張瑞杰， 郝小生綜述， 梁建民， 陳銀波審校

偏頭痛(Migraine)是常見(jiàn)的致殘性原發(fā)性頭痛障礙，其特征為發(fā)作性、多呈偏側(cè)、中重度、搏動(dòng)樣頭痛，一般持續(xù)4～72 h，伴或不伴有眼前閃光、暗點(diǎn)、視野缺損及麻木等先兆癥狀，一般病程長(zhǎng)，間歇性反復(fù)發(fā)作。我國(guó)偏頭痛發(fā)病率為9.3%，女性為12.8%，男性為5.9%，有家族遺傳傾向[1]。兒童隨年齡增長(zhǎng)，偏頭痛發(fā)病率從幼兒期的3%增加到青少年期的15%左右。男孩平均發(fā)病年齡為7歲，女孩為11歲，學(xué)齡期男孩發(fā)病率高于女孩，青少年期女孩較男孩發(fā)病率增多，高峰期均在15歲左右[2]。近年來(lái)已將偏頭痛列為世界上負(fù)擔(dān)最大的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和第六大致殘?jiān)?。偏頭痛常給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，其發(fā)病機(jī)制至今未完全明確。維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類(lèi)固醇衍生物，不僅與鈣、磷代謝有關(guān)，其在維持神經(jīng)精神系統(tǒng)正常生理功能中也發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，人們對(duì)維生素D調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及抗神經(jīng)損傷作用進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)維生素D 治療可以改善偏頭痛。本文對(duì)維生素D與偏頭痛之間的關(guān)系進(jìn)展進(jìn)行綜述，對(duì)偏頭痛的臨床治療提供參考。

1 偏頭痛的病理基礎(chǔ)

偏頭痛的病理機(jī)制仍不完全清楚。目前，神經(jīng)血管理論被認(rèn)為是導(dǎo)致偏頭痛的重要病理機(jī)制。該理論得到一些研究的支持，如三叉神經(jīng)激活可誘導(dǎo)血管反應(yīng)、多個(gè)血管舒張分子可引起偏頭痛急性發(fā)作等。通常認(rèn)為偏頭痛由三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活引起，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活參與顱內(nèi)血管調(diào)節(jié)，是疼痛傳播的關(guān)鍵因素。此系統(tǒng)由起自三叉神經(jīng)節(jié)和上頸部脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)的小口徑假單極感覺(jué)神經(jīng)元組成，這些感覺(jué)神經(jīng)元投射信號(hào)支配較大的腦血管、軟腦膜血管、硬腦膜和大靜脈竇。偏頭痛發(fā)作的頭痛階段通過(guò)激活支配顱內(nèi)血管的傷害性感受器，將信號(hào)傳遞給三叉神經(jīng)雙極神經(jīng)元，再至丘腦和皮質(zhì)區(qū)域，產(chǎn)生疼痛感覺(jué)[3]。三叉神經(jīng)節(jié)中存在許多潛在的神經(jīng)信使分子。研究表明，逆行刺激三叉神經(jīng)可釋放引起疼痛和血管擴(kuò)張的P物質(zhì)、CGRP和其他血管活性肽，順序發(fā)生一系列“神經(jīng)源性炎癥”事件。而神經(jīng)源性炎癥通過(guò)激活神經(jīng)末梢使外周組織痛覺(jué)敏感化，這種非傷害性刺激可通過(guò)激活傷害性感受器引發(fā)頭痛[4]。已發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者腦脊液中血管活性神經(jīng)肽水平升高，提示存在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期激活。然而，三叉神經(jīng)激活作為下游事件如何被觸發(fā)仍不清楚。有研究對(duì)偏頭痛的血管起源假說(shuō)提出了質(zhì)疑，中樞神經(jīng)元降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide,PACAP)具有調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)關(guān)鍵區(qū)域的傷害性神經(jīng)元活動(dòng)的作用，提示血管反應(yīng)并非三叉神經(jīng)激活起源，可能是神經(jīng)元活動(dòng)引發(fā)的結(jié)果，神經(jīng)元活動(dòng)可能起始動(dòng)作用[5]。研究表明，擴(kuò)展性皮質(zhì)抑制(cortical spreading depressing,CSD)可能激活三叉神經(jīng)傳入通路，導(dǎo)致對(duì)痛覺(jué)敏感的腦膜發(fā)生炎癥改變，通過(guò)中樞和外周反射機(jī)制產(chǎn)生頭痛，可能是引發(fā)偏頭痛的重要途徑之一。臨床和神經(jīng)生理學(xué)研究表明，感覺(jué)刺激可引起偏頭痛患者出現(xiàn)慢性超敏反應(yīng)或感覺(jué)信息加工異常，表現(xiàn)出皮質(zhì)興奮性改變，導(dǎo)致CSD[6]。

