張翠靈， 余少華， 王 莉， 曹艷婷， 宋曉南， 曹 杰

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre,GBS)是一類免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，以對稱性肢體癱瘓、腱反射減弱或消失為臨床特點，是脊髓灰質(zhì)炎基本被消滅后急性遲緩性癱瘓最主要的原因。全球年發(fā)病率為0.81～1.89/10 萬人。GBS的預(yù)后相對較好，且隨著呼吸機在臨床的應(yīng)用，該病的死亡率明顯下降，但仍有大約20%的患者遺留嚴重的肢體功能障礙。發(fā)病原因考慮與感染性病原微生物有關(guān)，也有研究報道神經(jīng)節(jié)苷脂可能誘發(fā)GBS，且此類患者病情較重、預(yù)后差。本研究將近5 y內(nèi)本科收治的神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)的GBS14例報道如下，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)。

1 病例資料

1.1 一般資料 符合標準的GBS患者共14例，包括男9例、女5例，平均年齡57歲(23～74歲)。應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂治療的情況：3例為腰椎手術(shù)后，1例腱鞘炎術(shù)后，2例外傷后，2例腦出血及1例腦梗死治療，1例蛛網(wǎng)膜下腔出血并后交通動脈瘤栓塞術(shù)后，3例頸椎/腰椎病治療，1例“耳聾”輔助治療。1例發(fā)病前5 d有腹瀉，1例發(fā)病前4 d有咳嗽、流涕癥狀，余無前驅(qū)感染史。13例于開始治療7～15 d出現(xiàn)肌無力癥狀，最長1例為32 d。

1.2 臨床表現(xiàn) 均以四肢無力為主要表現(xiàn)(100%)，其中10例以四肢無力為起始癥狀，4例以單肢、單側(cè)肢體或雙上肢無力起病，并迅速進展至四肢。4例合并顱神經(jīng)損傷(動眼神經(jīng)、面神經(jīng)、舌下神經(jīng)及副神經(jīng))，均為運動性顱神經(jīng)，表現(xiàn)為眼球活動障礙、雙眼瞼閉合無力、伸舌力弱、聳肩及抬頭無力，且該4例患者病情均較重，其中3例需機械通氣。合并感覺異常者5例(33%)，主訴或體征為四肢“套樣”感覺減退或雙下肢遠端痛覺減退，其中2例病情較重。4例伴有自主神經(jīng)功能損傷，表現(xiàn)為大汗、尿潴留、心律及血壓不穩(wěn)，其中3例病情較重。

1.3 神經(jīng)電生理及腰穿檢查 除3例未做肌電圖檢查外，余11例均提示上、下肢周圍神經(jīng)源性損傷，運動纖維軸索損害為主，4例伴有運動、感覺神經(jīng)脫髓鞘改變。10例完成腰穿檢查，腦脊液蛋白0.81～7.74g/L,白細胞 0～17×106/L，呈“蛋白-細胞解離”。

1.4 病情嚴重程度及轉(zhuǎn)歸 疾病達峰時Huges功能等級(HFGS)評分≥4分者10例，即患者無法自行或幫助下行走，需臥床或輪椅輔助，機械通氣。該組疾病平均達峰時間為5 d(1～10 d)，進展快且恢復(fù)時間長。本研究中所有患者疾病達峰及出院時HFGS評分為(3.93±0.92)、(3.17±1.19)，平均住院時間為32 d，包括出院時仍需臥床或呼吸機輔助治療者。4例需機械通氣。轉(zhuǎn)歸：2例在院，1例出院時無法脫離呼吸機，7例出院時肌力較前好轉(zhuǎn)，但仍需臥床或輪椅幫助，4例可自行或幫助下行走。

