孫曉遠(yuǎn) 吳學(xué)玲

環(huán)狀RNA又稱環(huán)形RNA(circular RNA，circRNA)是一種具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，廣泛分布于類病毒、環(huán)狀衛(wèi)星病毒、delta肝炎病毒等。circRNA的特點(diǎn)及功能一直到新近的研究發(fā)現(xiàn)才真正被揭示，并且極大程度上改變了我們對(duì)腫瘤的看法，尤其是腫瘤的發(fā)生發(fā)展。到目前為止，研究者們發(fā)現(xiàn)了兩種主要的circRNA，內(nèi)含子及外顯子circRNA，并且其功能眾多。迄今，許多研究闡述了circRNA的特殊作用，其中，circRNA在腫瘤發(fā)生及惡性生物學(xué)性能中的microRNA海綿作用帶給我們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的全新認(rèn)識(shí)。本文重點(diǎn)闡述circRNA在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡化、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)中的調(diào)控作用。這些全新的認(rèn)知或?qū)槟[瘤治療帶來(lái)新的希望。

一、環(huán)狀RNA的發(fā)現(xiàn)及特點(diǎn)

人類基因組中，細(xì)胞核與細(xì)胞漿中存在大量非編碼RNA，包括微小RNA、piwi相互作用RNA、短翻譯調(diào)控RNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA[1]。其中circRNA是一類特殊的非編碼RNA分子，其結(jié)構(gòu)呈閉合環(huán)狀，大部分在細(xì)胞質(zhì)中富集。2012年，斯坦福大學(xué)和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們發(fā)表在《PLoS One》上的一項(xiàng)研究首次證實(shí)circRNA分子相較于線性RNA分子更普遍地存在于人體細(xì)胞的基因表達(dá)中。大部分是由外顯子序列構(gòu)成，既在不同物種中具有保守性，又在不同組織、不同發(fā)育階段、不同疾病中具有特異性。由于其閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，circRNA對(duì)核酸酶具有高耐受性，因而更穩(wěn)定，該特點(diǎn)使其在作為新型臨床診斷標(biāo)記物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用上具有明顯優(yōu)勢(shì)。

1. circRNA的發(fā)現(xiàn)： circRNA最先在植物及類病毒中被發(fā)現(xiàn)，隨后在研究腫瘤抑制基因 DCC、人Ets-1基因及小鼠Sry基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)是從核前體mRNA加工而來(lái)[2]。早期，因其特殊環(huán)狀結(jié)構(gòu)，circRNA對(duì)核酸酶穩(wěn)定，使其檢測(cè)率較低，故一度認(rèn)為circRNA在生物中表達(dá)水平低下，屬于自然界中一種極罕見(jiàn)現(xiàn)象。隨著RNA測(cè)序和生物信息學(xué)等技術(shù)的快速發(fā)展，circRNA被發(fā)現(xiàn)大量存在于真核細(xì)胞中，大部分在細(xì)胞漿中富集[3-5]。

2. circRNA的形成及分類： 近期研究發(fā)現(xiàn)大部分circRNA是在人類上皮間質(zhì)變遷(EMT)過(guò)程中形成的，其中超過(guò)三分之一受可變剪切因子Quaking (QKI) 動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。鑒于EMT參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，circRNA或許與腫瘤的發(fā)生發(fā)育有關(guān)[6-7]。

circRNA形成方式表現(xiàn)為外顯子環(huán)化(exon circularization)和內(nèi)含子環(huán)化(intron circularization)[5, 8-9]。在真核生物細(xì)胞中，由內(nèi)含子及外顯子組成的前體mRNA首先在RNA多聚酶II的催化下以輻射狀排列的形式在細(xì)胞核中合成，后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞漿中并分離成內(nèi)含子或外顯子。該平衡取決于內(nèi)含子序列，當(dāng)與RNA結(jié)合蛋白結(jié)合時(shí)或者當(dāng)與特定RNA重復(fù)序列如CUG及CCUG結(jié)合時(shí)，可刺激circRNA的產(chǎn)生[10-11]。因此，circRNA也由此分為上述兩類，前者較后者更為常見(jiàn)。

3. circRNA的特征： circRNA結(jié)構(gòu)呈閉合環(huán)狀，對(duì)核酸酶具有高耐受性，故而異常穩(wěn)定；相較于線性RNA分子，更普遍地存在于人體細(xì)胞的基因表達(dá)[12]；它大部分在細(xì)胞質(zhì)中，少部分在核酸內(nèi)[13]；circRNA在不同物種中具有保守性，但在不同組織、不同發(fā)育階段、不同疾病中具有特異性。

