王杰 李羲 黃華萍

肺腫瘤血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy, PTTM)是惡性腫瘤患者的一種罕見卻致命的并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、干咳、呼吸過速、心動過速、低氧血癥，呈進行性加重，出現(xiàn)急性或亞急性肺動脈高壓及呼吸心力衰竭，大部分患者短期內(nèi)死亡。此病很難生前診斷，國外報道大多為尸檢確診，國內(nèi)未見確診病例報道[1-3]。為了更好地認識此病，及早診斷，改善預(yù)后，本文對近年P(guān)TTM有關(guān)的研究進展作一綜述。

一、病因、發(fā)病機制及病理

PTTM的發(fā)病源于腫瘤細胞栓塞肺小血管引發(fā)的血管內(nèi)皮細胞破壞，局部凝血系統(tǒng)激活，腫瘤細胞同時釋放炎性介質(zhì)和生長因子，促使炎細胞趨化、激活，肺小動脈內(nèi)膜纖維細胞增殖，致血栓形成及細小動脈管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致微血管性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)、肺動脈高壓和肺源性心臟病[4]。Higashi等[5]報告1例PTTM患者，尸檢發(fā)現(xiàn)雙肺充血、水腫和纖維化，肺表層切面多發(fā)直徑幾毫米微小白色結(jié)節(jié)；肺動脈及其主要分支未見大的血栓。Kumar等[6]提出癌細胞巢可能與其周圍動靜脈的纖維內(nèi)膜增生緊密關(guān)聯(lián)，局部滯留的腫瘤細胞分泌生長因子，啟動血管重塑，PTTM的肺動脈高壓發(fā)生不完全緣于腫瘤細胞的機械梗阻，部分繼發(fā)于肺血管重塑。Toyonaga等[7]發(fā)現(xiàn)PTTM患者肺泡壁增厚、炎細胞浸潤及透明膜形成，提示PTTM的發(fā)病機制可能與缺血誘發(fā)的肺部損傷有關(guān)。不同的是，Katayama等[8]發(fā)現(xiàn)PTTM 患者肺泡內(nèi)無出血及炎性細胞浸潤。

有研究表明PTTM發(fā)病與大量生長因子、血管活性因子的分泌及釋放有關(guān)，包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，組織因子(tissue factor, TF)，血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)，骨橋蛋白(osteopontin, OPN)等[5,6,9]。VEGF是大多數(shù)人類腫瘤(尤其是胃癌)的促血管生成上調(diào)因子。PTTM的組織病理學(xué)顯示VEGF陽性，VEGF與腫瘤血管生成及內(nèi)皮細胞增殖密切相關(guān)。腫瘤細胞可表達大量的VEGF和TF，二者可損傷血管內(nèi)皮，激活凝血系統(tǒng)，損傷后的血管內(nèi)皮進一步分泌PDGF及OPN等。OPN可促進纖維母細胞、血管內(nèi)皮細胞，平滑肌細胞的黏附、遷移和增殖；CD44是細胞黏附分子，可引發(fā)炎癥、自身免疫疾病、血管生成、動脈粥樣硬化及腫瘤轉(zhuǎn)移[5]。Higashi 等[5]報告的1例PTTM患者，尸檢免疫組化顯示VEGF，PDGF，TF及OPN陽性，且PTTM病灶中發(fā)現(xiàn)OPN與CD44表達陽性的巨噬細胞，推斷PTTM病灶中巨噬細胞的募集會引發(fā)炎癥，OPN與CD44相互作用可能與內(nèi)皮增殖及局部炎癥的發(fā)展有關(guān)。此患者經(jīng)類固醇沖擊療法后癥狀一度改善，提示局部炎癥及血管收縮可能被因使用類固醇治療受到限制，在PTTM的發(fā)展中炎癥可能發(fā)揮重要作用，抗炎治療(如類固醇沖擊)可能有效。Takahashi等[10]發(fā)現(xiàn)在胃癌引起的PTTM發(fā)病機制中，OPN與VEGF有協(xié)同作用。Fukada等[11]報道2例轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴PTTM患者，1例血清PDGF水平明顯升高，另1例腫瘤細胞免疫組化染色PDGF抗體陽性。Wakabayashi等[12]首次對移行細胞癌相關(guān)PTTM的原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤細胞中VEGF、PDGF、骨橋蛋白的表達進行免疫組化研究。對這例患者的尸檢免疫組化發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)部位VEGF及PDGF表達陽性，無PDGFRα及PDGFRβ表達；但PTTM病灶中四者表達全呈陰性，與既往報道不符，可能與福爾馬林固定時抗體活性消失有關(guān)。

