錢 麟

作者單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）

腸道菌群是一個(gè)與宿主存在共生關(guān)系的復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，可影響宿主的生理、免疫、營(yíng)養(yǎng)狀況等，環(huán)境和母體遺傳能影響腸道菌群的組成[1-4]。人腸道中約存活100兆以上的細(xì)菌，其中專性厭氧菌占99%以上，健康成人腸道的優(yōu)勢(shì)菌主要為螺菌、消化鏈球菌、擬桿菌等專性厭氧菌和雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬[5]。中醫(yī)藥陰陽(yáng)平衡的治療疾病原則與腸道菌群的生態(tài)平衡學(xué)說(shuō)相一致，而中醫(yī)理論中“天人合一”的整體觀也與微生物生態(tài)平衡學(xué)說(shuō)密切相關(guān)[6]。一方面中醫(yī)藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)菌群的種類和數(shù)量使腸道菌群的總體功能發(fā)生改變，干預(yù)人體對(duì)于物質(zhì)的吸收和利用，進(jìn)而影響人體的健康狀態(tài)；另一方面，中醫(yī)藥在人體發(fā)揮作用需要腸道菌群對(duì)于藥物的分解和代謝，從而使藥物中的有效成分得以利用，起到治療作用[7]。

1 腸道菌群對(duì)中藥的代謝作用

中藥多為煎劑，口服是主要的攝入途徑，臨床很多中藥的有效成分只有經(jīng)過(guò)腸內(nèi)菌群的代謝，產(chǎn)生藥效成分，才能達(dá)到治療效果。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種中藥有效成分被腸道菌群代謝后，產(chǎn)生出具有較強(qiáng)藥理活性的代謝產(chǎn)物[8-9]。Zuo等[10]報(bào)道，人的腸道菌群能將多種中藥的苷元物質(zhì)轉(zhuǎn)化為苷配基。研究[11]發(fā)現(xiàn)，口服虎杖苷后大鼠胃腸道檢測(cè)到新生成的白藜蘆醇，認(rèn)為虎杖苷被大鼠腸道菌代謝為白藜蘆醇[11]。某些具有雙酯型結(jié)構(gòu)的生物堿如烏頭堿等，在人腸道細(xì)菌的作用下易發(fā)生脫乙?；?、脫苯甲酰基、脫甲基、脫羥基以及酯化反應(yīng)，使本來(lái)具有較高毒性的雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為相對(duì)應(yīng)的單酯型和脂類生物堿，從而降低毒性[12]。楊秀偉等[13]采用體外人腸內(nèi)細(xì)菌粗酶與華蟾毒精和羥基華蟾毒精溫孵法，根據(jù)波譜學(xué)和化學(xué)數(shù)據(jù)鑒定代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，華蟾毒精可由人腸內(nèi)細(xì)菌代謝產(chǎn)生去乙酰基華蟾毒精；羥基華蟾毒精可由人腸內(nèi)細(xì)菌代謝產(chǎn)生去乙酰基羥基華蟾毒精。苯丙素類化合物在腸道菌群的作用下可能引起內(nèi)酯結(jié)構(gòu)斷裂或脫甲基等反應(yīng)[7]。由此可見(jiàn)，腸道菌群在中藥代謝中發(fā)揮著重要作用。那么反之，中藥是否可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)實(shí)現(xiàn)菌群穩(wěn)態(tài)，從而治療由于腸道菌群功能紊亂導(dǎo)致的相關(guān)疾病，或者改善消化不良等癥狀？對(duì)此，近年臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已得出肯定回答。