二、circRNA的功能及與疾病的關(guān)系

circRNA并不僅僅是DNA與編碼蛋白之間的一個(gè)信使，它可通過(guò)與相應(yīng)的miRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)，影響疾病的發(fā)生發(fā)展。有人將其稱之為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA)，形象地將其比喻為分子“海綿”。近期發(fā)現(xiàn)的一個(gè)circRNA名為小腦變性相關(guān)蛋白 1反義轉(zhuǎn)錄物(antisense to the cerebellar degeneration-related protin 1 transcript, CDR1as)，也稱為ciRS-7，在人腦組織中表達(dá)豐富，在其序列上有超過(guò)70個(gè)多個(gè)串聯(lián)的微小RNA-7(microRNA-7，miR-7) 結(jié)合位點(diǎn)，起到miR-7的海綿作用，故而調(diào)控miR-7靶標(biāo)基因活性[14-15]。同樣，睪丸特異性基因Sry也被證實(shí)起到微小RNA-138(microRNA-138，miR-138)的海綿作用。除了ceRNA活性，研究者們認(rèn)為circRNA也可能與RNA結(jié)合蛋白如阿格蛋白結(jié)合，或與其它RNA堿基互補(bǔ)結(jié)合甚至結(jié)合RNA的翻譯蛋白，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)[16]。

隨著對(duì)circRNA認(rèn)識(shí)的加深，人們開(kāi)始熱衷于探討其與疾病的關(guān)系。在斑馬魚(yú)實(shí)驗(yàn)中，CDR1as 的過(guò)表達(dá)造成中腦體積減少?gòu)亩斐芍心X發(fā)育受損，這一效果與敲除miR-7的效果一致。與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)中腦體積的減少可通過(guò)注射miR-7 前體得以部分恢復(fù)[17-18]。此外，miR-7因能直接調(diào)節(jié)a-突觸核蛋白表達(dá)，故而circRNA可能與帕金森病相關(guān)[19]。CDR1as表達(dá)下降，miR-7 表達(dá)上調(diào)，極有可能下調(diào)泛素蛋白連接酶A的表達(dá)，從而導(dǎo)致阿爾茲海默病的發(fā)生[20]。環(huán)狀A(yù)NRIL能通過(guò)募集多梳家族( polycomb group, PcG) 來(lái)抑制調(diào)節(jié)INK4/ARF的表達(dá)水平，增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[21]。在糖尿病中， miR-7 抑制劑可誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號(hào)通路在胰腺β細(xì)胞增殖中的后續(xù)刺激效應(yīng)，至于其中circRNA的作用有待進(jìn)一步探討[22]。

三、circRNA在腫瘤中的研究進(jìn)展

到目前為止，人類已充分認(rèn)識(shí)到miRNA在抑癌或致癌過(guò)程中具有重要作用，然而對(duì)circRNA在腫瘤中的調(diào)控機(jī)制卻知之甚少。同其他長(zhǎng)鏈非編碼RNA等轉(zhuǎn)錄物一樣，circRNA可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA，下調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR) 、胰島素受體底物1 (insulin recept or substrate-1, IRS-1) 、 IRS-2、 p21 蛋 白 活 化 激 酶 -1 (p21-activated kinase-1, Pak1) 、P53及癌基因Raf1 等重要致癌因子的表達(dá)，因而在前列腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、肝癌和乳腺癌等多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[23]。

1. circRNA與腫瘤的發(fā)生：研究顯示circRNA通過(guò)調(diào)控microRNA從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄及各種路徑[24]，而microRNA可區(qū)分誘導(dǎo)性干細(xì)胞 (iPSCs) 及胚胎干細(xì)胞 (ESCs)，前者在p53網(wǎng)絡(luò)體系中具有巨大的區(qū)分腫瘤細(xì)胞的潛能[25]。與此同時(shí)，microRNA可通過(guò)其表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)從而抑制或?qū)е履[瘤的發(fā)生。例如，在胃癌患者中miR-222-221 及miR-106b-25集落有明顯表達(dá)，從而抑制CDK的p21家族的表達(dá)，而胃癌患者中miR-125a的表達(dá)下降，抑制CDK6，故而細(xì)胞發(fā)育停滯，細(xì)胞凋亡減少[26]。