二、臨床表現(xiàn)

PTTM最常見癥狀為呼吸困難，其他如干咳、胸痛、心悸、咯血等，還可伴發(fā)腹痛、惡心、嘔吐、乏力、體重減輕等原發(fā)腫瘤表現(xiàn)；查體發(fā)現(xiàn)呼吸過速、心動過速、血氧飽和度降低、肺部濕性啰音、皮膚蒼白、頸靜脈怒張等[1]。部分PTTM患者表現(xiàn)為急/亞急性呼吸衰竭，可伴肺動脈高壓、右心衰竭，病情快速進展，甚至突然死亡[13-16]。最近研究認為PTTM患者干咳源于腫瘤細胞分泌的細胞因子引發(fā)的氣道高反應(yīng)性，并提出干咳可能是一個有價值的診斷標準[9]。Kamouh 等[17]報告1患者，乳腺癌術(shù)后5年，常規(guī)復(fù)查檢查示腫瘤無復(fù)發(fā)，患者突然出現(xiàn)氣短、胸痛、暈厥，幾小時后出現(xiàn)心房纖顫伴室性心動過速，經(jīng)有創(chuàng)的措施救治(包括氣管插管、機械通氣、藥物及電復(fù)律)，升壓藥及大量補液維持，病情無改善后死亡，尸檢證實乳腺癌復(fù)發(fā)，PTTM伴右心室破裂。Ben Khelil 等[16]報道2例PTTM病例，由隱匿性胃癌引發(fā)，均無提示幽門螺旋桿菌感染表現(xiàn)，且無早期胃癌的消化不良癥狀。Ho等[14]報告的以PTTM首發(fā)表現(xiàn)的胃癌患者，僅有幾周的全身不適，無消化不良及胃癌表現(xiàn)。

三、輔助檢查

1. 胸部高分辨率CT： PTTM胸部高分辨率CT特點有：①雙肺彌漫性的磨玻璃影(ground glass opacity, GGO)[8,18-20]；②廣泛網(wǎng)狀間質(zhì)性改變(肺小葉間隔增粗)[8,20]；③雙肺彌漫性小葉中央細小結(jié)節(jié)，與周圍血管形成樹芽征[13-15]；④雙側(cè)胸膜下散在小片實變[8,21]。Katayama 等[8]認為GGO代表彌漫性肺泡損傷,并非炎癥介質(zhì)引起的出血所引發(fā)。Gorospe等[15]認為PTTM的4種CT表現(xiàn)中，唯一能體現(xiàn)血管因素的特征為“樹芽征”，此征象應(yīng)與感染性支氣管炎鑒別。Kayatani等[22]認為雙肺散在細小顆粒狀陰影可能是PTTM的一種早期影像學(xué)特征。Toyonaga 等[7]動態(tài)觀察1例腮腺癌伴PTTM患者的影像學(xué)演變，該患者早期高分辨率胸部CT正常，隨病情進展，高分辨率CT顯示周圍型肺動脈擴張及雙肺彌漫性GGO改變。

2. CT肺動脈造影： 絕大多數(shù)的PTTM患者CT肺動脈造影顯示肺動脈主干增寬，右心增大，提示肺動脈高壓，同時未見明確肺栓塞征象[6-12,14-15,18-20,23-24]，可能與PTTM病變位于細小動脈，而肺動脈造影僅對2 mm以上的血管有意義有關(guān)。Toyonaga 等[7]動態(tài)觀察1例腮腺癌伴PTTM患者的肺動脈造影，起初未見肺栓塞征象，隨病情進展，復(fù)查后仍未見肺栓塞征象，且未發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成。

3. 肺通氣/血流灌注掃描： 關(guān)于PTTM患者肺通氣/血流灌注掃描檢查，個別報道未見灌注缺損[13]，大多會發(fā)現(xiàn)雙肺外帶多發(fā)小的楔形灌注缺損，提示局部缺血，細小血管閉塞[5,7,9,11,23-25]。Vincent等[23]報道的1例PTTM患者其肺通氣/血流灌注掃描發(fā)現(xiàn)整個雙上肺灌注缺損。