2 討 論

GBS是一類免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病。包括急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病、急性運動軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)、急性運動感覺軸索性神經(jīng)病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller Fisher 綜合征、急性泛自主神經(jīng)病和急性感覺神經(jīng)病等亞型。有研究者認為AMAN與AMSAN可能具有相同的發(fā)病機制并統(tǒng)稱為“軸索型GBS”。分子模擬及交叉免疫反應(yīng)是GBS重要的發(fā)病機制，細胞免疫和體液免疫均參與了其發(fā)病過程[1]。

關(guān)于GBS的發(fā)病機制，自1998年首次發(fā)現(xiàn)GBS患者血清中存在抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體后，關(guān)于該抗體的研究越來越多，大約60%GBS患者在發(fā)病急性期的血清可檢測到該抗體，并在GBS的發(fā)病中起重要的作用[1]。神經(jīng)節(jié)苷脂廣泛分布于全身各組織細胞膜的表面，以神經(jīng)系統(tǒng)含量最為豐富，在細胞生長、分化以及信息傳導(dǎo)方面發(fā)揮重要的作用，根據(jù)糖基結(jié)合唾液酸分子的數(shù)目及部位分為GM、GD、GT、GQ。而抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體或抗體復(fù)合物的來源，普遍認為是細菌或病毒的脂多糖(LPS)結(jié)構(gòu)與人類外周神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)類似，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，錯誤識別人外周神經(jīng)纖維的糖基抗原表位，對施萬細胞或軸索的功能產(chǎn)生影響[2,3]。除此之外，注射外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體[4]，引起機體自身免疫性周圍神經(jīng)損傷。本研究中1例血清抗GM1、GQ1b抗體陽性，1例抗GM1抗體陽性且發(fā)病前無病毒感染等病史，也證實抗體來源可能為注射外源性神經(jīng)節(jié)苷脂。YuKi團隊利用神經(jīng)節(jié)苷脂成功制作了GBS的動物模型，經(jīng)注射神經(jīng)節(jié)苷脂的家兔迅速出現(xiàn)四肢遲緩性癱瘓，且于血清中檢測到高水平的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，病理表現(xiàn)為周圍神經(jīng)軸突變性[5]。

神經(jīng)節(jié)苷脂源性GBS，早在1991年Yuki團隊就報道了1例神經(jīng)節(jié)苷脂治療后肢體無力加重的病例[6]。此后關(guān)于神經(jīng)節(jié)苷脂治療并發(fā)GBS的案例在意大利、西班牙等國家被陸續(xù)報道[7]，意大利與德國分別于1993年、1989年將神經(jīng)節(jié)苷脂撤出了市場[8]。2001年匡培根教授提出警惕神經(jīng)節(jié)苷脂致GBS的作用[9]。然而Govoni 等[10]進行的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，停用神經(jīng)節(jié)苷脂后當(dāng)?shù)谿BS發(fā)病率并未顯著下降。且部分研究認為神經(jīng)節(jié)苷脂可增加損傷后神經(jīng)元的側(cè)枝生長進行神經(jīng)修復(fù)，且可改善帕金森病的行為障礙[11]。另外有共識指出:單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂主要用于急性腦、脊髓損傷，也用于其他原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損傷，包括:腦卒中、缺氧缺血性腦病、腦脊髓手術(shù)和腦脊髓放療等導(dǎo)致的腦脊髓神經(jīng)損傷[12]。有文獻報道的6例外傷和手術(shù)后出現(xiàn)GBS，其中4例在發(fā)病前使用過神經(jīng)節(jié)苷脂[13]。國內(nèi)仍間斷有神經(jīng)節(jié)苷脂源性GBS的報道[14]，出現(xiàn)GBS的時間多發(fā)生在用藥10 d左右。有研究者統(tǒng)計了1990年～2014年中外文數(shù)據(jù)庫中收錄的神經(jīng)節(jié)苷脂致GBS的患者54例，用藥原因主要為疼痛、腦血管病及周圍神經(jīng)疾病，其中靜脈注射發(fā)生率占50%，且15例無好轉(zhuǎn),6例死亡[15]。基于多家醫(yī)院陸續(xù)上報神經(jīng)節(jié)苷脂致不良反應(yīng)的情況，國家食品藥品監(jiān)管總局于2016年11月做出了“關(guān)于修訂單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑說明書的公告”，增加了可能導(dǎo)致GBS的警示語。本研究患者多數(shù)于開始治療7 d～15 d時出現(xiàn)GBS，與文獻報道一致。從應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂的情況來看，半數(shù)為外科手術(shù)或外傷后，其余為急性腦血管疾病及脊柱疾病等。臨床上應(yīng)用的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、腦苷肌肽、復(fù)方曲肽、復(fù)方腦肽節(jié)苷脂，自豬腦或牛腦中提取制得，主要成分均為神經(jīng)節(jié)苷脂。5 y內(nèi)本科已收治14例神經(jīng)節(jié)苷脂源性GBS患者，且多數(shù)癥狀較重、預(yù)后不佳，提示部分單位或科室人員對神經(jīng)節(jié)苷脂引發(fā)嚴重不良反應(yīng)的認識不足，藥物說明也應(yīng)當(dāng)加以補充。