2 維生素D的生理基礎(chǔ)

維生素D屬脂溶性維生素，包括維生素D2(麥角骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)兩種。D2和D3在人體內(nèi)無(wú)生物活性，它們被攝入血液循環(huán)后與血漿中的維生素D結(jié)合蛋白(Vitamin D-binding protein，DBP)結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟羥化生成25羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)D3]，然后與α-球蛋白結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)到腎臟，在1α-羥化酶的作用下羥化生成1,25-二羥基維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3]。在正常情況下，維生素D不能直接作用于靶器官，其作用依賴(lài)于維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)。VDR是一種受體超家族成員，主要分布在骨、腎、小腸、皮膚、腦等組織器官中。維生素D先與VDR結(jié)合，再與細(xì)胞核的維生素D反應(yīng)元件(Vitamin D reaction element，VDRE)結(jié)合，激活含VDRE的基因表達(dá)，對(duì)細(xì)胞分化、細(xì)胞因子調(diào)控、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和蛋白質(zhì)表達(dá)、神經(jīng)遞質(zhì)合成、細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)和抗氧化活性的調(diào)節(jié)等發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。

1,25(OH)2D3是維生素D的主要活性產(chǎn)物，其激活主要受1α-羥化酶CYP28B1調(diào)控，其滅活受另一種1α-羥化酶CYP24A1調(diào)控。這兩種酶在許多腦區(qū)分布，CYP28B1在胎兒神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞呈高表達(dá)[7]。另外維生素D代謝物可透過(guò)血腦屏障，人腦脊液中存在維生素D、25(OH)D3、1,25(OH)2D3[7]。腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞中CYP28B1、CYP24A1和1,25(OH)2D3的發(fā)現(xiàn)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能具有自分泌或旁分泌生成1,25(OH)2D，并可局部調(diào)控其水平。1,25(OH)2D3可由循環(huán)中進(jìn)入大腦或大腦本身可以產(chǎn)生和/或消除這種活性配體[8]。體外研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對(duì)腦細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用。圍產(chǎn)期維生素D缺乏大鼠的大腦細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中存在幾種蛋白質(zhì)合成調(diào)控異常，此類(lèi)失調(diào)蛋白可能參與自閉癥、抑郁癥、精神分裂癥及多發(fā)性硬化的病理生理過(guò)程[9]。研究表明，前額葉皮質(zhì)、海馬扣帶回、丘腦和下丘腦均同時(shí)分布生成1,25(OH)2D3的1-α羥化酶和VDR，下丘腦正是涉及各種原發(fā)性頭痛障礙的關(guān)鍵腦區(qū)[10,11]。

3 維生素D與偏頭痛

3.1 偏頭痛患者血清維生素D水平降低 研究發(fā)現(xiàn)，頭痛患病率隨著地球緯度的增加而增加，偏頭痛流行率在高緯度地區(qū)較高。冬春季維生素D水平通常低于夏秋季。冬季頭痛發(fā)作頻率增加，而夏季發(fā)作最少，提示頭痛癥狀與血清維生素D水平的季節(jié)變化相符[11]。在一項(xiàng)對(duì)有肌肉骨骼疼痛、頭痛和疲勞的挪威患者多種族研究中[12]，維生素D降低(<50 nmol/L)的發(fā)生率達(dá)58%。頭痛與維生素D水平呈負(fù)相關(guān)，維生素D水平升高則頭痛發(fā)作頻率降低。這種關(guān)系在年齡、性別、季節(jié)和地理區(qū)域調(diào)整后仍然存在(OR=2.6，P=0.008)。維生素D缺乏與偏頭痛相關(guān)得到許多臨床研究支持。在一項(xiàng)對(duì)血清維生素D水平與偏頭痛的頭痛癥狀的關(guān)系研究中，血清維生素D和頭痛存在相關(guān)性[13]。Thys-Jacobs在1994年報(bào)道2例絕經(jīng)前女性偏頭痛患者存在維生素D缺乏[14]，給予補(bǔ)充維生素D治療兩2 m，偏頭痛發(fā)作頻率顯著減少。Thys-Jacobs等[15]隨后又報(bào)道2例偏頭痛患者血清維生素D水平降低，在接受維生素D治療后，偏頭痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間均減少。這些報(bào)道提示維生素D缺乏可能與偏頭痛存在密切關(guān)系。有研究指出，40%的偏頭痛患者存在維生素D缺乏癥[16]。Turner等[17]報(bào)道在267例慢性疼痛患者(包括25例偏頭痛)中維生素D缺乏癥患病率為26%。Mottaghi等[13]觀察76例偏頭痛患者，維生素D缺乏和不足分別在13.2%和68.4%。Prakash和Shah等[18]報(bào)道8例維生素D缺乏癥患者，每天攝入維生素D鈣補(bǔ)充劑，血清鈣離子濃度在治療1 w后恢復(fù)正常，但偏頭痛在4～6 w后才獲得改善，提示補(bǔ)充維生素D在減輕頭痛方面可能較補(bǔ)鈣更重要。