4. 正電子發(fā)射體層顯像技術(shù)： 18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層顯像技術(shù)(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography, 18F-FDG PET)檢查作為一種檢測惡性腫瘤的新方法已應(yīng)用于臨床。Kayatani等[22]發(fā)現(xiàn)PTTM 患者腫瘤的損害區(qū)域和肺部組織18F-FDG濃聚增加，認為18F-FDG PET-CT對惡性腫瘤合并PTTM有一定診斷價值。Takahashi 等[10]發(fā)現(xiàn)PTTM患者行PET-CT檢查，肺外周實變和團塊處FDG的攝取增高。Higo 等[9]報道了1例直腸癌伴PTTM病例，PET-CT檢查未見直腸癌復(fù)發(fā)，但發(fā)現(xiàn)小的肺轉(zhuǎn)移。不同的是，Toyonaga等[7]觀察1例腮腺癌伴PTTM的患者PET-CT掃描示右頸深部攝取值異常，肺部攝取值無明顯變化。

5. 心臟彩超： PTTM患者心臟彩超結(jié)果，除少數(shù)結(jié)果正常[7,10]，大部分多提示肺動脈高壓、右心室擴大、室間隔突向左心室、三尖瓣返流、左心室射血分數(shù)正常、右心室射血分數(shù)下降[5-8,11-14,18-21,23-26]。近50%的PTTM患者都有右心增大或肥厚表現(xiàn)[4]。Vincent等[23]報道的1例PTTM患者，首次查心臟彩超示右心室收縮壓正常，兩個月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)右心室收縮壓明顯升高，右心室中度擴大，右心收縮功能良好，無右心室心肌肥厚，同時無左心房擴大，這些特點與常見的肺源性心臟病不同。

6. 實驗室檢查： 有報道，大部分PTTM患者會出現(xiàn)D-二聚體和/或纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation product, FDP)升高，超過一半的PTTM病例伴發(fā)彌散性毛細血管內(nèi)凝血(DIC)[2]。Moon等[13]報道的2例PTTM患者均有DIC，同時外周血中發(fā)現(xiàn)橢圓形紅細胞、棘紅細胞(鋸齒形細胞)、裂細胞等異性紅細胞，診斷為MAHA，作者認DIC及MAHA由腫瘤細胞產(chǎn)生的促凝因子引發(fā)。Gainza 等[4]對3例 PTTM病例回顧性分析，發(fā)現(xiàn)有相似的實驗室檢查特征，包括無腎功能損害的中度血小板減少癥，溶血伴血清乳酸脫氫酶極度升高，凝血功能異常。

7. 活檢： 確診PTTM需肺血管結(jié)構(gòu)改變及腫瘤細胞組織學(xué)依據(jù)，目前報道中PTTM生前診斷病例大多是通過CT引導(dǎo)、外科、經(jīng)支氣管經(jīng)或胸腔鏡肺活檢[6]。Gainza 等[4]認為微小腫瘤轉(zhuǎn)移不僅在肺臟，同時轉(zhuǎn)移到其他器官，引發(fā)多器官腫瘤血栓性微血管病及不同的臨床表現(xiàn)，PTTM只是此病的一部分。骨髓活檢、胃鏡、淋巴結(jié)及經(jīng)皮肝穿刺活檢等可輔助對于引發(fā)PTTM的原發(fā)腫瘤的診斷[4,21]。

8. 右心導(dǎo)管楔形肺動脈血細胞采樣： 通過右心導(dǎo)管檢查，行楔形肺動脈血細胞采樣發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞可確診PTTM[9,11,20,24]。有研究表明此檢查對于PTTM診斷的敏感性為80%～88%，特異性為82%～94%[25]。Fukada 等[11]報道的2例患者均行右心導(dǎo)管檢查，自楔形肺動脈血細胞采樣發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞，證實PTTM診斷。此檢查較肺活檢耐受性好，Yamakawa等[18]報道了1例狀態(tài)很差，無法耐受肺活檢檢查的膀胱癌患者，通過右心導(dǎo)管肺微血管細胞學(xué)檢查成功做到了PTTM的生前診斷。

