袁向飛，謝俊木子，譚曉華

2012年的數(shù)據(jù)顯示：中國癌癥發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)在世界相應總?cè)藬?shù)的占比達到25%，個別腫瘤甚至高達60%。2015年全國新增惡性腫瘤病例超過400萬，新增惡性腫瘤死亡病例有280萬余[1-2]。隨著惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的逐年攀升，中醫(yī)藥在抗腫瘤領域的應用越來越受到人們的重視。

大黃是中醫(yī)學常用的藥物之一，植物分類歸屬為蓼科大黃屬，多年生，生長地區(qū)海拔較高，耐寒，入藥部分為根狀莖及其根部。在傳統(tǒng)中醫(yī)學理論中，大黃味苦、性寒，歸屬的經(jīng)脈據(jù)《本草集注》中載“入手太陽小腸經(jīng)、手少陰心經(jīng)，手少陽三焦經(jīng)，兼入足陽明胃經(jīng)、手陽明大腸”。其功效按配伍藥物的不同而各有側(cè)重。在抗腫瘤方面，大黃因為具有攻積解毒，逐瘀通經(jīng)的功效，而使得大量含有其的方劑在臨床運用中都取得較好的效果。

隨著現(xiàn)代分析分離技術的發(fā)展，對于大黃的研究從過去的全藥入方的直觀觀察療效逐步細化到了對其有效成分進行臨床前的藥理毒理評估和臨床應用的進一步探索。大黃的有效成分主要包括蒽醌類、蒽酮類、二苯乙烯類和苯丁酮類等，其中蒽醌類被研究得較為廣泛。蒽醌類的代表有大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等[3]。根據(jù)近年來的各類藥理學研究資料報道，這些大黃有效成分在抑制細菌或真菌、抗炎、抗病毒等方面都具有顯著效果[4]；而在抗腫瘤方面，大黃酸和大黃素等也取得了許多令人振奮的成果。故而，本文將針對大黃、含有大黃的方劑和以大黃酸、大黃素為代表的大黃有效成分在抗腫瘤領域的各類研究成果，進行歸納整理。

1 大黃治療腫瘤的中醫(yī)理論

中醫(yī)對腫瘤的記載可追溯至殷周時代。中醫(yī)經(jīng)典論著《黃帝內(nèi)經(jīng)》上記載了腸覃、伏梁、馬刀、積聚、噎嗝等與現(xiàn)代腫瘤臨床表現(xiàn)相似的證候?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》認為腫瘤的成因是“虛邪中人，留而不去……息而成積”以及“喜怒不適……積聚已留”等，指出外感六淫、內(nèi)傷七情等各種邪氣是導致腫瘤重要條件。宋代《仁齋直指附遺方論》認為癌癥是“毒根深藏”造成的，為苦寒解毒法治療癌癥提供了理論依據(jù)。元代劉完素對腫瘤以火熱立論，倡導以清熱解毒、清熱瀉火法治療腫瘤。近代中醫(yī)學家將化瘀和補虛法相結(jié)合用以治療腫瘤積塊?，F(xiàn)代中醫(yī)學家依據(jù)現(xiàn)代社會的特點，在前人的理論基礎上增加了一些新的認識。例如張靜遠認為：腫瘤是在陰陽失衡的基礎和條件下產(chǎn)生的，但是其根本是“癌毒”的存在；在感受“癌毒”的前提下，由于六淫、七情等先導因素，邪氣亢盛，正氣相對而虛不能抵抗，機體陰陽平衡被打破，腫瘤方得以發(fā)生、發(fā)展[5]。

大黃是四大中藥之一，味苦性寒，具沉降之性，有瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，活血祛瘀之功效，是一味瀉火、破積、行瘀的要藥，因此適用于癌癥的治療。在病癥的不同時期，大黃的用量還應適當調(diào)整：當邪氣亢盛時，大黃用量宜大，用以攻伐癌毒，破積通腑，以削減邪氣之害，使得邪去則正安；待腫瘤治療后期，大邪已下，機體正氣偏虛時，同樣可應用大黃，但用量宜小，同時配以溫熱之藥制衡其苦寒之性，可調(diào)整臟腑，通利腸胃，促進水谷精微的吸收，使得后期機體功能加速恢復[6-7]。在含有大黃的抗腫瘤中醫(yī)方劑中多以大黃為君藥，配伍其它諸如甘遂、芒硝、桃仁等藥物，祛邪消癥，再佐以一定的扶正藥物則可以避免疏泄太過。

