胡向光，

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，河南 鄭州 450052)

視網(wǎng)膜毛細(xì)血管瘤(retinal capillary hemangioma，RCH)是在視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜旁或視神經(jīng)內(nèi)部發(fā)生的良性毛細(xì)血管錯(cuò)構(gòu)瘤[1]。盡管RCH可以作為孤立的疾病偶發(fā)，但常作為常染色體顯性遺傳性疾病希佩爾-林道(von Hippel-Lindau，VHL)綜合征的一部分[2]。RCH的臨床過程通常是漸進(jìn)的，若不及時(shí)治療，并引起多種嚴(yán)重并發(fā)癥，結(jié)局難以預(yù)料。例如，由于腫瘤的滲出，可引起視網(wǎng)膜下積液和水腫；因膠質(zhì)細(xì)胞增生，可引起視網(wǎng)膜前膜、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等[3-5]。

1 RCH的發(fā)現(xiàn)

1894年，Collins[6]報(bào)道了具有遺傳傾向、以特殊的視網(wǎng)膜血管生長(zhǎng)并脫離為表現(xiàn)的疾病，患者為兩兄妹。1904年，von Hippel再次報(bào)道了2例類似病例，在對(duì)其中1例死亡病例眼球的病理檢查中發(fā)現(xiàn)，其視網(wǎng)膜病變?yōu)槊?xì)血管瘤，表現(xiàn)為進(jìn)行性血管增生[7]。1926年，Lindau觀察到小腦和視網(wǎng)膜的血管瘤病理特征相同[8]。RCH患者同時(shí)合并有全身多器官良、惡性腫瘤或囊腫等，臨床上常以綜合征的形式呈現(xiàn)，即VHL綜合征[9-10]。

2 RCH的臨床特征

根據(jù)瘤體的位置，可將RCH分為外生型、內(nèi)生型和固著型。RCH是VHL綜合征中最常見的癥狀之一，患眼發(fā)病可能會(huì)隨后出現(xiàn)雙側(cè)病變[11]。Sigelman[12]根據(jù)疾病進(jìn)展將RCH分為5期：1)出現(xiàn)很小的RCH但無(wú)營(yíng)養(yǎng)血管；2)RCH出現(xiàn)紅色的隆起小丘并出現(xiàn)引流靜脈；3)營(yíng)養(yǎng)動(dòng)靜脈均出現(xiàn)并出現(xiàn)視網(wǎng)膜滲出；4)滲出部相應(yīng)視網(wǎng)膜剝離；5)視網(wǎng)膜完全脫離。

3 RCH的診斷

RCH的診斷主要靠其臨床特征及詳細(xì)的眼底檢查，包括眼底照相、熒光血管造影、光學(xué)相干斷層掃描等。眼底熒光血管造影是重要的輔助診斷工具，不但可以鑒別其他眼部疾病，還能發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜的微小毛細(xì)血管瘤[13]。確診RCH后，尚需甄別是散發(fā)或是VHL綜合征的一部分；VHL綜合征的發(fā)生與位于染色體3p25～26區(qū)的抑癌基因-VHL基因的失活與丟失相關(guān)，一般具有明確的家族史；對(duì)于家族史雖不清楚、但并發(fā)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤或腎臟、胰腺、附睪囊腫或腫瘤者，仍應(yīng)高度懷疑[14-15]；進(jìn)行染色體檢查或基因型分析，可進(jìn)一步明確診斷[16]。此外，該病需與視網(wǎng)膜海綿狀血管瘤、視網(wǎng)膜微動(dòng)脈瘤、及視網(wǎng)膜血管增殖性腫瘤等疾病進(jìn)行鑒別。

4 RCH的治療

對(duì)于RCH，治療的目標(biāo)是不破壞腫瘤周圍視網(wǎng)膜的功能，保持視力和視野。治療方法的選擇及效果一般取決于血管瘤的大小、位置及臨床表現(xiàn)等。

4.1經(jīng)典療法經(jīng)典療法是破壞腫瘤，包括激光光凝、冷凍、放療、光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)、手術(shù)切除瘤體。上述療法對(duì)RCH均有明確療效，但同時(shí)也具有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)位于視神經(jīng)上或附近的瘤體，治療效果往往欠佳[4]。

對(duì)于小型RCH，尤其是外生型RCH或RCH瘤體<1.5 PD時(shí)，首選激光光凝術(shù)[17-18]，但激光光凝術(shù)?？梢鸩Ａw和視網(wǎng)膜下出血等并發(fā)癥[16]；對(duì)于接近視神經(jīng)的視盤RCH，使用激光光凝術(shù)進(jìn)行治療時(shí)，由于激光多次強(qiáng)烈的灼傷，常損傷神經(jīng)纖維層，從而引起弓形暗點(diǎn)[4]。