四、診斷措施

PTTM多數(shù)為尸檢診斷，生前確診困難，需依據(jù)病理診斷，主要通過CT引導(dǎo)、外科、經(jīng)支氣管鏡或胸腔鏡行肺活檢，還可通過右心導(dǎo)管楔形肺動脈血細胞采樣。但如果患者具備如下臨床特征，需高度懷疑此病可能，包括：①惡性腫瘤病史；②呼吸困難、干咳、呼吸過速、低氧血癥等臨床表現(xiàn)，且快速進展，出現(xiàn)呼吸衰竭及右心衰竭表現(xiàn)；③胸部高分辨率CT表現(xiàn)：雙肺彌漫性GGO，肺小葉間隔增粗，小葉中央細小結(jié)節(jié)，樹芽征，雙側(cè)胸膜下散在小片實變等；④心臟彩超特點：肺動脈高壓、右心室擴大、三尖瓣返流、右心室射血分數(shù)下降等；⑤CT肺動脈造影顯示肺動脈主干增寬，右心增大，提示肺動脈高壓，同時未見明確肺栓塞征象；⑥肺通氣/血流灌注掃描檢查發(fā)現(xiàn)雙肺外帶多發(fā)小的楔形灌注缺損；⑦18F-FDG PET-CT示肺部及懷疑惡性腫瘤的損害區(qū)域18F-FDG濃聚增加；⑧血D-二聚體和/或FDP升高，實驗室檢查提示凝血功能異常，DIC，MAHA，血小板減少癥等。

惡性腫瘤的診斷對于PTTM的診斷有著非常重要的意義，惡性腫瘤為PTTM發(fā)病的基礎(chǔ)，Carter等[20]認為PTTM為伴癌綜合征的一種。骨髓活檢、胃鏡、淋巴結(jié)及經(jīng)皮肝穿刺活檢等檢查可協(xié)助原發(fā)腫瘤診斷，也可輔助PTTM診斷。

PTTM的診治有三個挑戰(zhàn)：①其呼吸困難癥狀相對無特異性；②事實上患者通常沒有已知的惡性腫瘤；③臨床狀態(tài)急速惡化，幾乎不可避免的導(dǎo)致死亡[14]。有關(guān)PTTM的診斷，Gorospe等[15]認為如若惡性腫瘤患者伴發(fā)嚴重呼吸困難，和/或發(fā)展為急性或亞急性肺心病，特別是胸部CT示“樹芽征”，卻無呼吸系統(tǒng)感染表現(xiàn)，CT血管造影未見肺動脈栓塞，應(yīng)懷疑PTTM可能。Moon 等[13]認為PTTM病情進展迅速，病理確診浪費時間，且大多患者狀態(tài)危重，不宜行有創(chuàng)性操作，因此無需一定行有創(chuàng)性外科手段確診。如患者有大量臨床指標(包括肺動脈高壓，潛在腫瘤)懷疑PTTM，同時排除其它原因引起的肺動脈高壓(如COPD、心臟瓣膜病)，可臨床診斷PTTM，再有，MAHA及DIC對診斷PTTM也有一定幫助。Endicott-Yazdani 等[26]認為血清VEGF和D-二聚體水平可以作為懷疑PTTM及評價病情的篩選工具。

五、治療進展

關(guān)于PTTM的治療，Higashi 等[5]報告1例PTTM患者，接受類固醇沖擊治療后，癥狀一度暫時改善， CT復(fù)查提示治療有效，顯示在PTTM的發(fā)展中炎癥可能發(fā)揮重要作用，因此類固醇沖擊療法可能有效。然而，更多PTTM的病例報告發(fā)現(xiàn)類固醇類藥物治療對病情無改善[4,6,13-14,21]。其次，Gainza 等[4]報告2例PTTM病例，起初誤診為血栓性血小板減少性紫癜，給予血漿置換，不但治療無效，且病情迅速進展，顯示對于全身惡性腫瘤患者，血漿置換治療無效，甚至起反作用。

回顧治療PTTM取得有效的例子發(fā)現(xiàn)均給予抗原發(fā)腫瘤治療，部分同時合用了抗凝及降肺動脈高壓藥物[7,11-10,24]。研究顯示化療可清除肺循環(huán)中的腫瘤細胞，減輕對血管內(nèi)皮細胞的刺激，減少血栓形成[25]。Moon等[13]報告的2例PTTM患者均死于急性右心衰，作者認為治療的難點及挑戰(zhàn)是逆轉(zhuǎn)右心衰。抗凝、降肺動脈高壓藥物(如內(nèi)皮素拮抗劑西地那非、環(huán)前列腺素類似物和磷酸二酯酶-5抑制劑波生坦)對PTTM的治療效果，尚存爭議[6,9,24]。

