李芳芳， 趙海蘋(píng)綜述， 羅玉敏審校

MicroRNA(miRNA)是一種長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈小RNA，最早于1993年Lee等研究線蟲(chóng)發(fā)育時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨后在果蠅、小鼠、人類(lèi)、植物等基因組中發(fā)現(xiàn)了更多的此類(lèi)RNA，這些RNA均為內(nèi)源性表達(dá)的長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的小RNA，被稱(chēng)為miRNA。MiRNA主要在后轉(zhuǎn)錄水平通過(guò)不完全或完全互補(bǔ)形式與mRNA 3’UTR結(jié)合從而降解mRNA或抑制其翻譯。雖然miRNA僅占細(xì)胞總RNA的一小部分，但成熟miRNA的拷貝數(shù)通常遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其互補(bǔ)的mRNA的拷貝數(shù)，且一個(gè)miRNA可以調(diào)節(jié)成百上千甚至更多的目標(biāo)mRNA，據(jù)預(yù)測(cè)在哺乳動(dòng)物約有60%的mRNA受miRNA的調(diào)節(jié)[1]，因此這些含量較高的miRNA可以通過(guò)強(qiáng)大的翻譯調(diào)節(jié)能力修飾大量的基因。其中microRNA-494(miR-494)是一種來(lái)源于14q32.31的miRNA[2]，最近研究表明miR-494參與腦缺血、腦腫瘤、神經(jīng)變性病、脊髓病變、多發(fā)性硬化[3～6]等多種疾病的病理生理過(guò)程，本文就miR-494在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MiR-494與腦缺血

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)miR-494與腦缺血有著密切的關(guān)系。Zhai等[7]發(fā)現(xiàn)大鼠大腦中動(dòng)脈腦缺血再灌注24 h后缺血側(cè)腦皮質(zhì)中miR-494明顯升高，bcl-2 mRNA和bcl-2蛋白明顯降低，bcl-2為抗凋亡基因，能通過(guò)多種途徑抑制細(xì)胞凋亡而對(duì)腦細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，而bcl-2 mRNA為miR-494的靶基因，缺血皮質(zhì)中升高的miR-494可能通過(guò)降低bcl-2的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，Kandiah等[8]在大腦中動(dòng)脈缺血/再灌注(24 h和48 h)大鼠缺血腦組織中發(fā)現(xiàn)miR-494表達(dá)明顯增高，篩選miR-494的靶基因確定了其靶基因—編碼VSNL1(Visinin-like 1,VSNL1)的基因和水通道蛋白4(Aquaporin4,AQP4)基因，VSNL1為一種神經(jīng)元鈣感受蛋白，被認(rèn)為是腦卒中的特異性和有前景的標(biāo)志物，但對(duì)腦卒中的具體作用機(jī)制尚不清楚，AQP4在腦中表達(dá)豐富，miR-494可以通過(guò)抑制AQP4的表達(dá)加重血管源性水腫從而對(duì)腦卒中有損害作用。此外，Song等[3]發(fā)現(xiàn)氧糖剝奪缺血細(xì)胞模型(oxygen-glucose deprivation,OGD)中miR-494表達(dá)明顯升高，高表達(dá)的miR-494靶向Sox8(Sex determining region Y-related high mobility group box,Sox)并下調(diào)其表達(dá)，下調(diào)的Sox8通過(guò)PI3K/AKT/mTOR以及MAPK通路導(dǎo)致細(xì)胞活力下降及細(xì)胞凋亡，隨后在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中用雞血藤提取物抑制miR-494的表達(dá)證實(shí)低表達(dá)的miR-494對(duì)缺血腦細(xì)胞有保護(hù)作用。另Sabine等[9]給予后肢缺血小鼠模型應(yīng)用GSO(Gene Silencing Oligonucleotides,GSO)抑制miR-494的表達(dá)發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)血流恢復(fù)及刺激下肢動(dòng)脈再生及新生血管形成從而發(fā)揮保護(hù)作用，未來(lái)需要進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證miR-494在腦血管中的作用。

