周文 王凱旋 李兆申

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA ，lncRNA)廣泛存在于生物體內(nèi)，在表觀遺傳學(xué)修飾、轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、維持正常組織的發(fā)育和分化中發(fā)揮重要作用，而且通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期與凋亡影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移與侵襲[1]。有關(guān)lncRNA參與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過(guò)程成為研究熱點(diǎn)。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新報(bào)道，對(duì)lncRNA在胰腺癌中的研究進(jìn)展做一綜述。

一、lncRNA的特征和功能

lncRNA是指長(zhǎng)度超過(guò)200 nt的RNA,大多數(shù)lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ催化轉(zhuǎn)錄而來(lái)，結(jié)構(gòu)中存在5′端帽和3′端Poly(A)尾，但不存在開(kāi)放讀碼框，無(wú)蛋白編碼能力，以RNA的形式發(fā)揮作用。主要有以下功能：(1)在轉(zhuǎn)錄后通過(guò)結(jié)合表觀遺傳相關(guān)蛋白，對(duì)特定的序列進(jìn)行修飾，可激活或抑制染色質(zhì)相關(guān)區(qū)域活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)；(2)通過(guò)堿基配對(duì)抑制基因轉(zhuǎn)錄，或者通過(guò)招募轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄；(3)作為miRNA前體，調(diào)節(jié)miRNA的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控；(4)通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因參與細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)的形成[1]。

二、lncRNA與腫瘤的關(guān)系

lncRNA在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，既扮演致癌角色又充當(dāng)抑癌基因。HOTAIR是Rinn等[2]提出的第1個(gè)被確定以反轉(zhuǎn)錄形式調(diào)控基因表達(dá)的lncRNA，HOTAIR分子兩端與多梳抑制復(fù)合物2(PRC2)的EZH2及組蛋白去甲基化酶復(fù)合體結(jié)合，使賴氨酸甲基化，引起HOXD基因表達(dá)沉默。其過(guò)度表達(dá)可增加肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散與侵襲性。H19作為第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的印記基因，編碼的lncRNA H19可以通過(guò)調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物miR-675及抑癌基因p53的活性而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。lncRNA H19在小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、膀胱癌等腫瘤中發(fā)揮致癌基因的作用，但在肝癌、腎母細(xì)胞瘤、前列腺癌等腫瘤中卻以抑癌基因發(fā)揮生物學(xué)功能[3]。研究認(rèn)為lncRNA有望成為腫瘤診斷標(biāo)志物，如前列腺癌基因(PCA3)在正常前列腺、良性前列腺增生細(xì)胞中僅少量表達(dá)或不表達(dá)，在其他腫瘤組織及器官中無(wú)表達(dá)，而在前列腺癌患者血液、精液、前列腺液、尿液中可檢測(cè)到，與前列腺特異性抗原結(jié)合可提高前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性[4]。

三、lncRNA與胰腺癌的關(guān)系

胰腺癌是目前發(fā)病率較高，惡性程度大，病死率高的惡性腫瘤之一。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)2015年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示胰腺癌發(fā)病率居于男性腫瘤第4位，女性腫瘤第8位，死亡率均居第4位[5]。中國(guó)癌癥中心2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)胰腺癌發(fā)病率和死亡率為90.1/10萬(wàn)、79.4/10萬(wàn)，分別居惡性腫瘤第10位和第6位[6]。手術(shù)治療目前是胰腺癌最有效治療方法，而絕大部分患者確診時(shí)腫瘤已經(jīng)有局部侵犯及淋巴轉(zhuǎn)移，失去了最佳手術(shù)機(jī)會(huì)，病死率高，5年生存率<6%。胰腺癌的發(fā)病主要與環(huán)境因素、遺傳因素相關(guān)。發(fā)生機(jī)制于分子水平及細(xì)胞水平研究較為深入。分子水平上主要是通過(guò)基因突變等引起信號(hào)通路的異常調(diào)控。常見(jiàn)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有Hippo信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路、Wnt/Notch信號(hào)通路、JNK信號(hào)通路、細(xì)胞周期調(diào)控信號(hào)通路、凋亡信號(hào)通路、K-ras信號(hào)通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β信號(hào)通路等。細(xì)胞水平上腫瘤細(xì)胞通過(guò)微環(huán)境(高度纖維化、缺氧狀態(tài)、乏血供、免疫失衡)與癌組織中其他成分密切聯(lián)系。lncRNA在這些環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用，有望成為胰腺癌診斷、治療及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。