本研究中，患者主要表現(xiàn)為四肢無力，可伴顱神經(jīng)損傷、感覺異常及自主神經(jīng)功能損傷。14例患者疾病達峰時10例需臥床或機械通氣。除3例未完成肌電圖檢查外，余均提示以運動神經(jīng)軸索損害為主，考慮神經(jīng)節(jié)苷脂源性GBS多為軸索型，與文獻報道一致[16～18]。對比我院2013年收治的非神經(jīng)節(jié)苷脂源性AMAN患者HFGS評分，疾病達峰時是(3.87±0.92)，出院時是(2.93±1.1)，住院時長22 d[18]，提示神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)GBS疾病恢復(fù)時間長，且肢體功能恢復(fù)差。本研究中4例合并顱神經(jīng)損傷者均較重，且3例需機械通氣；4例合并自主神經(jīng)功能損傷者，3例較重，提示顱神經(jīng)損傷及自主神經(jīng)功能損傷可能病情更重。

關(guān)于外源性神經(jīng)節(jié)苷脂主要致軸索型GBS及較其他軸索型GBS恢復(fù)時間長、預(yù)后差，目前機制未明?，F(xiàn)有的研究認為AMAN多數(shù)與空腸彎曲菌感染有關(guān)，血清中以抗GM1抗體、抗GalNAc-GDla抗體及抗GD1a抗體多見。GM1主要存在于外周運動神經(jīng)的軸突膜上，尤其是郎飛結(jié)節(jié)點[5]，抗GM1抗體與之結(jié)合后激活補體，抗體及其介導(dǎo)的補體復(fù)合物共同攻擊軸突膜，引起運動神經(jīng)軸索的華勒氏變性，GM1抗體及其補體復(fù)合物可能直接損傷鈉通道功能，使神經(jīng)細胞受刺激時Na+內(nèi)流減少，阻礙動作電位的產(chǎn)生[19]?？笹D1a抗體主要分布于軸膜、郎飛氏結(jié)及神經(jīng)末梢，在運動神經(jīng)濃度為4%，在感覺神經(jīng)為1%。臨床資料顯示抗GD1a抗體陽性者大多需機械通氣，且預(yù)后不佳。有研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂可能會和 GD1b 相互作用形成一種新的抗原決定簇，這種抗原決定簇決定了新的抗神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物抗體的產(chǎn)生，抗 GD1a/GD1b 抗體或抗 GD1b/GT1b 抗體陽性的GBS患者病情通常比較嚴重，并需進行機械通氣[20]。因此，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可能通過與人體自身的神經(jīng)節(jié)苷脂形成神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物抗體，引起運動神經(jīng)軸索損傷。

本研究不足之處在于，多數(shù)患者為外院應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物，具體劑量及時長不詳，且無相關(guān)血清學(xué)抗體檢測，無法判斷藥物劑量、抗體種類及水平與疾病嚴重程度之間的關(guān)系。

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