動(dòng)脈粥樣硬化可以引起動(dòng)脈狹窄甚至閉塞，是缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。粥樣硬化發(fā)展的初始階段，循環(huán)中的單核細(xì)胞被募集至受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞處并分化成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬過(guò)多的脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞凋亡后形成富含脂質(zhì)的中心壞死區(qū)外包纖維帽，即動(dòng)脈粥樣硬化，Sabine等[10]使用GSO-494抑制miR-494的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化模型動(dòng)物血管壁中巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯減少，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有保護(hù)作用。此外，Anouk等[2]發(fā)現(xiàn)人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，特別是不穩(wěn)定斑塊中miR-494表達(dá)特別豐富，給ApoE-/-小鼠注射GSO-494，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積較前下降65%，這可能與GSO-494注射后抗動(dòng)脈粥樣硬化基因如TGFB27與IL33表達(dá)上調(diào)有關(guān)；同時(shí)還可見(jiàn)血漿中膽固醇水平的降低以及斑塊穩(wěn)定性增加，斑塊穩(wěn)定性的增加與斑塊中心壞死區(qū)體積的減少和膠原蛋白含量的增加相關(guān)，推測(cè)其機(jī)制可能為抑制miR-494表達(dá)使血管壁中膽固醇經(jīng)高密度脂蛋白大量流入肝臟，導(dǎo)致膽固醇水平的降低和中心壞死區(qū)體積的減少，膠原蛋白增加可能與其降解減少有關(guān)，膠原蛋白降解減少導(dǎo)致纖維帽厚度的增加，因此降低了斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)，最終可降低腦血管事件如短暫性腦缺血發(fā)作。

以上研究表明，miR-494對(duì)腦卒中有負(fù)向調(diào)控作用，可能成為治療缺血性卒中的新靶點(diǎn)，未來(lái)需要更多的研究明確miR-494對(duì)腦腦缺血的作用及相關(guān)機(jī)制。

2 MiR-494與腦腫瘤

膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，它具有較強(qiáng)的侵襲性、轉(zhuǎn)移性和增殖能力，盡管近年來(lái)在手術(shù)、放化療等治療方面取得了明顯進(jìn)展，但預(yù)后仍未見(jiàn)明顯改善，因此迫切需要新的治療方案來(lái)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和促進(jìn)其凋亡。越來(lái)越多的證據(jù)表明miRNA在各種類(lèi)型腫瘤中表達(dá)明顯異常，并且許多miRNA參與腫瘤細(xì)胞的凋亡、轉(zhuǎn)化從而在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Kwak等[11]在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U-251中觀察到miR-494可以通過(guò)激活基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)增強(qiáng)U-251細(xì)胞的侵襲性，其機(jī)制可能為miR-494抑制其靶基因p190B RhoGAP(p190B)的表達(dá)，然后再通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的溶酶體降解增加EGFR的穩(wěn)定性，上調(diào)的EGFR通過(guò)激活下游信號(hào)通路磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/Akt和ERK促進(jìn)MMP-2的分泌從而增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性，在U-251細(xì)胞系中抑制miR-494的表達(dá)可見(jiàn)其侵襲性的下降，因此提出靶向miR-494治療可能成為控制膠質(zhì)瘤侵襲性的治療方法。同時(shí)，Li等[12]發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤組織中miR-494-3p明顯高于正常腦組織，抑制miR-494-3p的表達(dá)可以誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的早期凋亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-494-3p與磷酸酶和張力蛋白同源物(Phosphatase and tensin homolog,PTEN) mRNA結(jié)合下調(diào)PTEN的表達(dá)，PTEN是一種重要的腫瘤抑制因子，下調(diào)的PTEN能通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)通路增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性和增殖能力，并在小鼠膠質(zhì)瘤模型中抑制miR-494-3p的表達(dá)進(jìn)一步證實(shí)了miR-494-3p的下調(diào)能降低膠質(zhì)瘤的侵襲和增殖能力及促進(jìn)膠質(zhì)瘤的凋亡。但是Zhang等[13]在人膠質(zhì)瘤U-251和SF767及鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞系中用鐵螯合劑化合物331上調(diào)miR-494的表達(dá)，導(dǎo)致CDC20的表達(dá)降低使有絲分裂障礙進(jìn)一步導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞活力的下降及凋亡。與Zhang等研究結(jié)果一致，Cosset等[14]發(fā)現(xiàn)miR-494在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中高表達(dá)導(dǎo)致了細(xì)胞增殖和克隆的減少，miR-494的這種功能可能是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝及凋亡基因如PDK1、MET、PLAUR、ELMO1和MAPK6來(lái)實(shí)現(xiàn)的。以上研究結(jié)果相矛盾可能與細(xì)胞模型及miR-494模擬物/抑制劑不同有關(guān)，也可能是由于miR-494對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)具有雙向性，需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)miR-494在膠質(zhì)瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移方面的作用。

