technologies； stem cells； cell transplantation； medical cosmetology

衰老是一個(gè)普遍發(fā)生于絕大多數(shù)生物的病理生理過程，隨年齡增加而緩慢出現(xiàn)。衰老機(jī)體表現(xiàn)為正常生理功能的不可逆衰退，包括記憶力下降、反應(yīng)遲鈍、運(yùn)動(dòng)能力減弱、相關(guān)激素分泌減少等多種臟器退行性變化，以及老年斑、皮膚褶皺、頭發(fā)稀疏變白等外在表現(xiàn)，是生長抑制和獲得性軀體損傷的累積效應(yīng)。延緩衰老、永葆青春，自古以來就是人類不懈追求的目標(biāo)。

衰老機(jī)體中幾乎普遍存在的是組織結(jié)構(gòu)的改變，不僅在微觀和宏觀層面均有明顯表現(xiàn)，而且伴隨著組織功能的損傷和對(duì)損傷的反應(yīng)缺失。細(xì)胞是生物體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，衰老細(xì)胞是機(jī)體器官衰老、整體衰老的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[1]，因此衰老細(xì)胞的再生成為抗衰老研究的主要方向。干細(xì)胞具有自我更新和多向分化潛能，是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞再生的“種子”，機(jī)體可通過自體干細(xì)胞的增殖和分化實(shí)現(xiàn)細(xì)胞更新；但各個(gè)組織器官的干細(xì)胞數(shù)量會(huì)隨著年齡的增長而逐漸減少，增殖分化能力也會(huì)下降，故而受損的組織器官無法得到及時(shí)修復(fù)，導(dǎo)致人體衰老或疾病的發(fā)生[2]。而細(xì)胞療法之一的干細(xì)胞療法，為人類長生不老之夢(mèng)提供了希望，并已初步在脂肪干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的抗衰老實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。本文就干細(xì)胞在抗衰老領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為未來相關(guān)醫(yī)療保健及美容產(chǎn)品的開發(fā)提供借鑒。

1 干細(xì)胞與衰老

構(gòu)成人體的200余種細(xì)胞中，大部分為終末分化細(xì)胞，高度分化使其失去了再分裂的能力，最終會(huì)衰老、死亡；但同時(shí)機(jī)體也保留了一部分未分化的原始細(xì)胞，即干細(xì)胞。這些細(xì)胞在特定條件下或者產(chǎn)生新的干細(xì)胞，或者按一定的程序分化形成新的功能細(xì)胞，從而使組織和器官保持生長和衰退的動(dòng)態(tài)平衡[3]，當(dāng)衰退的進(jìn)程大于再生長的能力時(shí)表現(xiàn)為衰老；如果細(xì)胞再生能力更強(qiáng)，那么組織衰老的進(jìn)程將被延緩甚至阻斷。干細(xì)胞的功能、特點(diǎn)使得其在創(chuàng)傷修復(fù)、神經(jīng)再生和抗衰老等臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。已有研究證明，干細(xì)胞在心血管疾病、代謝病、帕金森氏綜合征、肝硬化、白血病等多種疾病的治療中療效顯著；而干細(xì)胞抗衰老更是《Science》雜志評(píng)選出的1999年度10大科學(xué)進(jìn)展之一，由此引發(fā)的“再生醫(yī)學(xué)”革命[4]不容小覷。