2 大黃在腫瘤治療領域的研究進展

2.1 單味大黃 單味大黃在輔助治療部分消化道腫瘤時，能緩解放、化療及手術后的副作用。對已接受腹會陰聯(lián)合直腸癌根治術的直腸癌患者，在術后應用結(jié)腸造口灌洗的同時，將乙醇調(diào)和的8 g生大黃外敷于神闕穴之上，8 h/d，持續(xù)1個月，使得三焦氣機得以疏通；6個月的隨訪結(jié)果表明，接受臍敷的患者生存質(zhì)量明顯優(yōu)于未接受的對照組[8]。同樣，對胃癌化療后產(chǎn)生便秘的患者進行大黃臍敷，則可以明顯改善患者的排便狀況和生活質(zhì)量，而且其效果優(yōu)于粗纖維飲食[9]?；熕幬镌谧⑸涫褂脮r，會從注射處滲出引起注射處的組織和經(jīng)脈損傷；此時用大黃粉敷于創(chuàng)處，可以快速緩解疼痛和紅腫，并避免局部感染[10]。除了外用，在胃癌圍手術期腸內(nèi)營養(yǎng)的基礎上增加大黃液口服及鼻飼，1周后外周血CRP、IL-6（急性創(chuàng)傷引起水平升高）水平即可恢復至術前水平，此效果優(yōu)于單純腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)[11]。

2.2 含大黃的方劑 在以大黃為主的方劑中，也有許多具有輔助放、化療增敏減毒，抑制腫瘤生長侵襲，以及增強抗腫瘤藥物療效的功用。有研究報道指出，含漱大黃瀉心湯能明顯緩解口腔及頭頸部腫瘤放療后產(chǎn)生的口腔黏膜炎，且緩解程度較復方呋喃西林溶液更明顯[12]。用不同劑量的大黃牡丹湯對胰腺癌大鼠模型進行灌胃治療后，與氟尿嘧啶靜脈注射及未處理組相比較，大鼠血清中ALT、AST、BUN、Cr和TBiL下降明顯，且其對肝腎功能的保護作用與劑量呈正相關，而且高劑量組還可以抑制腫瘤生長[13]。大承氣湯在經(jīng)過不同的加減之后，對胃腸癌癥術后胃腸功能的恢復均有促進作用[14-15]。另一代表方劑大黃?蟲丸通過下調(diào)VEGF的表達，影響CD44的活性和血管生成，進而能夠有效抑制Lewis肺癌小鼠模型發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移[16-17]。此外，大黃?蟲丸也可聯(lián)合化療藥物，不僅能增加了癌細胞凋亡、抑制腫瘤生長，同時還減少了化療藥物副作用的產(chǎn)生，極大地改善了患者的生存質(zhì)量[18-19]。

2.3 大黃有效成分

大黃酸和大黃素是提取自大黃的蒽醌類主要有效成分，在許多研究中已發(fā)現(xiàn)此二者對腫瘤的生長、增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移均具有一定的藥物作用。由于單一的中藥有效成分便于藥理機制的研究，加之人們對腫瘤相關信號通路認知的不斷深入，上述二者的抗腫瘤機制研究得以長足發(fā)展。現(xiàn)將大黃酸和大黃素的抗腫瘤機制按信號通路匯總?cè)缦隆?/p>

2.3.1 MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路和PI3K/Akt（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B）信號通路 MAPK信號通路是大黃有效成分的抗腫瘤相關經(jīng)典通路之一。體外實驗表明大黃酸可以降低腎癌和卵巢癌細胞中ERK（細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶）、JNK（應激活化蛋白激酶）和AP-1（激活蛋白）等分子的磷酸化水平，從而產(chǎn)生抑制腫瘤生長的作用[20-21]。在肝癌細胞系SMMC-7721中發(fā)現(xiàn)，大黃素對MAPK通路具有激活效果，表現(xiàn)為ERK1/2和p38磷酸化水平的升高，這與大黃素引起細胞凋亡的整體結(jié)論并不相符；而后研究者發(fā)現(xiàn)大黃素在激活MAPK通路的同時能夠抑制PI3K/Akt信號通路，使Akt的磷酸化水平降低，主導了誘導細胞凋亡的作用[22]。除了抑制腫瘤生長，促進癌細胞凋亡以外，大黃酸和大黃素都可以通過干擾MAPK信號通路，減少基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，來控制相應的腫瘤細胞發(fā)生遠處侵襲轉(zhuǎn)移[20-23]。