越來越多研究表明分子靶向藥物對PTTM治療有效。Wakabayashi 等[12]提出對于PTTM病例，應(yīng)檢測腫瘤細胞中各種分子的表達，因為它們可以為PTTM的發(fā)展機制及隨后使用分子靶向藥物成功治療提供更多的線索。伊馬替尼為PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，貝伐單抗為VEGF受體抑制劑，舒尼替尼是一個多靶點酪氨酸激酶阻斷劑，可以阻斷VEGF和PDGF受體。Higo等[9]報告1例PTTM患者經(jīng)伊馬替尼,貝伐單抗，S-1，順鉑治療后，血清VEGF、PDGF、腦鈉肽水平下降，病情明顯改善，存活了約1年。Fukada等[11]報道的2例PTTM患者，經(jīng)伊馬替尼治療后復(fù)測心臟指數(shù)(cardiac index, CI)均較前提高，肺動脈壓及肺血管阻力也有不同程度的下降，患者生存期分別延長至24 d、54 d，顯示伊馬替尼可降低肺動脈高壓，延緩PTTM的進展。Minatsuki 等[24]報告1患者在使用伊馬替尼控制肺動脈高壓后，行電視胸腔鏡輔助下肺活檢證實胃癌引發(fā)的PTTM，繼續(xù)使用伊馬替尼，同時應(yīng)用西地那非和安生坦進一步控制肺動脈高壓后給予全胃切除術(shù)，隨后給予輔助化療與TS-1，復(fù)查心臟彩超顯示動脈血氧飽和度正常，肺通氣/灌注掃描及血流動力學(xué)參數(shù)均正常，存活期達1年之久。

曲妥珠單抗為人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)的單克隆抗體，較多用于乳腺癌治療，也可用于其他惡性腫瘤治療。Takahashi 等[10]報道的1例PTTM患者經(jīng)曲妥珠單抗治療后，病情明顯好轉(zhuǎn)，且存活達2年之久，顯示當腫瘤細胞的驅(qū)動癌基因陽性(如HER2)，基因?qū)蛑委熆赡苡型委煱┌Y和PTTM。

綜上所述，PTTM為惡性腫瘤的一種伴癌綜合征，可能早于/伴發(fā)/晚于原發(fā)腫瘤癥狀出現(xiàn)，病情進展迅速，生前確診困難。但如果患者有：①惡性腫瘤病史；②出現(xiàn)呼吸困難、干咳、呼吸過速、低氧血癥等臨床表現(xiàn)，短期出現(xiàn)呼吸衰竭及右心衰竭；③胸部高分辨率CT有雙肺彌漫性GGO，肺小葉間隔增粗，小葉中央細小結(jié)節(jié)，樹芽征，雙側(cè)胸膜下散在小片實變等特點；④心臟彩超示肺動脈高壓、右心室擴大、三尖瓣返流、右心室射血分數(shù)下降等；⑤其CT肺動脈造影提示肺動脈高壓，且未見明確肺栓塞征象；⑥同時肺通氣/血流灌注掃描發(fā)現(xiàn)雙肺外帶多發(fā)小的楔形灌注缺損；⑦18F-FDG PET-CT示肺部及懷疑惡性腫瘤的損害區(qū)域18F-FDG濃聚增加；⑧實驗室檢查示D-二聚體和/或FDP升高，凝血異常，DIC，MAHA，血小板減少癥等，可臨床診斷PTTM。如病情允許，可通過CT引導(dǎo)、外科、經(jīng)支氣管鏡或胸腔鏡肺活檢明確診斷。如病情狀態(tài)差，可通過右心導(dǎo)管楔形肺動脈血細胞采樣協(xié)助確診。與此同時，可行骨髓活檢、胃鏡、淋巴結(jié)及經(jīng)皮肝穿刺活檢等檢查明確原發(fā)腫瘤診斷。若條件允許，盡可能做到分子水平診斷及基因水平的診斷。對于臨床診斷及確診病例，盡早給予抗原發(fā)惡性腫瘤治療(包括常規(guī)化療、分子靶向藥物治療等)，同時聯(lián)合抗凝、降肺動脈高壓藥物等?？傊?，只有盡早診斷、有效治療，方能改善PTTM患者預(yù)后。

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