MiR-494與其他腦腫瘤也有關(guān)系。Asuthkar等[15]發(fā)現(xiàn)上調(diào)miR-494的表達(dá)有助于減少成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)和血管生成，其機(jī)制可能為miR-494與配體蛋白聚糖-1(syndecan-1,SDC1) mRNA結(jié)合下調(diào)SDC1蛋白水平，SDC1是一種跨膜含硫酸乙酰肝素的蛋白多糖，當(dāng)從細(xì)胞表面脫落時(shí)能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成，從而抑制成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)和血管生成。Chang等[16]發(fā)現(xiàn)在頭頸鱗狀細(xì)胞癌中miR-494表達(dá)明顯下降，但隨后的PCR并未證實(shí)，可能是由于對(duì)照組樣本量太小不具有代表性，也可能與miR-494表達(dá)的組織特異性有關(guān)(對(duì)照組組織來(lái)源于扁桃體和卵巢)，也可能與實(shí)驗(yàn)條件有關(guān)。隨后，Chang等[17]使用水飛薊賓提高miR-494的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-494直接與Bmi1及ADAM10 mRNA的3’UTR結(jié)合抑制Bmi 1及ADAM10的表達(dá)能降低頭頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的多能性進(jìn)而抑制其侵襲性，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)抑制miR-494的表達(dá)與患者的低生存率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

3 MiR-494與神經(jīng)變性病

Xiong等[18]在MPTP誘導(dǎo)的帕金森小鼠模型中發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)miR-494能明顯降低DJ-1的表達(dá)，DJ-1一方面能通過(guò)Erk1/2eElk1通路調(diào)節(jié)SOD1的表達(dá)對(duì)氧化損傷起保護(hù)作用；另一方面作為分子伴侶能抑制微管相關(guān)蛋白1B的聚集導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性神經(jīng)元凋亡，miR-494通過(guò)降低DJ-1的表達(dá)致使細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激更敏感從而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的丟失，加重MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)變性。Machado-Joseph病，即脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型，主要是由于ataxin-3(ATXN3)基因3’端CAG病理性擴(kuò)增引起的多聚谷氨酰胺病，Carmona 等[19]發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)過(guò)表達(dá)miR-494能降低突變的ATXN3水平及減輕神經(jīng)功能障礙，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)突變的ATXN3導(dǎo)致miR-494合成及加工受損，引起miR-494表達(dá)下降，結(jié)果低表達(dá)的miR-494使更多的ATXN3基因突變，形成一個(gè)正反饋循環(huán)不斷促進(jìn)ATXN3基因突變從而導(dǎo)致發(fā)病。Montag等[20]發(fā)現(xiàn)miR-494在瘋牛病病毒感染的獼猴腦中明顯升高，推測(cè)miR-494的靶基因?yàn)樯婕暗鞍踪|(zhì)聚集障礙的基因，但miR-494與朊蛋白病的影響及作用機(jī)制尚未研究。

Wu等[21]發(fā)現(xiàn)miR-494在注意力缺陷多動(dòng)障礙大鼠模型前額葉皮質(zhì)中表達(dá)明顯下降，熒光素酶報(bào)告分析提示Bhlhb2 mRNA為miR-494的靶基因，Bhlhb2為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的重要轉(zhuǎn)錄抑制因子，與神經(jīng)元活動(dòng)及運(yùn)動(dòng)控制有關(guān)，注意力缺陷多動(dòng)障礙大鼠模型前額葉皮質(zhì)中miR-494表達(dá)下降，對(duì)Bhlhb2 mRNA抑制減弱，Bhlhb2表達(dá)上調(diào)從而導(dǎo)致注意力多動(dòng)缺陷障礙。此外，An等[22]發(fā)現(xiàn)慢性鉛中毒大鼠海馬中miR-494表達(dá)明顯下降，可能與神經(jīng)損傷、神經(jīng)退行性變、軸突和突觸功能失調(diào)相關(guān)，但是miR-494是如何參與鉛中毒導(dǎo)致的神經(jīng)變性病的機(jī)制尚不清楚。