目前，對(duì)于偏頭痛與維生素D有關(guān)也存在爭(zhēng)議。英國(guó)女性慢性頭痛與維生素D水平顯著相關(guān)，但男性無(wú)明顯相關(guān)性[19]。Kjargaard等[20]的研究未發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平與偏頭痛存在顯著相關(guān)性。Zandifar等[21]對(duì)105例偏頭痛患者和110例健康對(duì)照的橫斷面研究顯示，偏頭痛患者血清維生素D濃度與對(duì)照組無(wú)顯著差異。維生素D水平與偏頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間和陽(yáng)性家族史無(wú)關(guān)聯(lián)。

3.2 維生素D缺乏導(dǎo)致偏頭痛的可能機(jī)制

3.2.1 通過(guò)炎癥反應(yīng)機(jī)制參與偏頭痛 大量研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平與全身炎癥程度呈負(fù)相關(guān)，提示維生素D具有抗炎作用[22]。維生素D參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)，可抑制輔助性T細(xì)胞(Th)介導(dǎo)的白細(xì)胞介素2(interleukin，IL-2)、IL-12、干擾素-γ和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎癥因子釋放，還可以誘導(dǎo)Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)，增加抗炎癥因子IL-3、IL-4和IL-10的合成與釋放?，F(xiàn)已證實(shí)，維生素D缺乏可致促炎狀態(tài)和白細(xì)胞介素釋放增多[23]。許多研究表明炎癥反應(yīng)參與偏頭痛的發(fā)病過(guò)程，偏頭痛發(fā)作與腦內(nèi)及腦外血管的神經(jīng)血管炎癥有關(guān)。在偏頭痛急性發(fā)作期和間歇期，炎癥細(xì)胞和白細(xì)胞介素明顯增多[16]。研究表明，由肥大細(xì)胞產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，尤其在腦膜中可激活三叉神經(jīng)，導(dǎo)致偏頭痛的疼痛發(fā)作[22]。Welch等[24]報(bào)道，在60例偏頭痛患者中有43%出現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)升高，其中無(wú)先兆的偏頭痛患者更易出現(xiàn)。Mottaghi等[25]對(duì)50例偏頭痛患者的病例對(duì)照研究進(jìn)一步支持了上述結(jié)論。研究表明，多種白細(xì)胞介素與偏頭痛有關(guān)，此類(lèi)細(xì)胞因子不僅促進(jìn)炎性反應(yīng)，也與血管功能障礙有關(guān)。在有或無(wú)先兆的偏頭痛兒童中血漿IL-1α水平均明顯升高，在有先兆的偏頭痛成人患者中，血漿IL-1β水平在頭痛發(fā)作早期和間歇期均顯著升高。在偏頭痛發(fā)作前2 h內(nèi)的頸靜脈血液中IL-6水平升高[26]。