可以想見，干細(xì)胞抗衰老效應(yīng)的發(fā)揮取決于是否能夠動(dòng)員足夠數(shù)量的理想的干細(xì)胞。考慮到異體干細(xì)胞移植可能帶來的排異反應(yīng)，自體干細(xì)胞移植或內(nèi)源性干細(xì)胞的刺激應(yīng)是抗衰老的首選措施。但應(yīng)注意到，干細(xì)胞在體內(nèi)的持久性使它們?nèi)菀资艿嚼匣嚓P(guān)毒性代謝物的累積損傷，許多組織中的干細(xì)胞隨著年齡的增長而發(fā)生深刻的變化，最終發(fā)生細(xì)胞死亡、衰老或再生功能的喪失，表現(xiàn)為衰老機(jī)體對(duì)組織損傷的遲鈍反應(yīng)、增殖活性的失調(diào)和細(xì)胞更新、組織再生功能的下降。老化機(jī)體中的干細(xì)胞承受的壓力主要來自體細(xì)胞基因突變、表觀遺傳變化和環(huán)境因素的壓力[5]，活性氧（Reactive oxygen species，ROS）等衰老相關(guān)的毒性代謝物、DNA或蛋白質(zhì)損傷，都可影響干細(xì)胞的功能或數(shù)量[6]。但老化干細(xì)胞的表型改變至少部分可逆，靶向毒性代謝物可以使干細(xì)胞功能得到恢復(fù)，如抗氧化劑N-乙酰-L-半胱氨酸（N-acetyl-l-cysteine，NAC）可有效糾正ROS的細(xì)胞損傷效應(yīng)，向衰老機(jī)體中注入年輕機(jī)體的血液、限制熱量或延長壽命的藥物雷帕霉素的使用，也可在一定程度上增強(qiáng)衰老機(jī)體的干細(xì)胞功能，使衰老機(jī)體呈現(xiàn)更年輕的細(xì)胞狀態(tài)[7]。其機(jī)制可能涉及表觀基因組的重新編程、炎性介質(zhì)減少、線粒體功能改善、干細(xì)胞增殖平衡等。

但正如受損DNA的修復(fù)需要識(shí)別主要調(diào)節(jié)基因、細(xì)胞的自體吞噬須選擇性可控等[8-9]，由于機(jī)制和實(shí)現(xiàn)手段的復(fù)雜性，目前通過內(nèi)源性干細(xì)胞的干預(yù)實(shí)現(xiàn)抗衰老效應(yīng)還有很長的路要走。而干細(xì)胞抗衰老的另一個(gè)方向—使用外源成體干細(xì)胞糾正機(jī)體老化問題則研究較為廣泛、應(yīng)用較為成熟。

2 目前研究關(guān)注的幾種抗衰老干細(xì)胞

大量研究發(fā)現(xiàn)，存在于機(jī)體整個(gè)生命過程中的干細(xì)胞具有抗氧化、抗皺、促進(jìn)傷口愈合等功能[10]。最直接的證據(jù)是，真皮多能干細(xì)胞（Dermal multipotent stem cells，DMSCs）通過提高I型膠原蛋白水平、增加皮膚厚度防止皮膚老化[11]，并可與真皮干細(xì)胞（Dermal stem cells，DSCs）共同作用增加皮膚前體細(xì)胞的數(shù)量及表皮再生能力。而可用于抗衰老的外源成體干細(xì)胞主要包括脂肪干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和妊娠組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞；高度未分化的胚胎干細(xì)胞也有少量應(yīng)用，其中多能干細(xì)胞來源廣泛且不涉及倫理問題，成為目前國際上研究和應(yīng)用最多的干細(xì)胞種類。

2.1 脂肪干細(xì)胞：脂肪組織是一種可再生的干細(xì)胞來源，多數(shù)脂肪干細(xì)胞來源于脂肪組織中的纖維組織和血管壁，少數(shù)游離于脂肪間。脂肪干細(xì)胞可分化成骨骼、脂肪、心肌、神經(jīng)等多種組織，同時(shí)釋放重要的生長因子、細(xì)胞因子來促進(jìn)傷口愈合、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、減少瘢痕形成和抗衰老[12]。在抗衰老應(yīng)用中，脂肪干細(xì)胞不僅可以作為填充劑，還可成為永久性的再生劑，其分化能力強(qiáng)，因而抗衰老效果明顯，療效持久。異體移植對(duì)衰老模型大鼠體內(nèi)自由基影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示，經(jīng)靜脈注射脂肪源干細(xì)胞的大鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平升高，抗氧化能力增強(qiáng)，衰老進(jìn)程得以延緩[13]；脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的移植對(duì)改善面部肌肉萎縮和面部脂溢患者的癥狀效果明顯，其與透明質(zhì)酸的聯(lián)合使用還能實(shí)現(xiàn)光老化皮膚的修復(fù)[14]。方便實(shí)現(xiàn)自體移植則是脂肪干細(xì)胞抗衰老應(yīng)用的無可替代的優(yōu)勢(shì)，使用過程中幾乎不存在安全性問題。