2. circRNA與腫瘤的發(fā)展：研究發(fā)現(xiàn)ciRS-7 選擇性與miR-7結(jié)合，在AGO蛋白的輔助下抑制miR-7的功能，最終從以下三方面抑制EGFR信號(hào)通路：①作用于人類EGFR mRNA 3′端未翻譯區(qū)域中的兩個(gè)位點(diǎn)；②通過(guò)減弱Raf1、PSME3、PLEC1、CKAP4、 CNOT8、 CNN3、 CAPZA1、PFN2/ARF4等基因的轉(zhuǎn)錄；③通過(guò)抑制 PKB/Akt 10 及ERK1/2的活化。而EGFR的過(guò)表達(dá)與多種腫瘤包括胃癌、肝癌等的進(jìn)展有關(guān)[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)ciRS-7可下調(diào)miR-7的表達(dá)，而miR-7因可與胰島素樣因子-1受體致癌基因結(jié)合而表達(dá)受抑制，故而抑制了Snail的表達(dá)，同時(shí)增加了E-鈣粘素的表達(dá)，部分逆轉(zhuǎn) EMT，最終阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及增殖，延緩疾病的進(jìn)展[28]。

在肝癌中miR-7在細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用，miR-7的表達(dá)下降，使得CCNE1基因的沉默減少，導(dǎo)致具有CKD2調(diào)控亞基作用的CCNE1復(fù)合物增加，從而加速腫瘤細(xì)胞G1期向S期的進(jìn)程[29]；同時(shí)也可通過(guò)直接作用使PIK3CD、mTOR及p70S6K表達(dá)上調(diào)，從而加速了腫瘤細(xì)胞G0期向G1期的進(jìn)程，并且通過(guò)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移[30]。SRY是一種新型環(huán)狀RNA，通過(guò)與miR-138結(jié)合而發(fā)揮作用。在膽管細(xì)胞型肝癌中，SRY抑制miR-138的表達(dá)，減少RhoC的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，導(dǎo)致RhoC/p-ERK/MMP-2/MMP-9通路的活化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)[31]。

在結(jié)直腸腫瘤中，miR-7 的表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致致癌基因YY1的高表達(dá)，從而激活p53, 影響下游的p15、 caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)、C-Jun，并通過(guò)活化β-catenin, FGF-4從而激活Wnt信號(hào)通路[32-33], 最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增、誘導(dǎo)凋亡等。在小鼠異體移植膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，miR-7可通過(guò)干擾PI3K/ATK及Raf/MEK/ERK途徑抑制腫瘤新生血管形成[34]。此外，在胰腺癌中miR-7可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及浸潤(rùn)[35]。在宮頸癌中miR-7通過(guò)對(duì)FAK通路的調(diào)控抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)[36]。因此探索ciRS-7在細(xì)胞周期調(diào)控中的調(diào)控作用必將對(duì)腫瘤的治療帶來(lái)極大的影響。卵巢腫瘤中，miR-138通過(guò)抑制PCNA及Bcl-2通路從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，通過(guò)SOX4及HIF-1α抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)，而SRY對(duì)miR-138的抑制作用，可通過(guò)活化Limk1/cofilin通路從而促進(jìn)卵巢腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[37-39]。

四、circRNA在肺癌中的研究進(jìn)展

隨著大氣污染的加重，肺癌的發(fā)病率逐年上升。手術(shù)、放療、化療、靶向藥物治療聯(lián)合應(yīng)用的個(gè)體化綜合治療及針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的靶向藥物的應(yīng)用，極大改善了肺癌患者的生存期及生活質(zhì)量，但其總體低治愈率及高死亡率仍嚴(yán)重影響到了肺癌患者的生活質(zhì)量。然而迄今，罕有circRNA與肺癌的研究報(bào)道。目前的研究提示miR-7及miR-138等可能與肺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