2 中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

研究[14]證實(shí)，中藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群，而且往往是通過(guò)調(diào)節(jié)菌群的種類數(shù)量配比來(lái)實(shí)現(xiàn)，雖然會(huì)同時(shí)增加或者減少益生菌和條件致病菌的數(shù)量，但對(duì)于益生菌的提高往往要高于條件致病菌，從而實(shí)現(xiàn)益生菌的相對(duì)增加，提高機(jī)體的健康狀態(tài)。王廣等[15]通過(guò)對(duì)雙歧桿菌的體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，黨參多糖在體外可促進(jìn)雙歧桿菌的生長(zhǎng)，從而增加乙酸的代謝，增強(qiáng)雙歧桿菌的定植抗力，提高雙歧桿菌的菌群數(shù)量。陳琛等[16]研究發(fā)現(xiàn)，黨參、茯苓等補(bǔ)氣類中藥制成的復(fù)方合劑灌喂的小鼠胃腸道中乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，而腸球菌數(shù)量明顯減少。石學(xué)魁等[17]研究發(fā)現(xiàn)，五味消毒飲對(duì)鹽酸林可霉素導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)小鼠腹瀉癥狀有明顯改善，病變的腸黏膜愈合加快，同時(shí)腸桿菌、腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌菌數(shù)明顯增加，說(shuō)明五味消毒飲有促進(jìn)正常菌群生長(zhǎng)和調(diào)整菌群失調(diào)的作用。朱文芳等[18]以附片、白術(shù)、茵陳、丹參、赤芍、薏苡仁組成的溫陽(yáng)解毒化瘀方治療乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)性亞急性肝衰竭患者發(fā)現(xiàn)，患者腸道菌群發(fā)生明顯改變，雙歧桿菌的菌落數(shù)增加，腸桿菌的菌落數(shù)下降，血清內(nèi)毒素較治療前明顯下降（P＜0.05），提示溫陽(yáng)解毒化瘀方可能通過(guò)改變腸道菌群的數(shù)量來(lái)治療HBV患者。

3 腸道菌群與疾病的關(guān)系及對(duì)中醫(yī)藥治療的影響

近年研究[19-30]發(fā)現(xiàn)，多種疾病患者腸道菌群的數(shù)量和種類都發(fā)生了不同程度的改變，一方面是原先的正常菌群數(shù)量發(fā)生異常增多或減少，導(dǎo)致菌群的正常功能紊亂，影響人體正常代謝；一方面是有害菌群的數(shù)量增多或毒性增強(qiáng)，產(chǎn)生人體難以調(diào)節(jié)的毒性損害，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生。研究[23-37]顯示，在中醫(yī)藥治療疾病過(guò)程中，通過(guò)藥物對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)可以有效影響疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。

3.1 肥 胖 腸道菌群與肥胖的關(guān)系受到關(guān)注[19]。Fei等[21]報(bào)道，無(wú)菌小鼠在接種了從肥胖病患者體內(nèi)分離的陰溝腸桿菌B29后，與正常假性手術(shù)小鼠相比，體內(nèi)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的肝臟脂肪沉積和胰島素抵抗等癥狀，該菌被認(rèn)為具有激活合成脂肪相關(guān)基因的功能。Ridaura等[22]從121例成人（肥胖和瘦型各占一半）的糞便中提取分離出細(xì)菌，然后將這些細(xì)菌轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，以包括美國(guó)典型不健康飲食等不同的飲食喂養(yǎng)小鼠。結(jié)果顯示，獲得肥胖者腸道菌群的小鼠與獲得瘦型者腸道菌群的小鼠相比，體質(zhì)量明顯增加，提示肥胖者的腸道菌群更易引起脂肪堆積，肥胖的來(lái)源與人體腸道菌群密切相關(guān)。Xie等[23]發(fā)現(xiàn)，在體外厭氧條件下，黃連素可顯著抑制乳酸菌的生長(zhǎng)。鄺棗園等[24]通過(guò)對(duì)高脂飼料組小鼠和普通飼料組小鼠灌喂高中低黃連解毒湯后發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌的數(shù)量下降，血清中脂質(zhì)含量降低，且與黃連解毒湯劑量成依賴關(guān)系，提示黃連解毒湯治療小鼠高脂血癥可能通過(guò)改變小鼠的腸道菌群來(lái)實(shí)現(xiàn)。而脂質(zhì)與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，脂質(zhì)堆積往往是肥胖的直接原因，故而黃連解毒湯通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群途徑降低脂質(zhì)也可以作為肥胖治療的手段，提示腸道菌群途徑在中醫(yī)藥治療肥胖中的重要作用?？自虑绲萚25]對(duì)單純性肥胖患者選擇了拔罐合耳穴貼壓療法，拔罐主穴取梁丘、足三里、豐隆、上巨虛、下巨虛、三陰交等，耳穴貼壓主穴取內(nèi)分泌、皮質(zhì)下、交感、三焦等，3個(gè)療程后，總有效率為92.6%。取治療前后的糞便菌群進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌、糞桿菌明顯增多，腸球菌明顯減少，提示該療法減肥是通過(guò)改善腸道菌群途徑發(fā)揮作用。