相比之下，PDT對(duì)鄰近的神經(jīng)結(jié)構(gòu)造成最小的損傷，PDT是一種非熱、光生物化學(xué)過程，可封閉特定位點(diǎn)的血管或破壞特定位點(diǎn)的腫瘤組織[19]。Sachdeva等[20]觀察了PDT的療效，超過50%的病例視網(wǎng)膜下液體和脂質(zhì)滲出在治療后顯著改善。目前，維替泊芬PDT已經(jīng)作為誘導(dǎo)腫瘤消退或穩(wěn)定化的替代方法而被廣泛應(yīng)用[1]。

對(duì)于內(nèi)生型RCH，尤其當(dāng)瘤體直徑>1.5 PD時(shí)，應(yīng)選擇手術(shù)切除腫瘤[17-18]。玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)可用于RCH合并黃斑前膜形成、視網(wǎng)膜脫離和玻璃體積血的治療，但視力預(yù)后往往不良[21]。根據(jù)對(duì)RCH合并視網(wǎng)膜脫離患者的術(shù)后療效觀察，盡管在長(zhǎng)期隨訪時(shí)觀察到了RCH的復(fù)發(fā)，但在大多數(shù)情況下，手術(shù)確實(shí)明顯改善了患眼視覺功能，玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)和RCH切除術(shù)均是治療重度RCH的有效方法[22-23]。

4.2藥物治療至今尚無(wú)治療RCH的特效藥物。VHL的基因失活可導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管瘤樣病變的發(fā)生，提示，抗VEGF可能成為RCH的治療靶點(diǎn)[24-26]；通過向RCH患者玻璃體腔注射貝伐單抗，已證實(shí)抗VEGF藥物確實(shí)可以控制瘤體生長(zhǎng)[25-26]。然而，對(duì)于小的、滲出少的RCH，尤其視盤附近的瘤體，玻璃體腔抗VEGF藥物注射和視網(wǎng)膜激光可以直接作用于瘤體，起到使瘤體收縮減退的作用，但是在伴有大片視網(wǎng)膜下滲出和脫離的患者，由于視網(wǎng)膜下液和滲出的遮擋，激光和藥物作用減弱，并且不能深入到瘤體的內(nèi)部[27]。因此，增加藥物進(jìn)入大血管化病變的可能性，提高藥物在作用部位的濃度和(或)延長(zhǎng)藥物持續(xù)作用的時(shí)間，如持續(xù)釋放藥物裝置和眼內(nèi)基因治療技術(shù)，是抗血管生成藥物治療RCH的未來(lái)發(fā)展方向[28]。

普萘洛爾可有效治療新生兒血管瘤[29]。將普萘洛爾用于RCH的治療時(shí)，瘤體均保持穩(wěn)定、無(wú)生長(zhǎng)或新發(fā)腫瘤，提示普萘洛爾可通過阻止細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡延緩RCH的增殖[30]。全身系統(tǒng)性舒尼替尼蘋果酸治療同樣可減緩?fù)砥赗CH的進(jìn)展，但需進(jìn)一步研究以評(píng)估其安全性及有效性[31]。

4.3聯(lián)合療法聯(lián)合療法可以解決視網(wǎng)膜滲出、出血和黃斑水腫并改善視力，如先向玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗，接著進(jìn)行小動(dòng)脈的激光光凝[32]。通過將抗VEGF與減少能量密度的PDT相結(jié)合，可以最大限度減少對(duì)神經(jīng)組織的損傷[33-34]。對(duì)于玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的RCH，術(shù)前1周使用抗VEGF劑和PDT術(shù)前組合療法，玻璃體切割與視網(wǎng)膜前膜手術(shù)結(jié)束時(shí)使用玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德，可以改善視覺[35]。對(duì)于RCH的治療，聯(lián)合療法具有更廣闊的應(yīng)用前景。

5 預(yù)后與展望

RCH呈進(jìn)行性發(fā)展，盡早發(fā)現(xiàn)與治療可挽救患者的視力。雖然抗腫瘤血管生成藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)、及其與PDT、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)等治療手段的聯(lián)合應(yīng)用已顯示出積極的效果，但仍需要更系統(tǒng)、大樣本的臨床研究來(lái)驗(yàn)證并推廣。未來(lái)，隨著對(duì)RCH發(fā)生機(jī)制的深入研究，有望形成新的治療理念。

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