2.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：包括造血干細(xì)胞、間葉基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，是一個(gè)多能間充質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)群體，可用于電離輻射等所致組織損傷的修復(fù)及再生，在組織損傷的再生作用中，既可分化為功能性實(shí)質(zhì)細(xì)胞，又可為其他細(xì)胞創(chuàng)造生長的微環(huán)境[15]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已作為疾病或損傷組織再生的有力工具[16]，用于軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等的潛在分化。抗衰老方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[17]，胎鼠源骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能有效延緩小鼠衰老進(jìn)程，使小鼠存活時(shí)間明顯延長，細(xì)胞移植3個(gè)月后小鼠皮膚、心臟、腎臟、肺臟、結(jié)腸等器官的衰老程度均低于對(duì)照組。

2.3 妊娠組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞：具有比成體來源的間充質(zhì)干細(xì)胞更強(qiáng)的增殖能力，且干細(xì)胞產(chǎn)率高于骨髓，可調(diào)節(jié)多個(gè)生物學(xué)過程，如血管生成、形態(tài)發(fā)生、組織再生和細(xì)胞存活。作為基于細(xì)胞的組織再生療法的重要實(shí)現(xiàn)手段，這種外源性間充質(zhì)干細(xì)胞的移植對(duì)減少瘢痕、促進(jìn)組織再生的作用已在模型動(dòng)物或臨床試驗(yàn)中得以顯現(xiàn)[18]。有研究證實(shí)，胎膜來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的移植可以刺激心肌細(xì)胞增殖，修復(fù)心肌梗死患者受損的心臟[19]。其還能夠改善亞急性衰老模型小鼠血清過氧化氫酶（Catalase，CAT）及SOD活性、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量等衰老指標(biāo)的水平[20]。值得注意的是，臍血/臍帶中干細(xì)胞具有無腫瘤污染、增殖能力強(qiáng)、采集方便、免疫活性低、對(duì)供者無不利影響等優(yōu)點(diǎn)，可以成為理想的抗衰老干細(xì)胞來源。

2.4 胚胎干細(xì)胞：胚胎是多能干細(xì)胞的主要來源，可以誘導(dǎo)分化出血液、內(nèi)皮、心肌、骨骼、神經(jīng)等細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，人胚胎干細(xì)胞向衰老小鼠損傷組織植入，可產(chǎn)生激活抗衰老信號(hào)的可溶性蛋白，發(fā)揮抗衰老作用[21]。但由于倫理學(xué)問題，胚胎干細(xì)胞的臨床應(yīng)用受限。

2.5 其他：如人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs），也已證實(shí)可以治療特異性皮膚病或者使皮膚返老還童[22-23]。

3 干細(xì)胞抗衰老的機(jī)理

干細(xì)胞抗衰老除了干細(xì)胞本身在組織微環(huán)境作用下，多向分化為組織細(xì)胞，替代衰老死亡的細(xì)胞外，還具有強(qiáng)大的分泌功能，分泌一些生長因子、細(xì)胞因子，提升機(jī)體抗自由基能力，發(fā)揮促進(jìn)血管生成及細(xì)胞增殖分化、抑制炎癥反應(yīng)及趨化性、調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附及遷移的功能，刺激組織細(xì)胞的再生、修復(fù)功能，加速傷口愈合和組織重塑，達(dá)到對(duì)抗衰老的目的。

3.1 脂肪干細(xì)胞：可分泌多種具有神經(jīng)保護(hù)作用的因子，如金屬蛋白酶組織抑制因子-1（The tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）及富含半胱氨酸型酸性蛋白（The secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC），通過對(duì)AKT Ser473磷酸化的影響，抑制光感受器損傷和視網(wǎng)膜功能障礙后的光致細(xì)胞死亡，在視網(wǎng)膜損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，有效糾正退行性視網(wǎng)膜病變。脂肪干細(xì)胞分泌的其他細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子、纖維生長因子、抗纖維化的細(xì)胞因子等，主要通過促進(jìn)血管再生與血管穩(wěn)定、提升皮膚成纖維細(xì)胞的功能、免疫調(diào)節(jié)、中和活性氧等機(jī)制發(fā)揮作用。還可分化為各種皮膚細(xì)胞等[24-25]，是目前抗衰老最具潛力、最實(shí)用的新手段。