3.2 糖尿病 近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的改變與糖尿病的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，Qin等[26]和Larsen等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病患者的特征之一便是中度腸道菌群失調(diào)，部分產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌和厚壁菌門數(shù)量下降，而各種條件致病菌如擬桿菌門和變形菌門等數(shù)量增加，其他細(xì)菌功能如還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強(qiáng)。李騁等[28]研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃連提取物黃連素通過(guò)對(duì)腸道“胖”菌群厚壁菌門及放線菌門等的抑制作用降低腸內(nèi)糖脂成分的吸收從而調(diào)節(jié)血糖，提示中醫(yī)藥治療糖尿病的腸道菌群途徑。Xu等[29]納入187例2型糖尿病患者，雙盲法給予高、中、低劑量葛根芩連湯以及安慰劑，服藥時(shí)間為12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用中、高劑量葛根芩連湯患者可明顯恢復(fù)血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。通過(guò)測(cè)序研究表明，患者腸道菌群偏移改變與服藥劑量呈一定相關(guān)性，且偏移改變發(fā)生在藥物對(duì)2型糖尿病治療起效之前。豐度分析確認(rèn)葛根芩連湯富集的腸道菌群中有17種與血糖水平呈負(fù)相關(guān)，9種與HbA1c水平負(fù)相關(guān)，且顯著富集柔嫩梭菌，而該菌與血糖水平、HbA1c以及2h餐后血糖水平呈明顯負(fù)相關(guān)。認(rèn)為葛根芩連湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道益生菌數(shù)量，改變腸道微生態(tài)，從而達(dá)到治療2型糖尿病的作用。

3.3 肝硬化 趙海英[30]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌減少，而經(jīng)過(guò)治療后，其體內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量有所恢復(fù)（P＜0.05）。Chen 等[31]通過(guò) 36 例肝硬化患者和 24 名健康人的腸道菌群對(duì)比發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者腸道擬桿菌降低21.4%，而蛋白菌、梭形桿菌增加13.5%。該研究還發(fā)現(xiàn)，腸桿菌科、韋榮球菌科、鏈球菌科在肝硬化患者腸道升高，毛螺菌科降低。陳斌等[32]選擇70只健康Wistar大鼠隨機(jī)分為空白組10只，模型組、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各20只，采用牛血清白蛋白尾靜脈注射8周建立免疫性肝纖維化大鼠模型。實(shí)驗(yàn)組予逍遙散中藥顆粒劑進(jìn)行灌胃治療，對(duì)照組予逍遙散去健脾類中藥顆粒劑灌胃。結(jié)果顯示，與模型組比較，實(shí)驗(yàn)組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、門靜脈內(nèi)毒素水平有所下降（P＜0.01 或 P＜0．05），且腸道菌群多樣性及構(gòu)成與正常大鼠相似；對(duì)照組與模型組、實(shí)驗(yàn)組在ALT、AST、門靜脈內(nèi)毒素水平方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 值均＞0．05）。提示腸道菌群失調(diào)并引起門靜脈內(nèi)毒素的升高，是慢性肝損傷病理過(guò)程中“肝病傳脾”的發(fā)生機(jī)制之一。逍遙散能夠改善肝纖維化，部分恢復(fù)腸道菌群正常結(jié)構(gòu)，降低內(nèi)毒素；而去掉健脾藥物將減弱逍遙散對(duì)肝臟的保護(hù)作用，說(shuō)明恢復(fù)腸道菌群，降低門靜脈內(nèi)毒素可能是“肝病實(shí)脾法”抗肝纖維化的重要作用機(jī)制之一。劉禮劍等[33]選擇肝硬化患者50例，根據(jù)不同治療方式分為觀察組30例，對(duì)照組20例，其中對(duì)照組患者予以常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組患者則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸芍藥散治療。兩組均連續(xù)治療1個(gè)月，結(jié)果顯示觀察組患者治療總有效率為86.67%，高于對(duì)照組的60.00%，且ALT及總膽紅素（TBIL）水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對(duì)照組，而大腸桿菌水平低于對(duì)照組（P＜0.05），提示當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的主要作用機(jī)制可能與改善腸道菌群失調(diào)，修復(fù)腸道黏膜屏障以及減輕內(nèi)毒素血癥等有關(guān)。