近來(lái)發(fā)現(xiàn)miR-7可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)基因 B 淋巴細(xì)胞瘤-2 (B-cell lymphoma-2, BCL-2) 的表達(dá)來(lái)抑制人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的生長(zhǎng)[40]；在裸鼠中注入人工表達(dá)miR-7的CL1-5細(xì)胞后腫瘤體積增加并伴有裸鼠死亡率的增高，揭示了肺癌的出現(xiàn)及其不盡如人意的預(yù)后可能與miR-7的過(guò)度表達(dá)有關(guān)；而抑制miR-7可抑制肺癌腫瘤細(xì)胞細(xì)胞株的增殖并促進(jìn)其凋亡。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在肺癌95D細(xì)胞中，TLR9激動(dòng)劑CpG ODNs可誘導(dǎo)HuR的表達(dá)，從而抑制miR-7的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，同時(shí)發(fā)現(xiàn)通過(guò)RNA干擾下調(diào)HuR的表達(dá)可恢復(fù)miR-7的表達(dá)，這或許可以在一定程度上治療腫瘤[41]。在非小細(xì)胞肺癌中，miR-138通過(guò)作用于H2AX，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)，研究發(fā)現(xiàn)這在一定程度上與肺癌放療敏感性的增加有關(guān)[42-43]。Liu等[44發(fā)現(xiàn)KCNJ2/Kir2.1在小細(xì)胞肺癌組織中呈高表達(dá)(23/52) ，且與其臨床分期及化療反應(yīng)呈正相關(guān)；對(duì)多耐藥小細(xì)胞肺癌細(xì)胞進(jìn)行KCNJ2/Kir2.1基因敲除后腫瘤細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞周期停止，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制且對(duì)化療藥物敏感性增加。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)該基因的這一作用是由Ras/MAPK通路及miR-7調(diào)控MRP1/ABCC1的表達(dá)而介導(dǎo)的。Liu等[45]研究發(fā)現(xiàn)miR-7與MRP1/ABCC1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。Li等[46]通過(guò)對(duì)Lewis肺癌細(xì)胞株研究發(fā)現(xiàn)miR-7的高表達(dá)可下調(diào)EGFR及RAF-1致癌基因的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。在這些復(fù)雜microRNA對(duì)于肺癌的調(diào)控機(jī)制中circRNA是否也存在至關(guān)重要的作用或?qū)⒊蔀榻窈笥忠谎芯繜狳c(diǎn)。

五、circRNA臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀及展望

circRNA與microRNA由于已被證實(shí)可通過(guò)各種小分子及信號(hào)通路調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展，故而成為了腫瘤治療的新型靶點(diǎn)。一般分為兩類，一種主要由類似于circRNA結(jié)構(gòu)的人工合成物作用于腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)的microRNA。另一種是強(qiáng)化原腫瘤中表達(dá)減低或生物學(xué)活性受抑制的microRNA。

1. circRNA與疾病診斷： Li 等[47]的一項(xiàng)研究納入了101例胃癌及相應(yīng)的非腫瘤組織，并對(duì)其中36例胃癌術(shù)前及術(shù)后的血漿采用qRT-PCR方法進(jìn)行研究，結(jié)果顯示一種名為Hsa_circ_002059的環(huán)狀RNA在胃癌組織中的水平明顯低于正常對(duì)照組(P<0.001)。而在胃癌患者中，手術(shù)前后該circRNA在血漿中的水平具有顯著差異，并且該差異與其是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (P=0.036)及TMN分期(P=0.042)等具有相關(guān)性。故而檢測(cè)該circRNA水平可用于篩查胃癌(ROC曲線下面積為 0.73)。

2. circRNA與疾病治療及展望： ciRS-7的基因敲除已被證實(shí)可使miR-7過(guò)度表達(dá)，最終導(dǎo)致miR-7目標(biāo)基因的表達(dá)下調(diào)。科學(xué)家應(yīng)用質(zhì)?；虿《据d體實(shí)現(xiàn)microRNA的目標(biāo)片段circRNA的細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，為腫瘤的治療帶來(lái)了新的希望[48]。在結(jié)直腸腫瘤中，miR-7表達(dá)的下降與西妥昔單抗的敏感性有關(guān)，并通過(guò)調(diào)控EGFR相關(guān)信號(hào)通路從而導(dǎo)致腫瘤對(duì)放療敏感性不佳[49-50]。HER2陽(yáng)性的乳腺癌中miR-7可抑制多條致癌通路并保留曲妥單抗體外的抗癌作用。非小細(xì)胞肺癌中miR-7可增強(qiáng)其對(duì)特殊的藥物敏感性[27]。

近期大量circRNA的有關(guān)研究證明了其在基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中是重要的調(diào)節(jié)因子。由此可見(jiàn)，進(jìn)一步應(yīng)用生物信息方法，有效預(yù)測(cè)circRNA的靶基因、靶位點(diǎn)及體外合成環(huán)狀RNA，終將為腫瘤的診療帶來(lái)無(wú)限新希望。

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