3.2.2 通過(guò)5-羥色胺機(jī)制參與偏頭痛 腦內(nèi)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平取決于血液中的色氨酸水平，色氨酸是一種必需氨基酸，與5-HT不同，色氨酸可與支鏈氨基酸競(jìng)爭(zhēng)，通過(guò)血腦屏障。若外周組織中5-HT合成過(guò)量可消耗大部分色氨酸，使輸送到腦內(nèi)的色氨酸進(jìn)一步降低。色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)是色氨酸合成5-HT的限速酶。TPH由2種基因編碼，即TPH1和TPH2，分布于不同組織中。TPH1主要在腸道嗜鉻細(xì)胞、松果體、胎盤(pán)和T細(xì)胞等非神經(jīng)系統(tǒng)組織中分布，產(chǎn)生人體內(nèi)大部分5-HT。TPH2限局性分布于中縫核及腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元，產(chǎn)生全部的腦內(nèi)5-HT合成酶。研究發(fā)現(xiàn)，TPH1和TPH2均存在維生素D反應(yīng)元件(VDRE)，但對(duì)5-HT合成的調(diào)控作用相反。維生素D激活腦內(nèi)TPH2的VDRE，抑制外周組織中TPH1的VDRE[27]。TPH1產(chǎn)生的外周5-HT在冬季最高，在夏季最低，而TPH2產(chǎn)生的腦內(nèi)5-HT在冬季最低，在夏季最高，與血清維生素D水平的季節(jié)性變化一致。5-HT在偏頭痛中的確切作用機(jī)制目前尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，成人偏頭痛急性發(fā)作期出現(xiàn)5-HT功能降低，導(dǎo)致顱腦血管擴(kuò)張和三叉神經(jīng)腦膜傳入部分敏感化。在發(fā)作間期，無(wú)先兆偏頭痛患者會(huì)出現(xiàn)腦內(nèi)5-HT合成增加。Scharks 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者血漿5-HT濃度明顯升高，且病情嚴(yán)重程度與血漿5-HT 濃度呈正相關(guān)。未予治療的偏頭痛患者血漿5-HT明顯高于治療組[2]。5-HT受體激動(dòng)劑曲普坦類(lèi)藥物可作用于三叉神經(jīng)血管復(fù)合體和丘腦腹后內(nèi)側(cè)核的5-HT受體終止偏頭痛急性發(fā)作。作為5-HT受體激動(dòng)劑麥角類(lèi)及曲普坦類(lèi)藥物已多年用于偏頭痛臨床治療。

3.2.3 通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)制參與偏頭痛 血管內(nèi)皮細(xì)胞可調(diào)節(jié)多種血管功能。在特定刺激條件下，內(nèi)皮細(xì)胞局部分泌血管擴(kuò)張劑一氧化氮(nitric oxide，NO)、血管收縮劑內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)和有助于纖溶作用的組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)等血管活性介質(zhì)。NO是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種內(nèi)皮源性舒張因子，具有松弛血管平滑肌細(xì)胞、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板黏附和血栓形成等作用。NO可誘導(dǎo)偏頭痛樣頭痛發(fā)作，NO在偏頭痛發(fā)病中的作用已被廣泛接受。偏頭痛發(fā)作期腦脊液及血清NO明顯升高，間歇期腦脊液及血清NO也升高[2]。NO生成減少是內(nèi)皮功能損傷的重要標(biāo)志，一氧化氮合酶(NOS)是內(nèi)皮細(xì)胞NO合成的關(guān)鍵酶。內(nèi)皮細(xì)胞存在VDR，可表達(dá)1α羥化酶，合成1,25(OH)2D3。內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)表達(dá)1α羥化酶和VDR提示維生素D可能通過(guò)自分泌或旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能。NOS基因存在VDRE，1,25(OH)2D3可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞中NO的產(chǎn)生和/或誘導(dǎo)型NOS(iNOS)的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，VDR激動(dòng)劑可增加維生素D誘導(dǎo)的NO釋放效應(yīng)，VDR拮抗劑則抑制維生素D誘導(dǎo)的NO釋放[29]。研究表明，偏頭痛患者存在內(nèi)皮功能異常，包括內(nèi)皮損傷、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體增高、血漿ET-1和血管假性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)水平升高。普遍認(rèn)為，CSD是偏頭痛先兆的病理學(xué)基礎(chǔ)和偏頭痛發(fā)作的觸發(fā)器，ET-1可促使大鼠出現(xiàn)CSD[30]。

4 小結(jié)與展望

毫無(wú)疑問(wèn)，維生素D在人體內(nèi)發(fā)揮重要生理作用，尤其是維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用令人矚目。偏頭痛屬神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。總結(jié)維生素D與偏頭痛的關(guān)系研究，盡管少數(shù)研究存在爭(zhēng)議，但至少初步認(rèn)識(shí)到維生素D在偏頭痛發(fā)病中起到促進(jìn)作用。在我們近年觀察的80余例偏頭痛兒童中約有60%左右存在維生素D缺乏或不足，給予補(bǔ)充維生素D治療獲得很好療效(待發(fā)表)。鑒于偏頭痛發(fā)病機(jī)制仍不清楚，涉及復(fù)雜機(jī)制，對(duì)于偏頭痛患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)維生素D水平，對(duì)于維生素D不足或缺乏患者建議給予偏頭痛的常規(guī)治療基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素D治療。更大樣本的偏頭痛患者維生素D相關(guān)臨床研究及基礎(chǔ)研究還需進(jìn)行。

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