3.4 自身免疫性疾病 Adamczyk-Sowa[34]等發(fā)現(xiàn)腸道中某些微生物群落的替代可導(dǎo)致促炎狀態(tài)，從而導(dǎo)致人類的多發(fā)性硬化癥，并通過(guò)多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)小鼠腸道中乳酸桿菌的數(shù)量變化與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，抗生素治療后乳酸桿菌的數(shù)量恢復(fù)，提示多發(fā)性硬化癥的炎癥與乳酸桿菌密切相關(guān)。Kawamoto等[35]以免疫抑制性受體程序性死亡受體-1（PD-1）缺失的實(shí)驗(yàn)小鼠為對(duì)象，研究了其腸道內(nèi)IgA和腸道菌群的構(gòu)成，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)產(chǎn)生IgA的B淋巴細(xì)胞數(shù)量和正常小鼠基本相同，腸道內(nèi)分泌的IgA數(shù)量也與正常實(shí)驗(yàn)小鼠相同，但是其體內(nèi)產(chǎn)生的IgA與腸道結(jié)合能力有所減弱，受此影響，腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生變化，益生菌雙歧桿菌減少到幾乎檢測(cè)不到的程度，而通常較少數(shù)量的致病腸桿菌屬卻增加到原來(lái)的400倍左右，提示腸道菌群與自身免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。研究[36]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)中藥飲食調(diào)節(jié)可以改變厚壁菌/擬桿菌的比例，從而有助于改善系統(tǒng)紅斑狼瘡的癥狀。鄒水平等[37]選擇70例自身免疫性胃炎（AIG）患者，所有患者均服用維酶素片，治療組35例患者在此基礎(chǔ)上給予加味半夏瀉心湯煎劑治療，結(jié)果顯示治療組總有效率94.28%，對(duì)照組總有效率71.42%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組腸道菌群更接近正常，幽門螺桿菌轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組，提示加味半夏瀉心湯治療AIG可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)。

4 展望

腸道菌群與肥胖、高血脂、糖尿病等發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，但是否與其它疾病有所關(guān)聯(lián)仍有待進(jìn)一步探索。我國(guó)的中醫(yī)藥發(fā)展已有幾千年的歷史，但其治療疾病的具體作用機(jī)制和相關(guān)靶點(diǎn)的研究仍處在探索階段。對(duì)于以口服為主要用法的中藥來(lái)說(shuō)，其有效成分的作用發(fā)揮離不開腸道菌群的分解和代謝作用，甚至其關(guān)鍵靶點(diǎn)的位置可能就位于某種腸道細(xì)菌上，這些都需要進(jìn)一步研究明確。