1．與胰腺癌發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)的lncRNA：HOTAIR在胰腺癌組織中表達(dá)水平增高已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，并與總生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。對(duì)PANC1和L3.6pL細(xì)胞系行HOTAIR敲除后腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)，侵襲能力明顯下降，并最終引起癌細(xì)胞凋亡。GDF15是促凋亡因子，可抑制癌細(xì)胞增殖，HOTAIR與GDF15基因區(qū)結(jié)合，可減弱其在胰腺癌組織中的抑癌作用[7]。Xie等[8]發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者唾液中HOTAIR的表達(dá)明顯高于健康人群，手術(shù)切除腫瘤后，其表達(dá)顯著減少。該發(fā)現(xiàn)使HOTAIR有望成為一項(xiàng)新的胰腺癌診斷檢測(cè)標(biāo)志物。Yang等[9]確定了HOTAIR在胰腺癌中通過(guò)調(diào)控TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的作用及基本分子機(jī)制。高表達(dá)的HOTAIR主要通過(guò)Zeste基因增強(qiáng)子同源物2(EZH2)調(diào)控H3K27甲基化抑制TRAIL受體DR5的表達(dá)減弱TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提高了胰腺癌細(xì)胞對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的抗性。靶向作用于HOTAIR可能成為胰腺癌治療中TRAIL抵抗的策略。notch3是Notch信號(hào)通路中的重要遞質(zhì)之一，是miR-613的直接靶標(biāo)。miR-613通過(guò)靶向作用于notch3的3′UTR抑制notch3的表達(dá)從而抑制胰腺癌細(xì)胞增殖。Cai等[10]發(fā)現(xiàn)HOTAIR可能通過(guò)充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA與miR-613結(jié)合正向調(diào)節(jié)notch3表達(dá)，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖。該作用機(jī)制有望更深入研究成為胰腺癌的治療靶點(diǎn)。

HOTTIP是另一個(gè)HOX相關(guān)lncRNA，其通過(guò)調(diào)節(jié)HOXA13促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的現(xiàn)象在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、肝癌中均有報(bào)道。HOTTIP與WDR5/MLL復(fù)合物相互作用，增強(qiáng)H3K4甲基化以激活多個(gè)5′HOXA基因的表達(dá)調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的增殖、分化。Li等[11]發(fā)現(xiàn)HOTTIP表達(dá)水平在多株胰腺癌細(xì)胞系中較永生化人胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞(HPDE6)顯著升高。胰腺癌腫瘤組織中HOTTIP水平也明顯增加。HOTTIP的敲除導(dǎo)致G0/G1期細(xì)胞百分比增加，使腫瘤細(xì)胞增殖停滯，并抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化而減弱腫瘤細(xì)胞侵襲能力。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HOTTIP通過(guò)調(diào)節(jié)HOXA13促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲，增加對(duì)化療的耐藥性，HOTTIP的敲除可減少HOXA13的表達(dá)水平并增強(qiáng)人胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。Cheng等[12]同樣發(fā)現(xiàn)HOTTIP水平在胰腺癌組織明顯增高。但他們認(rèn)為HOTTIP不通過(guò)調(diào)節(jié)HOXA13致癌，而是參與調(diào)節(jié)其他幾種HOX基因，包括HOXA10、HOXB2、HOXA11、HOXA9和HOXA1。兩種截然相反的觀點(diǎn)有待進(jìn)一步證實(shí)。

肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1(MALAT1)最先在肺癌中發(fā)現(xiàn)，后陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中異常表達(dá)。Li等[13]在胰腺癌組織中發(fā)現(xiàn)MALAT1表達(dá)顯著高于癌旁組織，并與腫瘤的大小、臨床分期、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后呈正相關(guān)。過(guò)度表達(dá)的MALAT1與HuR相互作用并刺激其表達(dá)，上調(diào)的HuR通過(guò)調(diào)節(jié)TIA-1轉(zhuǎn)錄后水平激活自噬而促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。Jiao等[14]發(fā)現(xiàn)在多株胰腺癌細(xì)胞系中敲除MALAT1能誘導(dǎo)G2/M細(xì)胞周期阻滯，抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，阻礙癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)。MALAT1在腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)也是上調(diào)的，可降低對(duì)抗癌藥物的敏感性，并加速體外腫瘤血管生成，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞在體內(nèi)的致瘤性。MALAT-1敲除可抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化加工和減少癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞標(biāo)記物(包括CD44、CD24、ALDH)的表達(dá)。最近，Han等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)人EZH2通過(guò)MALAT1募集E-鈣黏蛋白啟動(dòng)子，抑制E-鈣黏蛋白表達(dá)，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移。YAP1蛋白是Hippo途徑的主要轉(zhuǎn)錄效應(yīng)物，YAP1/Hippo信號(hào)通路途徑與癌癥緊密相關(guān)。Zhou等[16]在研究中發(fā)現(xiàn)MALAT1的缺失表達(dá)可以抑制YAP1的表達(dá)并誘導(dǎo)LATS1的表達(dá)，MALAT1通過(guò)調(diào)節(jié)Hippo-YAP途徑來(lái)調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移和侵襲。Xie等[17]通過(guò)分析近年文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞中6個(gè)中心基因CCND1、MAPK8、VEGFA、FOS、CDH1和HSP90AA1，特別是CCND1、MAPK8和VEGFA可能是MALAT1作用的關(guān)鍵靶基因，與若干信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(如mTOR、MAPK)密切相關(guān)。

lncRNA H19在胰腺癌患者組織中的表達(dá)顯著升高，扮演著致癌角色，其通過(guò)拮抗抑癌基因let-7來(lái)增加HMGA2基因介導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲[18]。胰腺癌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中可能存在H19/miR-675/E2F-1調(diào)控回路。miR-675作為H19的轉(zhuǎn)錄第一個(gè)的外顯子，與H19表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。E2F-1作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，與H19表達(dá)水平呈正相關(guān)，E2F-1是miR-675的直接靶標(biāo)，miR-675通過(guò)與E2F-1 mRNA上的3′UTR結(jié)合而影響E2F-1蛋白表達(dá)來(lái)降低H19的激活。H19過(guò)表達(dá)會(huì)引起miR-675的減少，使其不能在轉(zhuǎn)錄后水平下調(diào)E2F-1的表達(dá)，導(dǎo)致E2F-1增加，招募到H19啟動(dòng)子以進(jìn)一步激活H19表達(dá)[19]。H19是最早用于胰腺癌治療的lncRNA, BC-819是一種攜帶編碼白喉毒素A鏈(DTA)的雙鏈DNA質(zhì)粒，而DTA的基因轉(zhuǎn)錄是由H19啟動(dòng)子調(diào)控，可應(yīng)用于治療lncRNA H19高表達(dá)的腫瘤。BC-819已經(jīng)在人體膀胱癌的臨床研究中成功抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，且不會(huì)影響周圍正常組織。BC-819聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌動(dòng)物模型，可縮小腫瘤體積、延緩腫瘤進(jìn)展。在9例不可切除及無(wú)轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胰腺癌患者中發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)BC-819局部注射后接受化療或放療的患者，2例原發(fā)腫瘤可被手術(shù)切除[20]。