4 MiR-494與脊髓病

Zhu等[23]發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性脊髓損傷(Spinal cord injury,SCI)大鼠體內(nèi)miR-494表達(dá)明顯下降，使用miR-494激動(dòng)劑提高miR-494的表達(dá)有助于改善SCI大鼠的功能恢復(fù)、減少損傷體積及抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-494的靶基因?yàn)镻TEN，高表達(dá)miR-494通過(guò)下調(diào)PTEN水平，再通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)AKT/mTOR，升高AKT/mTOR水平抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮保護(hù)作用。同時(shí)，Gu等[5]用長(zhǎng)鏈非編碼RNA X-非活性特異性轉(zhuǎn)錄物(long non-coding RNA X-inactive specific transcript,lncRNA-XIST)與miR-494互補(bǔ)結(jié)合抵消miR-494的作用，發(fā)現(xiàn)其靶基因PTEN表達(dá)上調(diào)，接著PI3K/AKT信號(hào)通路被阻斷從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡而不利于SCI的恢復(fù)。此外，Brandenburger等[24]在結(jié)扎左側(cè)坐骨神經(jīng)制作的慢性收縮性損傷神經(jīng)痛大鼠模型中發(fā)現(xiàn)脊髓中miR-494表達(dá)明顯升高，但與神經(jīng)痛的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制需要進(jìn)一步確定。

5 MiR-494的其他作用

近年來(lái)研究表明miR-494可以調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的晝夜節(jié)律。Shende 等[25]發(fā)現(xiàn)小鼠在光照12 h，黑暗12 h處理8～10 w后血清中miR-494表達(dá)具有晝夜節(jié)律性：中午附近和夜間8點(diǎn)或12點(diǎn)表達(dá)最高，在周期的其余部分呈低水平，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-494的靶基因?yàn)锽mal1(Brain,muscle ARNT-like protein 1),Bmal1為一種生物鐘基因，Bmal1與Clock(circadian locomotor output cycles kaput)基因，以及Per和Cry(Cryptochrome)基因相互作用形成的反饋環(huán)是視上核及周?chē)?xì)胞的自主節(jié)律晝夜計(jì)時(shí)機(jī)制的重要組成部分，過(guò)表達(dá)miR-494能明顯抑制Bmal1基因的活動(dòng)從而導(dǎo)致生物節(jié)律的紊亂進(jìn)而對(duì)體內(nèi)一系列生理生化反應(yīng)產(chǎn)生影響。

研究還發(fā)現(xiàn)miRNA在免疫耐受的維持及T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)方面起重要作用。Jernas等[6]發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者T細(xì)胞中miR-494表達(dá)明顯降低，同時(shí)伴有腫瘤壞死因子配體超家族成員14(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14,TNFSF14)的明顯降低，TNFSF14為miRNA的靶基因，對(duì)CD4+T細(xì)胞的存活至關(guān)重要，miR-494可能是通過(guò)調(diào)節(jié)TNFSF14的合成導(dǎo)致多發(fā)性硬化。Teppen等[26]發(fā)現(xiàn)急性酒精暴露導(dǎo)致的焦慮緩解大鼠杏仁核中miR-494表達(dá)明顯下降，可能是通過(guò)增加環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element binding protein,CBP)、p300、Cbp/p300相互作用的轉(zhuǎn)錄激活因子2(Cbp/p300-interacting transactivator 2,Cited2)以及乙?；M蛋白H3賴(lài)氨酸9表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

6 小 結(jié)

MiR-494在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)豐富，且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中變化明顯，對(duì)不同生理病理狀態(tài)下miR-494表達(dá)變化、靶向基因及其上下游調(diào)控機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)miR-494有較廣的調(diào)節(jié)功能，如miR-494可以靶向bcl-2 mRNA和Sox8或PTEN促進(jìn)細(xì)胞凋亡參與腦缺血和脊髓損傷的調(diào)控，也可以靶向p190B、PTEN、細(xì)胞代謝及凋亡基因如PDK1,MET、PLAUR、ELMO1和MAPK6雙向調(diào)控膠質(zhì)瘤，此外miR-494可靶向DJ-1、ATXN3、Bhlhb2、SDC1、Bmi1、ADAM10、Bmal1及TNFSF14等基因參與神經(jīng)變性病、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、晝夜節(jié)律、多發(fā)性硬化等多種疾病的發(fā)生發(fā)展，推測(cè)miR-494可能成為多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病敏感、特異的生物標(biāo)記物，同時(shí)為多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)及治療思路。目前關(guān)于miR-494在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究仍較少，作用機(jī)制及信號(hào)通路尚不明確，且研究主要以細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，人體試驗(yàn)相對(duì)較少，因此有必要進(jìn)行更多的研究明確miR-494在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用及相關(guān)機(jī)制，以期用于臨床。

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