3.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：生長因子的缺失可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和衰老，并通過AKT、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）信號(hào)通路的抑制下調(diào)細(xì)胞干性。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌多種生長因子和細(xì)胞因子，甚至被比作生長因子工廠。這些生長因子和細(xì)胞因子可通過調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和分化發(fā)揮自分泌作用，如成纖維細(xì)胞生長因子2（Fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2）和FGF-4可快速誘導(dǎo)AKT的活化，隨后ERK被激活，細(xì)胞增殖能力大大提高，而肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）維持著細(xì)胞分化潛能[26]，從而促進(jìn)受損組織和器官的愈合。間充質(zhì)干細(xì)胞還可以分泌白細(xì)胞介素6（Interleukin 6，IL-6）、IL-12、IL-14、白血病抑制因子、粒細(xì)胞集落刺激因子等造血功能必需的細(xì)胞因子，以及膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子等神經(jīng)營養(yǎng)因子[27]，從多個(gè)角度發(fā)揮抗衰老作用。

3.3 妊娠組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞：從胎盤和臍帶組織中分離出的間充質(zhì)干細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)，其上清液中可檢測(cè)出多種血管生成、傷口愈合相關(guān)因子的分泌[28]，包括IL-6、IL-8、轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony- stimulating factor，GM-CSF）等，為維持體內(nèi)微環(huán)境，以及在創(chuàng)傷和潰瘍治療的臨床應(yīng)用提供了分子基礎(chǔ)。

在眾多的細(xì)胞因子中，具美白作用的有TGF-β等；具抗皺作用的有TGF-β、HGF、VEGF、胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor，IGF）等；具傷口愈合作用的有VEGF、血小板源性生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、HGF等；具抗氧化能力的有HGF、IGF、IL-6、色素上皮細(xì)胞衍生因子（Pigment epithelium-derived factor，PEDF）、SOD等[29-32]。在活性因子作用下，細(xì)胞Wnt/β-catenin通路活化，可啟動(dòng)皮膚前體細(xì)胞修復(fù)機(jī)制，或誘導(dǎo)老化上皮細(xì)胞去分化[33-34]，改善皮膚老化狀況；TGF-β/Smad和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38/mitogen-activated protein kinase，p38/MAPK）信號(hào)通路的活化可抑制真皮多能干細(xì)胞的光老化[35-36]；磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-Akt 通路的活化可提升皮膚前體細(xì)胞的自我更新能力，促進(jìn)皮膚再生[37]。而重組人紅細(xì)胞生成素作為典型的干細(xì)胞激活因子在修復(fù)皮膚損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用[38]。

綜上所述，干細(xì)胞失能、衰老、丟失或凋亡導(dǎo)致了皮膚的老化。以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療，或輔以適當(dāng)?shù)乃幬?，可解除包括端粒酶變短、雌激素丟失、過量ROS產(chǎn)生在內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)，從而控制老化進(jìn)程。自我更新、多向分化和旁分泌因子的分泌正是各種干細(xì)胞發(fā)揮抗衰老作用、促進(jìn)皮膚再生的機(jī)制之所在。然而，干細(xì)胞的使用還存在一些不利的方面，包括胚胎干細(xì)胞使用過程中的倫理學(xué)問題、大規(guī)模干細(xì)胞制備的標(biāo)準(zhǔn)問題等。鑒于這些認(rèn)識(shí)，自體移植，特別是來源于自身脂肪組織的再生細(xì)胞及其皮下組織的應(yīng)用有望成為皮膚再生的標(biāo)準(zhǔn)策略；為避免機(jī)體老化后干細(xì)胞干性減弱，進(jìn)行自體干細(xì)胞的早期儲(chǔ)存不失為一種明智的選擇，但亟需規(guī)范行業(yè)發(fā)展，完善管理辦法，保證質(zhì)量可控、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可靠，特別是安全性和細(xì)胞干性的評(píng)價(jià)。對(duì)于外源成體干細(xì)胞的抗衰老應(yīng)用，可以嘗試細(xì)胞因子替代療法，降低技術(shù)門檻。而從促進(jìn)干細(xì)胞動(dòng)員的角度發(fā)現(xiàn)新的抗衰老干預(yù)靶點(diǎn)，必將催生新型藥物的發(fā)展，乃至衰老機(jī)制的最終破解。

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[收稿日期]2018-05-08 [修回日期]2018-07-24

編輯/朱婉蓉