mir31HG是近期發(fā)現(xiàn)的lncRNA，其轉(zhuǎn)錄受到啟動(dòng)子區(qū)甲基化的調(diào)節(jié)。mir31HG在胰腺癌細(xì)胞系中表達(dá)顯著高于HPDE6細(xì)胞系。敲除mir31HG可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，阻止細(xì)胞由G0/G1向S期轉(zhuǎn)變，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散。mir31HG水平在人類胰腺癌腫瘤組織中顯著上調(diào)，并促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲。miR193-b是抑癌基因，并與mir31HG有相互抑制作用。miR-193b通過(guò)直接靶向作用于mir31HG序列中的2個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)負(fù)向調(diào)節(jié)mir31HG，抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖，而mir31HG可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)miR-193b結(jié)合位點(diǎn)，作為內(nèi)源性“海綿狀物”降低其抑癌作用[21]。

lncRNA PVT1是與小鼠漿細(xì)胞瘤變異易位基因同源的lncRNA。在對(duì)PVT1致癌機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)PVT1與myc基因位置接近并存在共擴(kuò)增，在伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌和肺癌等多種實(shí)體瘤中得到證實(shí)，PVT1表達(dá)水平增高可增加致癌蛋白myc的表達(dá)量。胰腺癌患者與正常人唾液中PVT1的水平也存在顯著差異[8]。Yoshida等[22]證實(shí)了PVT1的表達(dá)水平與胰腺癌臨床分期和總生存時(shí)間呈正相關(guān)。PVT1為胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱敏感性的調(diào)控因子，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過(guò)抑制PRC2亞基EZH2，從而抑制PRC2-PVT1-c-Myc軸，靶向作用于癌癥干細(xì)胞，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療劑的敏感性。Zhao等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PVT1可通過(guò)充當(dāng)“分子海綿”抑制miR-448激活，從而抑制其靶細(xì)胞SERBP1的作用來(lái)促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移。

尿路上皮癌相關(guān)1(UCA1)首先在膀胱移行細(xì)胞癌中被發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥機(jī)制上發(fā)揮重要作用。Chen等[24]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者癌組織UCA1 mRNA表達(dá)顯著升高，其表達(dá)水平與腫瘤的大小、臨床分期、CA19-9水平、總生存時(shí)間呈正相關(guān)。進(jìn)一步通過(guò)RNA干擾抑制SW1990細(xì)胞UCA1表達(dá)可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。UCA1表達(dá)與抑癌基因p27呈負(fù)相關(guān)，UCA1可通過(guò)抑制p27及其下游目的基因表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，UCA1還可以通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)胰腺癌的遷移和侵襲能力。Zhang等[25]也在其研究中證明UCA1在人類胰腺癌中表達(dá)上調(diào)，并首次證實(shí)了UCA1可能通過(guò)Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展。UCA1過(guò)表達(dá)抑制YAP磷酸化，增加YAP表達(dá)。UCA1與MOB1、Lats1和YAP相互作用，形成防護(hù)復(fù)合物，抑制它們的磷酸化，并促進(jìn)YAP轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的惡性表型，發(fā)揮其致癌功能。