2.3.2 NF-κB（核因子κB）信號通路 NF-κB信號通路是經(jīng)典的抗細胞凋亡通路，其激活可以促進許多抗凋亡基因的表達。有證據(jù)表明大黃酸可以抑制腎癌細胞中的NF-κB 信號通路[21]。而大黃素在胰腺癌中可以通過減弱NF-κB與DNA的結(jié)合活性來抑制VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、MMP-2（金屬基質(zhì)蛋白酶-2）、MMP-9和eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）等蛋白的表達[24]；還可以在肝癌細胞中通過減少NF-κB蛋白的表達量來抑制整個信號通路[25]。2.3.3 Wnt/β-catenin信號通路 Wnt/β-catenin信號通路與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著密切的聯(lián)系，該通路活化的標志是β-catenin在胞漿內(nèi)積累，并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，與TCF（T細胞因子）結(jié)合后啟動下游把基因的轉(zhuǎn)錄。大黃素可以通過下調(diào)結(jié)腸癌細胞內(nèi)β-catenin、TCF的表達來抑制Wnt/β-catenin信號通路，進而使其下游靶基因cyclin-D1、c-Myc、snail、vimentin、MMP-2 和 MMP-9的表達降低，阻斷癌細胞發(fā)生EMT（皮質(zhì)間質(zhì)轉(zhuǎn)化），減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[26-27]。而大黃酸可以通過誘導HepG2和HeLa細胞中的β-catenin發(fā)生降解來影響Wnt/β-catenin信號通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖[28]。

除了上述信號通路以外，大黃酸還被證明可以通過其它途徑如線粒體途徑、p53信號通路等，對胃癌細胞系SGC-7901和乳腺癌細胞系MCF-7有促進凋亡的作用[29-30]。大黃素對肺癌細胞的抑制作用，可能是通過調(diào)控AMPKα（AMP依賴的蛋白激酶α），使IGFBP1（類胰島素生長因子結(jié)合蛋白1）的表達增加所致[31]；也有研究者提出其機制可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激及TRIB3（tribbles pseudokinase 3）信號通路有關[32]。此外，大黃素還可以通過提高膀胱癌細胞的活性氧簇水平來增強其對抗癌藥物順鉑的敏感性，同時通過抑制MRP1（多藥耐藥相關蛋白1）的表達來阻止癌細胞對順鉑產(chǎn)生耐藥性[33]。比較有意思的是，大黃素還能夠阻礙腫瘤內(nèi)浸潤的巨噬細胞對腫瘤生長的支持作用，從而削弱了乳腺癌組織的生長能力[34]。

大黃含有的抗腫瘤有效成分不僅僅只有大黃酸和大黃素。其中，大黃素甲醚被證明可以通過下調(diào)DNMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1）的表達，而對人肝癌細胞的生長和遷移能力產(chǎn)生一定的干預作用[35]。另一有效成分大黃酚也被證明是一種極具潛力的抗絨毛膜癌藥物[36]。

3 展望

中藥對于腫瘤的治療來說是一個巨大的寶庫，僅僅大黃這一味中藥從其在傳統(tǒng)醫(yī)學中的功效應用到經(jīng)過現(xiàn)代科技提取出來的各種有效成分研究，都被證明在腫瘤治療領域擁有著巨大的潛在應用價值。而且隨著科學技術的進一步發(fā)展，大黃以及更多的中藥都將從單體藥物細化出更多的有效成分，同時各個中藥有效成分的抗腫瘤機制也將會被更具體更深入的揭示出來。由此，傳統(tǒng)醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學將會能動而有機地相結(jié)合，為各類腫瘤的治療提供更多的可能。

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