2．與胰腺癌發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)的lncRNA：GAS5是目前發(fā)現(xiàn)的少數(shù)與腫瘤發(fā)展呈負(fù)相關(guān)的lncRNA，最先在乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)。在對(duì)GAS5抑癌作用的研究中發(fā)現(xiàn)，其可抑制miR-21的表達(dá)及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子E2F1和p21的轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮抑癌作用。Lu等[26]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)GAS5的過(guò)表達(dá)明顯抑制PANC1、BxPC-3細(xì)胞系的增殖和侵襲，通過(guò)RNA干擾抑制GAS5的表達(dá)后，處于G0/G1期的細(xì)胞比例下降，更多的細(xì)胞處于S期，提示GAS5能夠調(diào)控胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期并抑制癌細(xì)胞的侵襲。并觀察到GAS5與CDK6在胰腺癌組織中呈負(fù)相關(guān)，GAS5通過(guò)抑制CDK6的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞周期變化，抑制胰腺癌的增殖、分化。PTEN是眾所周知的具有脂質(zhì)磷酸酶活性的腫瘤抑制劑。MiR-32-5p是一種與腫瘤特異性密切相關(guān)的遞質(zhì)，有研究表明胰腺癌細(xì)胞中存在GAS5/miR-32-5p/PTEN信號(hào)通路。GAS5通過(guò)負(fù)調(diào)控miR-32-5p表達(dá)，從而促進(jìn)PTEN的表達(dá)，PTEN可阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖和存活[27]。miR-181c-5p在胰腺癌細(xì)胞中顯著上調(diào)，MST1蛋白是Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白，miR-181c-5p通過(guò)作用于MST1蛋白使Hippo信號(hào)通路失活，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的化療耐藥性。GAS5的上調(diào)抑制了miR-181c-5p表達(dá)，增加MST1蛋白質(zhì)表達(dá)并促進(jìn)YAP和TAZ的磷酸化，負(fù)向調(diào)節(jié)miR-181c-5p，減少Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑失活來(lái)改善胰腺癌細(xì)胞耐藥性的發(fā)生[28]。

MEG3在正常組織中表達(dá)，而在部分人類腫瘤中表達(dá)缺失。關(guān)于MEG3的抑癌機(jī)制，目前尚未明確，但有研究發(fā)現(xiàn)p53及GDF15可能在其中扮演重要角色。GDF15是一種p53依賴的細(xì)胞增殖抑制因子，MEG3可能通過(guò)激活p53來(lái)誘導(dǎo)GDF15的表達(dá)，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果。Hu等[29]在胰腺癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)MEG3通過(guò)活化p53來(lái)抑制胰腺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡，并發(fā)現(xiàn)非諾貝特可顯著增高M(jìn)EG3和p53的表達(dá)水平并抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖。Gu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，MEG3在胰腺癌的表達(dá)與腫瘤臨床病理特征呈負(fù)相關(guān)。MEG3過(guò)表達(dá)通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT/Bcl-2/Bax/Cyclin D1/P53和PI3K/AKT/MMP-2/MMP-9信號(hào)通路，抑制胰腺癌活性起抗癌作用。其通過(guò)抑制PI3K在細(xì)胞分裂、G1期AKT、Bcl-2細(xì)胞周期蛋白和D1的表達(dá)而保留大量細(xì)胞，促進(jìn)p53和Bax的表達(dá)，還可通過(guò)抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)來(lái)抑制胰腺癌細(xì)胞系PANC1的侵襲和遷移。

lncRNA ENST00000480739是文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少的抑癌lncRNA。Sun等[31]發(fā)現(xiàn)其在多株胰腺癌細(xì)胞系中表達(dá)水平均低于HPDE6，并在胰腺癌腫瘤組織中表達(dá)較癌旁組織顯著降低，與腫瘤分期呈負(fù)相關(guān)，是影響胰腺癌患者手術(shù)后存活時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因子。lncRNA ENST00000480739通過(guò)激活OS-9抑制低氧誘導(dǎo)因子1a表達(dá)來(lái)抑制腫瘤侵襲，其過(guò)表達(dá)顯著增加OS-9 mRNA和蛋白表達(dá)水平，不僅具有抑制轉(zhuǎn)移的治療潛力，還可作為胰腺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和治療篩選的新型生物標(biāo)志物。

四、展望

雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些lncRNA與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，但lncRNA目前的研究多集中在表達(dá)水平上的差異，分子功能的研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)較少，在胰腺癌的致癌作用的發(fā)現(xiàn)和理解也是部分的和節(jié)段性的，這些機(jī)制的細(xì)節(jié)仍需要進(jìn)一步完善。隨著研究手段的不斷創(chuàng)新與發(fā)展，lncRNA有可能成為潛在的胰腺癌生物學(xué)標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。

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